肿瘤患者HBV感染的管理.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,P,o,w,e,r,B,a,r,中国专业,PPT,设计交流论坛,恶性肿瘤患者,HBV,感染的管理,李军,江苏省人民医院,2016-4-9,HBsAg,乳腺癌患者化疗致,HBV,再激活一例,性别：女,年龄：,68,血清学检查：,HBsAg,、,HBeAg,、,HBV DNA,化疗方案：环磷酰胺,500 mg/m,2,阿霉素,50 mg/m,2,氟尿嘧啶,500 mg/m,2,糖皮质激素,1Yoshimi Ide,et al.Breast Cancer(2013)20:367,370.,患者实验室检查数据、症状及诊疗过程,1Yoshimi Ide,et al.Breast Cancer(2013)20:367,370.,HBV,再激活的定义,基线,HBV,情况,HBsAg,+,HBcAb,+,HBV DNA,+,HBsAg,+,HBcAb,+,HBV DNA,-,HBsAg,-,HBcAb,+,HBV DNA,-,免疫抑制治疗,再激活,HBV DNA,比基线水平升高,1-2log10,HBV DNA,阳转,HBsAg,由阴性转为阳性,(HBV DNA),HBV DNA,阳转,2 Jessica P.Hwang,et al.J Clin Oncol 2015,33:2212-2229.,3Jessica p.et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2014,11(4):209-19,4,中华医学会血液学分会，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会，中华医学会肝病学分会,2013.,5Clin Oncol,2009,27(15):2570-2571.,再激活发生的机制,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,(,周,),HBV,再活动的危害,102,例,HBV,携带恶性肿瘤患者化疗后,HBV,再激活及其危害,6,田文广,中国新药与临床杂志,2015,34(7):560-564.,宿主,肿瘤或治疗,病毒因素,男性,淋巴瘤,化疗前高病毒载量,年幼,血液系统恶性肿瘤,HBeAg,阳性,ALT,基线水平较高,乳腺癌,前,C,区突变,糖皮质激素,阴性或低滴度,HBsAg,（隐匿性,/,既往感染患者）,蒽环类药物,利妥昔单抗,造血干细胞移植,HBV,再活动的危害,宿主,再激活,肿瘤或,治疗,因素,病毒因素,HBV,在活动的影响因素,7Venessa Pattullo.World J Gastroenterol 2014 October 28;20(40):14581-14588,HBsAg,阳性和,HBsAg,阴性再,激活特征,特征,HBsAg-,阳性,HBsAg,阴性的高危人群,（抗,-HBc,阳性和,/,或抗,-HBs,阳性）,HBV,流行率,日本：,1.5%,美国：,0.1%,意大利：,2.7-5.1%,新加坡：,7.2%,中国：,15.6%,香港：,23.2%,日本：,23.2%,美国：,4.6%,意大利：,17.6-26.2%,新加坡：,34.3%,中国：,20.1%,香港：,44.2-62%,再激活风险因素,常规化疗：,20-50%,含利妥昔单抗化疗：,80%,造血干细胞移植：,50%,常规化疗：,1.0-2.7%,利妥昔单抗加类固醇组合：,12.2-23.3%,造血干细胞移植：,14-20%,化疗前风险因素,高病毒载量,HBeAg,阳性,肝硬化或肝细胞癌,抗,HB-,阴性,再激活发生时间,大部分发生在化疗期间或之后，,HBsAg,阳性合并高病毒载量常发生在化疗早期,大多发生在化疗后期或之后,发展至肝炎的平均时间是,9.6,周,报道最晚发生在化疗结束后,8.5,月,8Shigeru Kusumoto,et al.J Gastroenterol(2011)46:9,16,播散性非小细胞肺癌,HBV,再激活风险因素分析,Jang JW,et,al.Hepatology 2006;43:23340.,9Gui-Nan Lin,et al.Med Oncol(2014)31:119,HBVDNA,载量与再活动关系,10Jang JW,et,al.Hepatology 2006;43:233,40.,不同肿瘤患者的,HBsAg,阳性率,%,王憨杰,.,等,.,中国肿瘤杂志,.2010;19(9):623-625,10724,例肿瘤患者,HBsAg,检测结果,分析,a,与健康对照组相比，,P,0.001,；,b,其中,NHL 