细胞信号转导系统课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,主要内容,主要细胞信号转导途径,二,细胞信号转导研究在医学中的意义,四,细胞通讯的分子基础,一,细胞信号转导过程的基本规律,三,细胞信息转导系统,1,单细胞生物,直接作出反应,多细胞生物,通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。,外界环境变化时,2,几个容易混淆的概念,细胞信号发放（cell signaling）,：细胞释放信号分子，将信息传递给其它细胞。,细胞通讯（cell communication）,：细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。,细胞识别（cell recognition）,：细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用，引起细胞反应的现象。,信号转导（signal transduction）,：指外界信号（如光、电、化学分子）作用于细胞表面受体，引起胞内信使的浓度变化，进而导致细胞应答反应的一系列过程。,3,Gene transcription,Cell proliferation,Cell survival,Cell death,Cell differentiation,Cell function,Cell motility,Immune responses,FUNCTIONS OF CELL COMMUNICATION,4,细胞信号转导方式,通过相邻细胞的直接接触,通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能,具有调节细胞生命活动的化学物质称为,信息物质,5,信号转导的一般步骤,特定的细胞释放信息物质,信息物质经扩散或血循环到达靶细胞,与靶细胞的受体特异性结合,受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统,靶细胞产生生物学效应,6,第一节 细胞通讯的分子基础,受 体,四,细胞间通讯方式,一,细胞信号转导的基本方式,五,化学信号的种类,三,细胞分泌化学信号的作用方式,二,7,一、细胞间通讯方式,8,9,10,11,二、,细胞分泌化学信号的作用方式,细胞间隙连接,12,1、细胞间信息物质,定义,是,由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，,又称作第一信使。,三、,化学信号的种类,13,蛋白质和肽类,（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）,氨基酸及其衍生物,（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）,类固醇激素,（如糖皮质激素、性激素等）,脂酸衍生物,（如前列腺素）,气体,（如一氧化氮、一氧化碳）等,化学性质,14,1.神经递质,又称突触分泌信号,特点,由,神经元细胞,分泌；（神经元突触前膜释放）通过,突触间隙,到达下一个神经细胞；,作用时间较短。,例如：,乙酰胆碱、去甲肾上腺素等,根据细胞的分泌方式,15,2.内分泌激素,又称内分泌信号,特点,由特殊分化的,内分泌细胞,分泌；,通过,血液循环,到达靶细胞；,大多数作用时间较长。,例如,胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等,根据细胞的分泌方式,16,按内分泌激素的化学组成分为,含氮激素,如,肾上腺素、甲状腺素、促甲状腺激素、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等,类固醇激素,如,性激素、皮质醇、醛固酮等,按激素受体的分布部位,胞内受体激素:,甲状腺素、类固醇激素,胞膜受体激素:,除甲状腺素外其他的含氮,激素,17,18,3.局部化学介质,又称,旁分泌信号,特点,由体内某些,普通细胞,分泌；,不进入血循环，通过,扩散作用,到达附近的靶细胞；,一般作用时间较短。,例如,生长因子、前列腺素等。,19,4.气体信号,例如,*NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸,的胍基而产生,NO,*血红素单加氧酶氧化血红素产生的,CO,20,2、细胞内信息物质,定义,第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。,无机离子：如,Ca,2+,脂类衍生物：如,DAG、Cer,糖类衍生物：如,IP,3,核苷酸：如,cAMP、cGMP,信号蛋白分子,组成,（三磷酸肌醇）,21,第三信使,负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因的编码蛋白质。,在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca,2+,、DAG（二酰甘油）、IP,3,、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。,第二信使,22,四、受 体,受体（receptor）,是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识别与结合生物活性分子（配体），进而引起靶细胞生物学效应的分子。,绝大部分受体为蛋白质，少数为糖脂。,能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称,配体（ligand）,。,1.受体概念及基本特性,23,受体的生物学功能有三个方面：,识别与结合；,信号转导；,产生相应的生物学效应。,2.受体的功能,24,1）高度的亲和力（high affinity）：,2）高度的特异性（high specificity）：,3）可逆性（reversibility）：,4）可饱和性（saturability）：,5）特定的作用模式：,3.受体的性质,25,4.受体的分类,26,胞内受体（intracellular receptor）位于细胞液或细胞核内，通常为单纯蛋白质。,某些激素进入细胞后，能与特异性的胞内受体结合形成活性复合物，作用于染色体DNA，调节基因表达，从而影响细胞的物质代谢和生理活动。