慢性病毒性肝炎的诊治进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,四川大学华西医院,感染性疾病中心,唐 红,慢性病毒性肝炎的诊治进展,1,肝 炎,以肝脏炎症和功能障碍为特征的疾病,非感染性,中毒性：,酒精、药物、化学、生物,免疫性：,自身免疫性肝病,-,自身免疫性肝炎,原发性胆汁性肝硬化,硬化性胆管炎,感染性,寄生虫、原虫,:,血吸虫,、,肝吸虫,、,阿米巴病,、,疟疾,细菌,:,伤寒,、,败血症,病毒,:,YFV,CMV,EBV,HSV,secondary effect,Hepatitis viruses Viral Hepatitis,2,病毒性肝炎,由肝炎病毒所致,以肝脏炎症和肝细胞坏死为特征的,一组感染性疾病,临床特点：,乏力,食欲减退、恶心、呕吐,黄疸,肝脾大,肝功异常(e.g ALT ,AST ),3,肝炎病毒,Hepatitis A virus(HAV),甲型肝炎,Hepatitis B virus(HBV),乙型肝炎,Hepatitis C virus(HCV),丙型肝炎,Hepatitis D virus(HDV),丁型肝炎,Hepatitis E virus(HEV),戊型肝炎,-,Hepatitis G virus/GB virus-C(HGV/GBV)?,Transfusion transmitted virus(TTV)?,4,病毒性肝炎的类型,HAV,甲肝,HEV,戊肝,HDV,丁肝,HBV,乙肝,急性肝炎,重症肝炎,慢性肝炎,原发性肝细胞癌,肝硬化,肝纤维化,HCV,丙肝,5,慢性肝炎的临床诊断,肝炎病程或血清病毒标志物阳性,超过6个月,有确切慢肝体征和/或肝功异常,肝活检病理报告提示慢肝,许多患者（携带者）无明显症状体征,在体检时发现,6,慢性肝炎的病原学诊断,肝炎病毒标志物检测可明确病因诊断,如血清:HBVm、HBV DNA,抗HCV、HCV RNA,HDAg、抗HDV等,肝组织：HBsAg、HBcAg、HBV DNA,HCVAg等,7,乙型肝炎是严重危害人类健康的传染病,慢性HBV携带者：3.5亿,(中国:9千万),慢性乙肝患者：2千3百万,1020%肝硬化,1 5 肝癌,全球死于,HBV,感染相关疾病:100万人/每年,中国：约30万人/每年,慢性乙肝的诊治问题是临床乙肝防治工作,所面临的巨大挑战,8,2005年第一版,9,近5年的主要进展,治疗目标更加实际,检测技术不断提高,RGT治疗,应答分类更加明确,优化治疗有了新的认识,联合治疗的新认识和应用,特殊人群的治疗有了新认识,强调病人依从性的重要性,治疗药物增多了,其他指南进行了更新,10,11,12,13,14,HBV属嗜肝DNA病毒,15,HBV通过逆转录机制复制,16,9,、I,17,18,基因型与干扰素治疗的应答率有关：,（A高于D，B高于C，A和D又高于B和C）,基因型是否影响核苷(酸)类似物的疗效尚未确定,19,20,中国已经由HBV感染,高度,流行区域成为,中度,流行区域,HBsAg Prevalence,8%-High,2-7%-Intermediate,2%-Low,CDC,21,乙型肝炎是血源传播性疾病,经血途径传播,经,输血或血液制品,：已较少发生,经,皮肤黏膜,传播主要发生于：,使用未经严格消毒的医疗器械,侵入性诊疗操作和手术,以及静脉内滥用毒品等,其他：如修足、纹身、扎耳环孔、共用剃须刀,医务人员工作中的意外暴露,母婴传播：,围生,(,产,),期传播,性接触传播：,22,日常工作或生活接触一般不会传染HBV,同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品),握手、拥抱,同住一宿舍,同一餐厅用餐,共用厕所等,经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播：,未被证实,HBV不经呼吸道和消化道传播,23,24,25,临床诊断,慢性HBV感染的定义及临床类型,实验室检查,生化学检测,血清学检测,病毒学、基因型和变异检测,影像学检查,目的及方法(B超、CT、MRI、,肝脏弹性测定的优缺点,),病理学诊断,肝组织活检的目的,慢性乙型肝炎的病理学特点,组织学诊断内容,(,概述,),对慢乙肝肝硬化的日益重视,慢性乙型肝炎的诊断,26,27,HBV感染的诊断,血清学检测：,HBVm,:HBV,血清学标志,(,两对半）,血清,病毒学检测：,HBV DNA,定性和定量检测,HBV,基因分型,HBV,耐药突变株检测,组织,病毒学检测：,HBsAg,HBcAg,HBV DNA,28,乙肝两对半及其意义,感染（过）与否？