63,例，,HBsAg,感染者,9,例,11,王慜杰,等,.,中国肿瘤,.2010,19(9):623-625.,227,例肿瘤患者再激活情况,6,田文广,中国新药与临床杂志,2015,34(7):560-564.,造血干细胞移植,HBV,再激活风险因素分析,Jang JW,et,al.Hepatology 2006;43:23340.,免疫抑制类药物和乙肝病毒再激活相应的风险评估,13 Venessa Pattullo.World J Hepatol 2015,7(7):954-967.,含利妥昔单抗加类固醇化疗方案的,HBV,再激活风险较高,HBsAg,阴性，,anti-HBc,和,/,或,anti-HBs,阳性患者应连续检测,HBV DNA,，一旦检测到，立即开始抗病毒治疗,14Kusumoto S,et al.Int J Hematol,2009,；,90:13-23.,体外研究：糖皮质激素促进,HBV,复制,HBV DNA,（,mg/,百万细胞,/48h,）,10,-10,10,-8,10,-9,10,-6,10,-7,15Chou CK.Hepatology.1992,16:13-8.,NH,淋,巴瘤的无甾体类固醇,CHOP,方案,38,%vs 73%,，,p 0.03,环磷酰胺/依托泊苷,表柔比星(,n=24),化疗时间,累计,HBV,再活动率,Cheng AL,et al.Hepatology,2003;37:13208,.,环磷酰胺/依托泊苷/,表柔比星/,强的松,(,n=25),16Cheng AL.et al.Hepatology.2003,37:1320-8.,导致,HBV,再激活的抗肿瘤药物,4,中国淋巴瘤合并,HBV,感染患者管理专家共识,.,中华血液学杂志,.2013,34:988-993,治疗方法,17Jang JW.World J Gastroenterol.2014 Jun 28;20(24):7675-85.,HCC,主要的治疗方式,根治性治疗,姑息治疗,18Forner A,et al.,Lancet.2012 Mar 31;379(9822):1245-55,.,消融,肝切除,肝移植,消融,肝动脉化疗栓塞术,索拉非尼,治疗方法,HBV,相关的肝癌患者,HBV,再活动发生率似乎,与给予的抗肿瘤治疗的方法与免疫抑制水平相关,全身化疗,经动脉化疗,经皮乙醇注射或外科切除,病毒再活动率,40%,25%,2%,19Yeo W,et al.Ann Oncol 2004;15:1661-1666.,20Nagamatsu H,et al.Hepatol Res 2003;26:293-301.,21Jang JW,et al.J Hepatol 2004;41:427-435.,免疫抑制作用递减,17Jang JW.World J Gastroenterol.2014 Jun 28;20(24):7675-85.,化疗后,HBV,再激活情况：,TAI,：,24%67%,、,TACL,：,33.7%40.5%,、,TACE,：,4.3%17.5%,，患者出现死亡、失代偿、乙肝加重等结果。,TAI,：动脉灌注化疗；,TACL,：动脉,lipiodol,化疗；,TACE,：动脉栓塞化疗；,RT,：放疗；,LAT,：局部消融治疗,HBV,相关,HCC,患者治疗,HBV,再激活情况,化疗后,HBV,再激活情况,肝切除后,HBV,再激活情况,局部消融治疗后,HBV,再激活情况,HBV,相关,HCC,患者治疗,HBV,再激活情况,肝切除后,HBV,再激活情况：,14.0%-31.8%,，出现术后肝炎、肝衰竭等。,局部消融治疗后,HBV,再激活情况：,0%-9.1%,，无失代偿及肝衰竭现象。,17Jang JW.World J Gastroenterol.2014 Jun 28;20(24):7675-85.,NAs,显著降低,HCC,患者放、化疗及手术后,HBV,再激活率,TAI,：动脉灌注化疗；,TACL,：动脉,lipiodol,化疗；,TACE,：动脉栓塞化疗；,RT,：放疗；,Tx,：核苷（酸）类药物抗病毒治疗,17Jang JW.World J Gastroenterol.2014 Jun 