,1),胞内受体,27,胞内受体主要包括：,类固醇激素受体：,如糖皮质激素受体（GR）、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、雄激素受体（AR）、盐皮质激素受体（MR）；,维生素D,3,受体,（VDR）；,甲状腺激素受体,（TR）。,28,胞内受体通常为单体蛋白，含4001000个氨基酸残基，分为四个功能区域,：,29,雄激素受体的配体结合域（,Ligand-Binding Domain,，,LBD,）和睾酮，,pdbID:2AM9,30,两种亚型的人类雄激素受体（AR-A和受体-B）的结构域,条带上的数字是指从N-端（左）开始的C-末端（右）的氨基酸残基。,NTD=N末端结构域，DBD=DNA结合域，LBD=配体结合域。AF=激活功能。,31,32,33,2)细胞表面受体,存在于,细胞质膜,上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：,离子通道受体,、,G蛋白偶联受体,、,单跨膜,螺旋,受体,和,具有鸟嘌呤环化酶活性的受体。,34,根据受体的分子结构可将膜受体分为：,作用：参与电兴奋性细胞间的突触信号 快速传递,特点：受体本身构成离子通道,举例：N型乙酰胆碱，-氨基丁酸受体,（1）离子通道性受体,35,烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构,36,G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor,GPCR）又称蛇型受体。,此型受体通常由,单一,的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三个区。,（2）,G蛋白偶联受体：,37,G蛋白偶联受体的分子结构,接受信号,1,3,4,5,6,7,2,和G蛋白结合,图17-5,38,G蛋白（guanylate binding protein）,即鸟苷酸调节蛋白，是一类位于细胞膜胞液面的外周蛋白，通常由,、和,三种亚基构成的异三聚体。,有两种构象：,非活化型,；,活化型,其中，,亚基可与GTP或GDP结合，并具有GTPase活性。,G蛋白的分子结构,39,两种G蛋白的活性型和非活性型的互变,40,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,41,信息传递过程中的蛋白,42,43,（3）单个跨膜,螺旋受体,此型受体一般是由均一性的多肽链构成的单体或寡聚体。每个单体或亚基的跨膜,-螺旋区只有一个，通常由2226个氨基酸残基构成，具高度疏水性。,受体的细胞膜外区较大，配体即结合于此区域。,44,受体的细胞膜内区可分为近膜区和酪氨酸蛋白激酶区，,位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。,此型受体的主要功能与细胞生长及有丝分裂的调控有关。,45,含TPK(酪氨酸蛋白激酶)结构域的受体,46,非酪氨酸蛋白激酶受体型,酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）,47,与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体,insulin growth factor receptor,IGF-R,表皮生长因子受体,(epidermal growth factor receptor,EGF-R),。,酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）,单个跨膜,螺旋受体的类型,48,自身磷酸化(autophosphorylation),当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(,catalytic receptor,)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(,tyrosine protein kinase,TPK,)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。,该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关,49,*,受体跨膜区由2226个氨基酸残基构成一个-螺旋，高度疏水。,*,胞外区为配体结合部位。,*,胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH,1,Scr homology 1 domain，与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源）位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。,受体结构,50,*,该受体的下,游,常含有,SH,2,结构域,能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合,SH,3,结构域,能与富含脯氨酸的肽段结合,PH结构域(pleckstrin homology domain),识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的复合物结合,还能与带电的磷脂结合,51,与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。,非酪氨酸蛋白激酶受体型,单个跨膜,螺旋受体的类型,52,（4）具有鸟嘌呤环化酶活性的受体,胞外,胞内,膜受体,可溶性受体,PKH,GC,GC,具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构,PKH：激酶样结构域,GC：鸟苷酸环化酶结构域,53,6.