,病毒存在与否？,病毒存在状况？,有无传染性？（与,HBV DNA,结合）,有无免疫力？,HBsAg Anti-HBs,HBeAg Anti-HBe,Anti-HBc,29,HBsAg,+,HBeAg,+,HBsAb,-,HBeAb,-,HBcAb,+,大三阳,HBsAg,+,HBeAg,+,HBsAb,-,HBeAb,-,HBcAb,-,病毒复制 具有传染性,双抗原阳性,30,HBsAg,+,HBeAg,-,HBsAb,-,HBeAb,+,HBcAb,+,小三阳,HBsAg,+,HBeAg,-,HBsAb,-,HBeAb,-,HBcAb,+,病毒停止复制或复制水平低,不再具传染性或传染可能性小,但如为HBV-DNA阳性，则有复制和传染性！,小二阳,31,HBsAg,-,HBeAg,-,HBsAb,+,HBeAb,-,HBcAb,-,HBsAg,-,HBeAg,-,HBsAb,+,HBeAb,-,HBcAb,+,HBsAg,-,HBeAg,-,HBsAb,+,HBeAb,+,HBcAb,+,接种乙肝疫苗成功,或乙肝病毒感染恢复期,对乙肝已有免疫力,32,HBsAg,-,HBeAg,-,HBsAb,-,HBeAb,+,HBcAb,+,既往感染,单独抗HBc阳性,不是传染性的指标,HBsAg,-,HBeAg,-,HBsAb,-,HBeAb,-,HBcAb,+,但需注意,隐匿性慢性乙肝,（HBV DNA阳性）,33,HBsAg,-,HBeAg,-,HBsAb,-,HBeAb,-,HBcAb,-,未感染乙肝,但为易感者,34,HBV DNA定性和定量检测,反映病毒复制情况或水平,评价疾病活动度（活动与非活动）,筛查抗病毒治疗的对象,判断疗效,判断早期应答情况，优化治疗方案,35,干 扰 素：,普通IFN,PegIFN,核苷（酸）类似物：,拉米夫定,阿德福韦酯,恩替卡韦,替比夫定,（替诺福韦酯）,胸腺肽和其他免疫调节剂,传统中药和其它草药,抗,HBV,治疗药物,干扰素和核苷（酸）类似物,是目前公认较有效的抗HBV药物,36,普通IFN ：,5 MU 隔日1次，皮下或肌肉注射，疗程1年,PegIFN-2a:,180 g 每周1次，皮下注射，疗程1年,PegIFN-2b:,1.5 g/Kg 每周1次，皮下注射，疗程1年,干扰素治疗,注意干扰素使用的副作用和适应症,37,核苷(酸)类似物,拉米夫定,阿德福韦酯,恩替卡韦,替比夫定,38,HBsAg,衣壳,部分双链,DNA,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,替比夫定,A(n),有感染性的,HBV,颗粒,(-)-DNA,有感染性的,HBV,颗粒,mRNA,cccDNA,DNA,多聚酶,RT,被包裹的,前基因组,mRNA,核苷(酸)类似物,的作用机制,39,拉米夫定贺普丁,可快速、持续抑制乙肝病毒的复制,安全性良好,用药经验丰富,价格相对便宜,缺点：耐药率高，早,拉米夫定(lamivudine),（每日口服100 mg）,40,阿德福韦酯,持续抑制乙肝病毒复制,长期治疗耐药变异发生较少较晚,可有效治疗拉米夫定耐药患者，不加量,安全性良好,相对价廉（贺维力）、价廉（代丁、名正）,缺点：短期抑制病毒不如,LAM,及,ETV,需注意肾功,阿德福韦酯,(adefovir dipivoxil),（每日口服10 mg）,41,恩替卡韦(博路定),可快速、持续抑制乙肝病毒的复制,安全性良好,长期治疗耐药变异发生罕见,可治疗拉米夫定耐药患者，需加量,(,目前不主张）,缺点：价格较贵,拉米夫定耐药患者使用后耐药率较高,恩替卡韦,(entecavir),（每日口服0.51 mg）,42,43,替比夫定(LdT，素比伏),可快速、持续抑制乙肝病毒的复制,安全性良好,是,FDA,批准的妊娠,B,级核苷类似物,价格居中,缺点：长期治疗耐药变异发生不少见,替比夫定,(,Telbivudine,),（每日口服600mg）,43,慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题,治疗目标,治疗人群,药物选择,治疗终点,or,停药标准,优化治疗,联合治疗,耐药管理,特殊人群的抗,HBV,治疗,药物安全性,患者随访和依从性管理,44,最大限度地长期抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及,其并发症的发生,改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,（删除了2005年指南中“,或消除,”）,“消除HBV”提法的删除，说明HBV感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。