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薄膜包衣技术难点及解决方案
2008-06-01 10:47
20世纪50年代初，第一个真正意义的薄膜包衣片在美国诞生了。从那时算起，薄膜包衣技术已经经历了半个世纪的发展。而我国起步较晚，20世纪70年代末，才陆续出现少数医药研究单位和药厂研制的各种包衣液和薄膜包衣工艺，并逐渐推广应用。到了20世纪90年代中期，我国才逐渐出现了薄膜包衣技术“热”。但是从整体上看，这项技术在我国的发展仍然比较缓慢。许多制药企业由于技术上的原因，在应用上仍旧存在着不少问题。
    在片心表面通过喷雾的方法均匀地喷上一层比较稳定的高分子聚合物衣料，形成数微米厚的塑性薄膜层，使之达到一定的预期效果，这一工艺过程称为薄膜包衣。应用薄膜包衣技术是制药行业的需求和发展趋势。有些人认为薄膜包衣片没有糖衣片好，没有糖衣片那么光亮，事实上薄膜包衣与传统的包糖衣技术相比，有许多优点，如包衣耗时短，更能防潮、避光，药物稳定性更强等。
    包薄膜衣必须改变过去包糖衣的观念，这一点非常重要。一直以来，一些制药企业把薄膜包衣技术简单地看做是片剂生产中的独立环节，包薄膜衣就像包糖衣一样只是单纯包衣。其实，并不是那么简单。作为一项新技术，包薄膜衣对片心的要求相对于包糖衣而言要严格得多，片的硬度要求较高，而且它对各个工序之间的相互配合、生产过程中的一系列技术指标及要求的调整和相互配套都有所要求。所以，必须本着科学、求实的态度来对待薄膜包衣技术的引进及应用，只有这样，包出的片才能达到理想的效果。
    良好的片心质量对薄膜包衣起到决定性的影响。有时片心的机械质量太差，就根本无法进行薄膜包衣，即使勉强进行，衣膜质量也很难保证。在所有影响片心机械性能的因素当中，片的硬度和脆碎度最为重要，而脆碎度又比硬度显得更为突出。一般而言，适合包薄膜衣的中药片硬度应该在5kg/cm3，西药片硬度应该在4kg/cm3左右。如何检查呢？最简单的方法是硬度计检测；或将一素片垂直向上抛2米，使之自由落地，两次以上不断裂者为硬度合格。检查脆碎度的简单方法是用手指用力刮片的边缘或片的表面，没有片粉脱落者为宜；另一个方法是将30片左右的素片置于250ml的玻璃杯中，用力摇两分钟左右，以片的表面、片的边缘不磨损者为宜。对于吸湿性大的素片，硬度要求则更高。
    应用薄膜包衣技术进行包衣时，不管是采用高效包衣机、流化床包衣机，还是发行的糖衣锅进行包衣，都应遵照如下原则：一是片心硬度要够硬，否则开始包衣时，片心与锅壁反复摩擦，将会出现松片、麻面等现象；二是片床温度要保持恒定；三是设备中溶剂蒸发量与喷液过程中带入的溶剂量要保持平衡，即溶剂蒸发与喷液速率处于动态平衡。
    片面平整、细腻的关键在于整个过程中要掌握锅温、喷量、转速三者之间的关系，这是薄膜包衣操作过程中的重中之重。操作时，包衣液的雾化程度直接影响包衣所成衣膜的外观质量，而喷液的雾化效果直接由雾化压力以及雾化系统决定。喷雾开始时，掌握喷速和吹热风温度的原则是：使片面略带湿润，又要防止片面粘连，温度不宜过度过低。若温度过高，则干燥太快，成膜容易粗糙，片色不均；若温度过低，或喷速过快，则会使锅内湿度过度高，很快就会出现片的粘连等现象。锅的转速与包衣操作之间的关系是：转速低，衣膜附着力强；转速高，衣膜附着力差，易剥落。包衣过程中，温度过低，喷量过大，片子流动滞留，则有可能会出现粘片现象。这时可加大转速使其改善，必要时还可适当调节温度和喷量、喷程等加以克服。
    在使用包衣粉质量不变的情况下，包衣操作中常出现的问题及解决的方法如下：
    1、粘片：主要是由于喷量太快，违反了溶剂蒸发平衡原则而使片相互粘连。出现这种情况，应适当降低包衣液喷量，提高热风温度，加快锅的转速等。