28;20(24):7675-85.,NAs,预防性抗病毒可以减少肿瘤患者,HBV,再激活,CEOP,：环磷酰胺、表阿霉素、长春新碱、强的松；,ABVD,：阿霉素，博莱霉素、长春新碱、氮烯咪胺；,CHOP:,环磷酰胺、阿霉素、长春新碱印章，泼尼松龙；,COPP,、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、强的松；,RCHOP,：利妥昔单抗,-CHOP,；,TACE,：采用阿霉素、顺铂进行肝动脉栓塞化疗,18Jessica P,et al.GASTRO&HEPATO.2014,11:209-219.,NAs,预防性抗病毒可以减少肿瘤患者,HBV,再激活,核苷（酸）类似物预防治疗（,N=125,）,未抗病毒（,N=102,）,（乙肝病毒携带）,恶性肿瘤化疗患者,(N=227),结论：恶性肿瘤合并非活动性,HBsAg,携带者在接受细胞毒性药物化疗前应及时使用,NAs,抗病毒治疗，以减少,HBV,再激活的发生，从而改善临床预后。,6,田文广,中国新药与临床杂志,2015,34(7):560-564.,接受免疫抑制治疗的患者：,LAM,与高耐药屏障药物预防,HBV,再激活情况,高耐药屏障药物相比于,LAM,能更好的预防,HBV,再激活、显著减少肝炎爆发、化疗中止等情况的发生。,19Perrillo RP,et al.Gastro.2014.10.038.,纳入例数,随访时间,使用,LAM,使用高耐药屏障药物,HBV,再激活,121,40,月,30%,6.60%,肝炎爆发,121,40,月,13.30%,0%,化疗中止,121,40,月,18.3,1.60%,LAM,与高耐药屏障药物对于,HBV,再激活患者的作用,高耐药屏障药物相比于,LAM,能显著减少,HBV,再激活患者病毒学应答失败率、阻止,5,年病毒耐药的发展。,19Perrillo RP,et al.Gastro.2014.10.038.,纳入例数,随访时间,使用,LAM,使用高耐药屏障药物,病毒应答失败,2278,52,周,48.20%,24.30%,5,年病毒耐药的发展,183,5,年,74%,0.55%,肿瘤化疗预防,HBV,再激活应首选恩替卡韦,LAM,预防治疗（,N=143,）,ETV,预防治疗（,N=70,）,（,HBsAg+,）,实体瘤全身细胞毒化疗患者,(N=213),结论：,HBV DNA,2000IU/ml,的患者，,HBeAg,和,LAM,是实体瘤患者全身细胞毒化疗发生,HBV,再激活的危险因素。对于减少再激活、改善预后，,ETV,优于,LAM,。,20Wen-Chi Chen.PLOS ONE.2015,10(6).,HBV,再激活：恩替卡韦预防,vs,延期治疗,21Huang YH,et al.,J Clin Oncol.2013(in press),.,恩替卡韦延期治疗,（,N=39,）,恩替卡韦预防治疗,（,N=41,）,接受含利妥昔单抗化疗的,HBsAg-/HBcAb+,，,CD20+,非霍奇金淋巴瘤患者,(N=80),随机、对照、前瞻性研究,ETV,预防治疗：,化疗前开始,ETV,治疗,化疗结束后,3,个月停止,ETV,治疗,ETV,延期治疗,:,HBV,再激活和,HBsAg,转阳时开始,ETV,治疗,恩替卡韦预防治疗优于延期治疗,恩替卡韦预防治疗组,HBV,再激活发生率显著低于对照组（,2.4%,vs.,17.9%,，,p,=0.027),。,对照组有,4,例患者在,HBV,再激活后发生,HBsAg,转阳,。,21Huang YH,et al.,J Clin Oncol.2013(in press),.,HBV,再激活的预防措施,筛查,适时应用核苷（酸）类似物药物,美国胃肠病学会：,免疫抑制剂治疗过程中,HBV,再激活的预防及治疗,1,、高风险免疫抑制剂,-,患者,HBV,再激活率预期,10%),，包括：,(1)HBsAg,阳性,/,抗,HBc,阳性，或,HBsAg,阴性,/,抗,HBc,阳性患者使用,B,淋巴细胞活性抑制剂,(,如利妥昔单抗或奥法木单抗,);,(2)HBsAg,阳性,/,抗,HBc,阳性患者使用蒽环霉素衍生物,(,如阿霉素、表阿霉素等,),治疗,;,(3)HBsAg,阳性,/,抗,HBc,阳性患者使用,4,周的中等剂量激素,(,强的松，,10,20 mg/d,或相当剂量激素,),、或高剂量激素,(,强的松，,20 mg/d,或相当剂量激素,),。,AGA,推荐高风险患者接受预防性抗病毒来预防,HBV,再激活,(,推荐强度,:,强,;,证据质量,:,中等,),评论,:,抗病毒治疗需至少维持至结束免疫抑制剂治疗后,6,个月,(,对使用,B,淋巴细胞活性抑制剂患者至少为,12,个月,),。