治疗的首要目标是最大限度地长期抑制HBV。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。,45,慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题,治疗目标,治疗人群,药物选择,治疗终点,or,停药标准,优化治疗,联合治疗,耐药管理,特殊人群的抗,HBV,治疗,药物安全性,患者随访和依从性管理,46,纤维化贯穿于慢性肝脏疾病进展过程的始终。长期抗病毒治疗可以为患者带来组织学改善，包括纤维化逆转,47,持续HBV DNA阳性，但达不到适应证的患者，,需要更加关注年龄和组织学进展情况,48,（放宽）,对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及HCC的发生率;,对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生存期,49,慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题,治疗目标,治疗人群,药物选择,治疗终点,or,停药标准,优化治疗,联合治疗,耐药管理,特殊人群的抗,HBV,治疗,药物安全性,患者随访和依从性管理,50,替诺福韦酯,对各种药物均进行推荐，未提一线药物,51,慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题,治疗目标,治疗人群,药物选择,治疗终点,or,停药标准,优化治疗,联合治疗,耐药管理,特殊人群的抗,HBV,治疗,药物安全性,患者随访和依从性管理,52,1.,普通IFN-：,一般疗程为6个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程，普通IFN-如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物,2.,聚乙二醇IFN-a 2a和2：,每周1次，皮下注射，疗程1年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。,3.,NAs治疗疗程:,在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变，且总疗程至少已达2年者，可考虑停药但延长疗程可减少复发,明确总疗程至少2年，延长疗程可减少复发,抗病毒治疗推荐意见,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,53,未提治疗终点，而提治疗疗程和停药标准,是,最低标准,可以考虑停药，但,延长更好,给临床应用更大的灵活应用空间,54,抗病毒治疗推荐意见,1.,疗程宜长。,最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗,2.NAs治疗疗程：,在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药；,由于停药后复发率较高，可以延长疗程,提醒由于停药后复发率较高，可以延长疗程,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,55,未提治疗终点，而提治疗疗程和停药标准,是最低标准,强调复发率高，强调延长更好,给临床应用更大的灵活应用空间,56,欧美指南推荐的治疗终点,AASLD 2007,1,APASL 2008,2,EASL 2009,3,HBeAg(+)CHB,患者,HBeAg,血清转,换,对,IFN,未作定义,连续次间隔个月检测到,HBeAg,血清转换,和,HBV,DNA,转阴,HBsAg,转阴,“,理想终点”,HBeAg,血清转换,“,满意终点”,HBV DNA,转阴,“基本终点”,HBeAg(-)CHB,患者,HBsAg,转阴,不清楚治疗持续多久,但连续次间隔个月检测到,HBV DNA,转阴和,ALT,复常可考虑停药,HBsAg,转阴,“,理想终点”,HBV DNA,转阴,“基本终点”,1.Lok AS&McMahon BJ.,Hepatology,2007;45:507,539.2.Liaw YF,et al.,Hepatol Int,2008;2:263,283.3.,EASL.,J