     2、出现“桔皮”膜：主要是由于干燥不当，包衣液喷雾压力低而使喷出的液滴受热浓缩程度不均造成衣膜出现波纹。出现这种情况，应立即控制蒸发速率，提高喷雾压力。
    3、“架桥”：是指刻字片上的衣膜造成标志模糊。解决的办法是：放慢包衣喷速，降低干燥温度，同时应注意控制好热风温度。
    4、出现色斑：这种情况是由于配包衣液时搅拌不匀或固体状特质细度不够所引起的。解决的方法是：配包衣液时应充分搅拌均匀。
     5、药片表面或边缘衣膜出现裂纹、破裂、剥落或者药片边缘磨损：若是包衣液固含量选择不当、包衣机转速过快、喷量太小引起的，则应选择适当的包衣液固含量，适当调节转速及喷量的大小；若是片心硬度太差所引起，则应改进片心的配方及工艺。
    6、衣膜表现出现“喷霜”：这种情况是由于热风湿度过高、喷程过长、雾化效果差引起的。此时应适当降低温度，缩短喷程，提高雾化效果。
     7、药片间有色差：这种情况是由于喷液时喷射的扇面不均或包衣液固含量过度或者包衣机转速慢所引起的。此时应调节好喷枪喷射的角度，降低包衣液的固含量，适当提高包衣机的转速。
8、衣膜表面有针孔：这种情况是由于配制包衣液时卷入过多空气而引起的。因而在配液时应避免卷入过多的空气。
薄膜包衣技术的应用
2007-11-07 00:41
传统的糖包衣技术工艺繁琐，且大量使用糖和滑石粉，无论从生产效率还是人体健康的角度来考虑，已经越来越不适合现代化的生产和生活了。据资料显示，欧美药品市场，尤其是OTC市场70％的药片都已使用了薄膜包衣。近10年来，随着各种高分子材料的研究成功，薄膜包衣技术发展很快。本文对近10余年来薄膜包衣技术在药品生产中的应用进展做一综述。
1薄膜包衣的特点
薄膜包衣的工艺是20世纪40年代开发的一种新型工艺，是指在物芯外表面包裹轻薄坚固的高分子薄膜物质，物芯可以是粉末、颗粒、小丸或片子。薄膜包衣时间短操作简便，干燥速度快，药物受热影响小，有利于提高药品质量。由于大大减小辅料滑石粉的用量，包衣片重量无明显增加，且可以包制各种异形片。不影响刻字标记，能够防潮、避光、隔绝空气，以增加药物的稳定性。薄膜包衣能够控制药物的释放部位和药物扩散释放速度，从而减少毒副反应。包衣层极薄，溶解迅速，药物起效快，能使药片既有优美的外观，又能遮掩苦味或异味，甚至还能使药物有可口怡人的味道。
2薄膜包衣原理
当药物粒芯在包衣机中运转时，将包衣溶液或混悬液的极细小的液滴喷射到物芯的外表，当这些液滴到达物芯时，通过接触、铺展、液滴间的相互接合，在片芯的表面形成一层衣膜。这一过程中，溶剂及物芯之间会发生两种作用即溶剂对物芯的渗透作用和溶剂的蒸发作用。当溶剂的蒸发量衡定，且与溶剂喷入量相等时，包衣的过程达到平衡。
3薄膜包衣材料
包衣材料必须具有成膜性、溶解性和稳定性等理化特性。近年来常用的有以下几种：
1)羟丙基甲纤维素(HPMC)。本品属于纤维素衍生物类，是自20世纪90年代以来我国应用最广、效果最好的一种薄膜包衣材料，它有良好的成膜性，形成的膜有适宜的强度，不易脆裂，性质稳定，且易在胃肠液中溶解，对片剂崩解时限影响小。它既可溶于有机溶剂或混合的溶剂，也能溶于水，衣膜在热、光、空气及一定的湿度下很稳定。新型的薄膜包衣材料欧巴代(Opadrv)即由HPMC、增塑剂和着色剂组成，美国卡乐康公司采用电脑配方。研制能满足各种颜色的肠溶、胃溶、特殊防潮的包衣需要。欧巴代具有用量少、配液简单、迅速均一、包衣时间短、设备利用率高、药品色泽重现性好等优点。
2)聚乙二醇(PEG)。本品可溶于水及胃肠液，其性质与相对分子质量有关，一般在4 000～6 000者可成膜。包衣时用其25％～50％的乙醇液，形成的衣膜对热敏感，温度高时易溶断，故常与其他薄膜衣料如HPMC、CAP等混合使用。