受体活性的调节机制,磷酸化与脱磷酸化作用,膜磷脂的代谢的影响,酶促水解作用,蛋白的调节,54,第二节主要细胞信号转导途径及其作用机制,细胞膜受体介导的信号转导,一,细胞内受体介导的信号转导,二,55,56,一、膜受体介导的信息传递,cAMP,-,蛋白激酶途径,Ca,2+,-依赖性蛋白激酶途径,cGMP,-,蛋白激酶途径,酪氨酸蛋白激酶途径,核因子,途径,TGF-,途径,57,（一）cAMP-蛋白激酶途径,组成,胞外信息分子，受体，G蛋白，,腺苷酸环化酶,(adenylate cyclase，AC),，cAMP，,蛋白激酶 A,(protein kinase A，PKA),58,1.cAMP 的合成与分解,PPi,ATP,AC,Mg,2+,cAMP,5,-AMP,磷酸二酯酶,H,2,O,Mg,2+,59,cAMP,ATP,AC,PPi,AMP,PDE,H,2,O,磷酸二酯酶,(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸环化酶,(adenylate cyclase,AC),60,2cAMP的作用机理,R 调节亚基 C 催化亚基,目 录,61,蛋白激酶(protein kinase)与蛋白磷酸酶(protein phosphatase)：磷酸化与去磷酸化,蛋白激酶：,分类：蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶；蛋白酪氨酸激酶；蛋白组赖/精氨酸激酶；蛋白半胱氨酸激酶；蛋白天冬/谷氨酸激酶,重要：,蛋白激酶,A,(protein kinase A,PKA)；蛋白激酶,G,(PKG)；蛋白激酶,C,(PKC)；,钙调素依赖,的蛋白激酶；蛋白,酪氨酸激酶,(protein tyrosine kinase)；,有丝分裂原激活的,蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK),62,3PKA的作用,对代谢的调节作用,通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。,63,磷酸化酶激酶,磷酸化酶激酶,ATP,磷酸化酶,磷酸化酶,ATP,PPi,磷蛋白磷酸酶,磷蛋白磷酸酶,H,2,O,PPi,PKA,抑制物,a,抑制物,b,ATP,磷蛋白磷酸酶,PPi,肾上腺素对糖原代谢的影响,肾上腺素 受体,肾上腺素 受体复合物,激活,蛋白,激活,AC,ATP,cAMP,PKA,64,65,受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为,cAMP应答元件,(cAMP response element,CRE),。,可与,cAMP应答元件结合蛋白,(,cAMP response element bound protein,CREB),相互作用而调节此基因的转录。,(2)对基因表达的调节作用,66,Gs,AC,ATP,cAMP,C,C,R,R,C,C,蛋 白 磷 酸 化,R,R,2cAMP,2cAMP,CREB,N,Pi Pi Pi,转录活化域,DNA结合域,细胞膜,核 膜,67,结构基因,细胞核,Pi,Pi,Pi,Pi,DNA,蛋白质,68,69,（二）Ca,2+,依赖性蛋白激酶途径,1.Ca,2+,磷脂依赖性蛋白激酶途径,组成,胞外信息分子，G蛋白,蛋白激酶C(protein kinase C,PKC),磷脂酶C(phospholipase C,PLC),甘油二脂(diacylglycerol,DAG),三磷酸肌醇(inositol 1,4,5 triphosphate,IP,3,),70,(1)DAG，IP,3,的生物合成和功能,PIP,2,PLC,DAG +IP,71,x,72,73,除,PLC,能特异性地水解PIP2生成DAG外，还可通过下面途径生成DAG。,磷脂酰胆碱(PC),磷脂酸(PA)+胆碱,DAG,磷脂酶D,(PLD),74,DAG，IP,3,的 功 能,DAG,：在磷脂酰丝氨酸和Ca,2+,协同下激活PKC,IP,3,：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca,2+,释放,75,(2)PKC 的结构与生理功能,结构与分型：其氨基酸序列有四个保守区（C,1、,C,2、,C,3、,C,4,)和可变区（），分为,调节域,和,催化域,。,C,1,：富含 Cys，DAG、TPA 结合部位,C,2,：Ca,2+,结合部位,调节域,C,3,：ATP 结合部位,C,4,：结合底物并进行磷酸化转移的场所,催化域,76,调节基因表达,PKC 对基因的活化分为,早期反应,和,晚期反应,。,*PKC的生理功能,调节代谢,活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化。,靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。,77,PKC 对基因的早期活化和晚期活化,78,2.Ca,2+,钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径,受体、G蛋白、PLC、IP,3,、Ca,2+,、钙调蛋白、CaM激酶,(Ca,2+,CaM激酶途径),钙调蛋白(calmodulin,CaM),有四个Ca,2+,结合位点。与Ca,2+,一起激活CaM激酶，磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏氨基酸残基）。,组成,79,80,（三）cGMP-蛋白激酶G途径,受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,GC)，cGMP,蛋白激酶G(protein kinase G，PKG),组成,cGMP的合成和降解,GTP,G,Mg,2+,PPi,cGMP,磷酸二酯酶,H,2,O,Ca,2+,或 Mg,2+,5,-GMP,81,使有关蛋白或酶类的,丝、苏氨酸,残基磷酸化,PKG的功能,NO,GC,PKG,蛋白质磷酸化,GC,G蛋白,GTP,cGMP,激素,R,胞 膜,*生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。,82,（四）酪氨酸蛋白激酶途径,(tyrosine protein kinase,TPK),酪氨酸蛋白激酶,分 类,受体型TPK（位于细胞质膜上）,如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（,erb-B、kit、fins,等）编码的受体,非受体型TPK（位于胞浆）,如底物酶JAK和原癌基因（,src、yes、ber-abl,等）编码的TPK,83,1.