,22K.Rajender Reddy,Gastroenterology 2015;148:215,219.,美国胃肠病学会：,免疫抑制剂治疗过程中,HBV,再激活的预防及治疗,2,、中风险免疫抑制剂,-,患者,HBV,再激活率预期,1%,10%,，包括：,（,1,）,HBsAg,阳性,/,抗,HBc,阳性，或,HBsAg,阴性,/,抗,HBc,阳性使用肿瘤坏死因子,(TNF),抑制剂,(,如依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗,);,（,2,）,HBsAg,阳性,/,抗,HBc,阳性，或,HBsAg,阴性,/,抗,HBc,阳性患者接受细胞因子或整合酶抑制剂治疗,(,如阿贝西普、优特克单抗、那他珠单抗、维多珠单抗,);,（,3,）,HBsAg,阳性,/,抗,HBc,阳性，或,HBsAg,阴性,/,抗,HBc,阳性患者使用酪氨酸激酶抑制剂,(,如伊马替尼、尼罗替尼,);,（,4,）,HBsAg,阳性,/,抗,HBc,阳性患者使用,4,周的低剂量激素,(,强的松，,10 mg/d,或相当剂量激素,);,（,5,）,HBsAg,阴性,/,抗,HBc,阳性患者使用,4,周的中等剂量激素,(,强的松，,10,20 mg/d,或相当剂量激素,),，或高剂量激素,(,强的松，,20 mg/d,或相当剂量激素,);,（,6,）,HBsAg,阴性,/,抗,HBc,阳性患者使用蒽环类衍生物,(,如阿霉素、表柔比星,),。,AGA,建议对于以上中风险患者使用抗病毒预防治疗,(,推荐强度,:,弱,;,证据质量,:,中等,),。,评论,:,抗病毒治疗需维持至结束免疫抑制剂治疗后,6,个月，对于综合抗病毒及耐药代价考虑患者,(,尤其是,HBsAg,阴性,),选择不进行预防性抗病毒更为合理。,美国胃肠病学会：,免疫抑制剂治疗过程中,HBV,再激活的预防及治疗,3,、低风险免疫抑制剂,-,患者,HBV,再激活率预期,1%,，包括：,(1)HBsAg,阳性,/,抗,HBc,阳性，或,HBsAg,阴性,/,抗,HBc,阳性患者使用传统免疫抑制剂,(,如硫唑嘌呤、,6,巯基嘌呤、甲氨蝶呤,);,(2)HBsAg,阳性,/,抗,HBc,阳性，或,HBsAg,阴性,/,抗,HBc,阳性患者使用关节内糖皮质激素,;,(3)HBsAg,阳性,/,抗,HBc,阳性，或,HBsAg,阴性,/,抗,HBc,阳性患者口服任何剂量糖皮质激素时间,1,周,;,(4)HBsAg,阴性,/,抗,HBc,阳性患者使用,4,周低剂量激素,(,强的松，,10 mg/d,或相当剂量激素,),。,AGA,建议对低风险,HBV,再激活患者不常规使用预防性抗病毒治疗,(,推荐强度,:,弱,;,证据强度,:,中等,),。,22K.Rajender Reddy,Gastroenterology 2015;148:215,219.,各国慢乙肝指南用药推荐,指南,患者,治疗建议,EASL 2012,1,高病毒载量或者接受长期免疫抑制治疗的乙肝患者,建议使用强效低耐药的,NAs,进行抗病毒治疗，如,ETV,、,TDF,。,APASL2015,2,HBsAg(+),患者,建议从化疗或免疫抑制治疗开始前至结束后,12,个月内使用,NAs,进行预防性抗病毒治疗，推荐强效,ETV,或,TDF,中国慢乙肝指南,2015,3,对,HBsAg,阴性、抗,-HBc,阳性患者,若使用,B,细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物，建议选用强效低耐药的,ETV,或,TDF,治疗,AASLD 2015,4,HBsAg,阳性患者,HBsAg,阴性、抗,-HBc,阳性、,HBV DNA,阳性患者,应检测,HBV DNA,水平，并提前数月应用,NAs,进行,HBV,再激活的预防性治疗，持续至化疗或免疫治疗结束后,12,个月，建议应用,ETV,或,TDF,HBsAG,阴性、抗,-HBc,阳性、,HBV DNA,阴性患者,在化疗和免疫抑制治疗期间应每,1-3,个月监测,ALT,和,HBV DNA,，,ETV,预防化疗后,HBV,再激活的效果优于,LAM,yyy,小结,已感染或曾经感染,HBV,的肿瘤患者化疗时,HBV,再活动多见；,治疗前筛查,HBsAg,、,HBcAb,、,HBV DNA;,应使用强效高耐药屏障的药物进行抗病毒治疗，如,ETV,、,TDF,；,应,及早使用,ETV,、,TDF,预防,HBV,再活动,化疗或免疫抑制治疗,HBV,再激活的机制？,缺乏有效预测延迟性,HBV,再激活的指标；,预防性抗病毒治疗的最佳时机？,预防性抗病毒治疗的疗程？,停止预防性抗病毒治疗后的自然病史和转归？,?,?,面临的问题,谢谢聆听！,