3)醋酸纤维素酞酸酯(CAP)。本品为白色纤维状粉末，不溶于水、乙醇、烃类及氯化烃，可溶于丙酮或乙醇一丙酮的混合液中，吸湿性不大。包衣后不溶于酸性溶液而能溶解于pH=5．8-6．0的缓冲液中胰酶能促进其消化，因此为良好的肠溶衣材料。
4)聚乙烯缩乙醛二乙胺乙酸(AEA)。本品不溶于水，可溶于乙醇、丙酮和人工胃液。作为胃溶性薄膜衣材料，具有良好的防潮性能，包衣时一般用其5％～7％的乙醇溶液。加入少量滑石粉可防止粘连，如与HPMC等配合使用，效果更好。
5)乙基纤维素(EC)。乙基纤维素是纤维素的乙基醚，本品在乙醇、丙酮、二氯甲烷等大多数有机溶剂中溶解，但不溶于水、甘油等。EC具有良好的成膜性，由于疏水性好，不溶于胃肠液，故常与水溶性聚合物共用以改变其通透性。调节乙基纤维素与水溶性聚合物的比例可控制衣膜层的释放速度。EC是目前广泛采用的缓控释包衣材料。
6)丙烯酸树脂类。这是一类由两种或两种以上单体形成的聚合物，用作薄膜衣材料的丙烯酸树脂是由甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯和甲基丙烯酸等单体，按不同比例共聚而成的一大类聚合物。丙烯酸树脂为一类安全、无毒的高分子材料。国产肠溶性I、Ⅱ、Ⅲ号丙烯酸树脂，是目前较理想的薄膜包衣材料。国产肠溶丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ号可混合用作肠溶中药片包衣，代替肠溶糖衣片。Ⅱ号树脂外观较差，但具有包衣过程中不易粘连的优点；Ⅲ号树脂易成膜，光泽性较好，但包衣过程中易粘连。应用中通常将两者按一定比例 混合，可取长补短，收到很好的效果。
4薄膜包衣工艺
4．1包衣设备
主要有三种设备可供选择，即传统包衣锅、高效包衣机、流化床。传统包衣锅亦称糖衣锅。高效包衣机分有孔眼包衣锅和无孔眼包衣锅两种。有孔眼高效包衣锅为不锈钢全封闭式结构，锅壁上有排气孔，热空气穿过物料床后从锅壁上排气孔排出。无孔眼包衣锅的锅壁上无排气孔，热空气出口在物料床中，穿过物料床后从锅后部排气孔排出。这两种方式都增加了干燥效率。干燥气流可以从上往下或从下往上穿过药物片床。此种设备是目前进行薄膜包衣生产的主要设备。流化床常用于小粒子、颗粒或微丸的水溶性或有机溶剂的包衣。但由于其机械作用力较强。药物片子易磨损，因此并不常用。
4．2包衣操作
先预热包衣锅，再将物芯置人锅内，启动排风及吸尘装置。同时用热风预热物芯，使物芯受热均匀，并吸掉吸附于素片上的细粉。开启压缩泵，调节好风量及流量，将已配制好的包衣材料溶液均匀地喷雾于物芯表面同时采用热风干燥，使物芯表面快速形成平整、光滑的表面薄膜。
5薄膜包衣过程中常遇到的问题及解决方法
5．1 过湿
过湿是由于喷液速度相对于干燥效率来讲过快，喷液与干燥之间没有达到平衡。水溶性包衣中这一现象比较容易出现，因为水比有机溶剂难干燥，由于过湿，物芯会粘在锅壁上，或是物芯相互粘在一起。这样会造成衣膜破损，不均匀。要避免过湿现象，必须控制喷液速度。并可增加进风温度。另外，在包衣液中加入滑石粉或硬脂酸镁，可以改善这一情况。
5．2表面粗糙不光滑
干燥后包衣薄膜出现表面暗而粗糙、掉粉现象，如果物芯表面刻字痕，刻痕内易堆积干燥的包衣粉末。产生的原因，多数情况下是由于喷雾干燥不当造成的。因干燥太快时液滴不可能铺展。另外，干燥了的聚合物颗粒粘在物芯的表面。易造成衣膜粗糙。这一情况可以通过增加喷液速度、降低进风温度或缩短喷枪与物料床之间的距离来改善。
5．3桔皮现象
指物芯表面光亮而粗糙的现象，原因是由于雾化压力不足，不能将包衣溶液均匀分散成雾状微粒，而以过粗的液粒洒落在物芯上。解决方法是提高雾化压力，或调节包衣液处方中的固体含量及降低包衣溶液黏度。
5．4架桥及填充现象
当药片表面不规则、刻有标识字母时，会发生表面的这些标识消失，被包衣液填充的现象，这通常是由于包衣液的黏度太大造成。增加溶剂量或增塑剂的用量，这种架桥或填充现象会消失。