受体型TPK-Ras-MAPK途径,GRB,2,(growth factor receptor bound protein 2）,SH,2,域 (,src,homology 2 domain),细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因,src,编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合,。,组成：催化性受体，GRB,2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系统,SH2,SH3,84,SOS(son of sevenless),富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP换成GTP。,Ras蛋白,：原癌基因产物，类似与G蛋白的G,亚基,Raf蛋白,：,具有丝苏氨酸蛋白激酶活性,MAPK系统(mitogen-activated protein kinase),包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。,85,86,87,88,89,90,91,细胞外信号,EGF、PDGF,等,具PTK活性的受体,GRB,2,P,SOS,P,Ras-GTP,P,Raf,调节其他蛋白活性,MAPKK,MAPK,P,P,P,细胞核,反式作用因子,调控基因表达,细胞膜,二聚化,92,2.JAKs-STAT途径,*非催化性受体,*JAKs(janus kinases),*信号转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcription，STAT),组成,93,干扰素诱导JAK、STAT复合体,核内转移及调节基因转录机制,94,（五）核因子,B途径,核因子,B(nuclear factor-,B,NF-,B),TNF,Cer,等激酶系统,病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA等,PKA、PKC,等,激活,NF-,B,TNF:肿瘤坏死因子,95,NF-,B,的激活过程示意图,96,该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。,97,（六）TGF-途径,(Ras),TGF：转化生长因子，神经营养因子的一种,98,SMAD,最早被证实的TR-激酶的底物,是Drosophila Mother against dpp(Mad)和C elegans(Sma)两个基因的名字的融合。,已克隆出9种SMAD，可将其归结成三大类,受体调节的SMADs(receptor-regulated-SMAD，R-SMADs),共同的偶配体SMADs(common-partner-SMAD，Co-SMADs),抑制性SMADs(inhibitory-SMAD，I-SMADs),99,二、胞内受体介导的信息传递,胞内受体,核内受体,胞浆内受体,配体,类固醇激素,甲状腺激素,100,类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程,101,102,103,1.一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径,2.两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用,3.一种信息分可作用于几条信息传递途径,104,105,干扰细胞内信号转导通路,如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病,106,严重腹泻和脱水,霍乱弧菌外毒素,选择性催化Gs亚基上的精氨酸,201,核糖化,Gs的GTP酶活性丧失,GTP不能水解成GDP,Gs处于不可逆激活状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上,导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变,大量氯离子和水分子持续转运入肠腔,107,肠 腔,Gs,CT,霍乱,(Cholera),AC,cAMP ,Cl,-,H,2,O,Na,+,1.机制,(mechanism),108,剧烈腹泻，脱水，休克,2.,表现,(manifestations),109,110,111,说明信号转导在疾病发生中的作用,肿瘤细胞信号转导的特征：,多环节、多成分,肿瘤细胞的生物学特征：,增殖过度,分化低下,凋亡减弱,侵袭和转移,三、细胞信号转导与临床,112,肿瘤发生的原因和机制,1.促细胞增殖的信号转导过强,生长因子产生增多,多种肿瘤组织能分泌生长因子,且本身具有生,长因子的受体.,受体的改变,113,某些生长因子受体表达异常增多,大量实验表明，恶性肿瘤常伴有某些生长,因子受体表达的异常增多，且表达量与肿瘤的,生长速度密切相关,114,如酪氨酸蛋白激酶受体（RTK）是多种生,长因子受体以及与其有同源性的癌基因产物,RTK的作用：,调节细胞生长、分化、代谢及有机体的发育,115,突变使受体组成型激活,如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活,116,细胞内信号转导蛋白的改变,如小G蛋白Ras的基因突变 使Ras自身GTP酶,活性 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激,活 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。,117,2.抑制细胞增殖的信号转导过弱,生长抑制因子受体减少、丧失,受体后信号转导通路异常,细胞的生长负调控机制减弱或丧失,118,转化生长因子,(),的作用：,对多种肿瘤细胞具有抑制增殖及激活凋亡的作用,蛋白的作用：,将信号从细胞表面受体传导到细胞核,119,Smad,Smad,Smad,-P,-P,细胞膜,胞浆,核膜,GS,（TGF-）,2,TGF-途径,Smad,P-,CDK4,CDK4抑制因子,细胞阻滞于G1期,细胞周期素依赖性激酶4,120,高血压心肌肥厚,说明信号转导在疾病发展中的作用,心肌细胞的肥大主要环节:,1.细胞外的刺激信号,2.细胞内的信号转导,3.细胞核内的基因转录的活化,121,