5．5衣膜色泽不匀
指包衣后薄膜衣表面颜色差异(花斑)，是最常见的质量问题，可能由以下几个原因引起：1)薄膜衣的处方中使用了水溶性色素，在干燥的过程中。色素随水分迁移，从而引起花斑：2)增塑剂及其他附加剂用量不当，在干燥期间溶媒将可溶性的物料带到衣膜表面，出现花斑；3)由于色素本身分散不匀，色素颗粒聚集某处造成花斑。针对原因1)，主要解决方法是尽可能用水不溶性色素，如：铝色淀或氧化铁类色素；针对原因2)。可调整薄膜包衣处方。在操作时调节进风温度、喷液速度，减慢干燥速度；针对原因3)引起韵色泽不匀，适合胶体磨分散的包衣料，可过胶体磨，如不适合胶体磨分散的包衣料，可采用高速搅拌机分散。
5．6衣膜破裂
这是在包衣中经常发生的问题之一。聚合物衣膜破裂，出现裂缝，这是由于处方的原因所致。在包衣液中加入分子量较大的聚合物，或者增加增塑剂的用量，会避免这一情况发生。
简而言之，成功的包衣取决于三个主要的因素：1)包衣处方。必须根据包衣的目的而定，要经过仔细筛选，也可以选用成品包衣材料，使用时配制；2)物芯。表面光洁度、硬度与脆碎度必须符合要求；3)设备。整个包衣过程中必须能很好地控制主要工艺参数。
6小结
1)薄膜包衣是一种新型工艺技术。应用范围极为广泛，值得推广，前景广阔。尤其在提倡“绿色工程”的今天。环保型的全水性薄膜包衣技术已成为很多药厂的首选。李程、李萍等通过对全水性薄膜包衣工艺的研究，与有机溶济为分散溶剂的薄膜包衣在外观质量、内在质量、加速试验及成本方面进行比较，发现全水性薄膜包衣产品在质量上与有机溶剂薄膜包衣一样，但全水性薄膜包衣技术具有很多优势，包括对环境无害、无有机溶剂的易燃性和毒性、配制工艺简便等，有利于环境保护和劳动安全。
2)上海卡乐康包衣技术公司是一个提供薄膜包衣材料的专业公司，备有2万余种配方，并在中国率先推出进口全水性薄膜包衣材料欧巴代。既节约成本，又十分环保。
3)有人对国产与进口薄膜包衣粉分别在外观、黏度、游离膜及包衣片各项性能上作了对比试验，结果国产包衣粉的各项性能已达到或接近国外同类产品水平，可大力推广使用。
4)李英等报道，采用显微图像测量薄膜包衣厚度，以薄膜包农厚度和均匀性为指标，考察包衣工艺参数，不失为一个控制包衣质量的好方法。
作者：李玲　来源：《中国药业》
薄膜包衣问题图例分析表
2007-04-24 13:11
薄膜包衣问题
可能的原因
解决方案
桔皮样
粗糙
包衣液粘度太高
降低包衣的固含量/粘度
包衣液雾化效果不佳
增加雾化压力 (注意：雾化压力过大可能导致喷雾干燥)
粘连
喷液速度太快
降低喷液速度
包衣锅干燥效率不高
提高包衣锅的干燥效率
包衣锅转速太低
增加包衣锅转速
喷枪雾化效果不佳
提高雾化压力
包衣液雾化覆盖差
选择附着力优良的欧巴代II型
刻痕模糊
不恰当的标识（如：太复杂或刻痕太细）
选择恰当的标识（如：合适的宽度和深度）
由于片面磨损致使刻痕不清晰
改善片芯质量
发生“桥接”现象
“桥接”的解决方法
冲痕内填充喷雾干燥的产物
减少喷雾干燥的发生：
增加喷量
降低雾化压力
降低进风温度和进风量
缩小喷枪与片面的距离
片面磨损
片芯太松或脆碎度高
通过增加压片力或改进配方提高片芯的机械强度
包衣锅转速太快
降低转速
喷量太低
增加喷量
喷液的固含量太低
选用高固含量的欧巴代II型
片芯配方中的超级崩解剂问题
用性能良好的善达取代超级崩解剂
边角破损
包衣膜的机械强度太低
建议选用具有良好的膜弹性和机械强度的欧巴代II型包衣材料
包衣锅转速太快
降低包衣锅转速
包衣液固含量太低
提高包衣液固含量
喷量太小
增加喷量
片芯的边角太尖
更换压片机冲头和冲模
片芯的硬度或脆碎度不佳
通过增加压片压力、改变片形、改进片剂处方或改变制片程序等提高片芯的硬度和脆碎度。
压片用模具老化