Hepatol,2009;50:227,242.,57,抗病毒治疗推荐意见,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,长期治疗，,最好选用,耐药发生率,低的核苷(酸)类似物治疗，停药标准尚不明确,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,选用,耐药发生率低,的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物,干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证,代偿性肝硬化停药标准尚不明确，,失代偿性肝硬化不能随意停药,58,慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题,治疗目标,治疗人群,药物选择,治疗终点,or,停药标准,优化治疗,联合治疗,耐药管理,特殊人群的抗,HBV,治疗,药物安全性,患者随访和依从性管理,59,核苷（酸）类似物治疗的相关问题,治疗前,基线检测,治疗中,指标监测,预测疗效,优化治疗,密切关注依从性,少(罕)见,不良反应,预防处理,其他血指标,除基线因素外，治疗,早期,病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率,。,国外据此提出了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的,路线图,概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予,优,化治疗。,60,抗病毒治疗无应答、不完全应答和病毒学突破仍是治疗难题,Lok AS,et al.Hepatology.2007;45:507-539.,1 log,HBV DNA改变,(log,10,IU/mL),0,-1.0,-2.0,-3.0,-4.0,1.0,最低值,病毒学突破,抗病毒治疗,月,6,0,12,18,原发无应答,不完全应答,61,YF Liaw.Antiviral therapy 2009 14:13-22,Keeffe E,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2007;5:890-897.,12周评估原发无应答,HBV DNA较基线降低,1 log,10,IU/mL,24周评估早期疗效（ADV24-48周）,完全应答,PCR检测HBV DNA,60 IU/mL,部分应答,HBV DNA,60 到 2 000 IU/mL,不充分应答,HBV DNA 2 000 IU/mL,应答不佳的定义,早期应答不佳,远期应答率低,早期应答不佳,远期耐药率高,62,解决之道：优化治疗,提高抗病毒疗效,提高HBeAg 和HBsAg血清学应答率,预防和减少耐药的发生,提高组织学应答率和最大程度延缓疾病进展,63,慢性乙肝优化治疗策略,根据患者个体情况，选择最合适的初始治疗方案,基线病毒载量,基线ALT水平,依从性,既往治疗史,经济情况,.,根据患者对治疗的早期应答，调整治疗方案，以优化疗效，降低耐药率,64,指南对应答不佳患者的建议联合治疗,12周,评估原发无应答,24周(ADV24-48周）,评估早期疗效,完全应答,PCR检测HBV DNA,60 IU/mL,部分应答,HBV DNA,60 到 2000 IU/mL,不充分应答,HBV DNA 2000 IU/mL,继续治疗,每6个月监测,增加另一种没有交叉耐药的药物,或者继续每3个月监测,增加另一种没有交叉耐药的药物,或换成另一种更强效的药物,并且每3个月监测,1.YF Liaw.Antiviral therapy 2009 14:13-22,2.Keeffe E,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2006;6:1315-41,65,慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题,治疗目标,治疗人群,药物选择,治疗终点,or,停药标准,优化治疗,联合治疗,耐药管理,特殊人群的抗,HBV,治疗,药物安全性,患者随访和依从性管理,66,联合抗病毒治疗的意义,目前可获得的干扰素或核苷（酸）类似物单药治疗，对于部分慢性乙肝患者的病毒长期抑制或清除是不充分的；,随着用药时间的延长，耐药突变发生的风险也逐渐增高；,有关联合治疗的临床研究也有一些进展及结果,越来越多的专家已经认同联合治疗的研究方向,67,目前具有一定临床循证医学证据并值得推荐的联合治疗适应证,核苷（酸）类似物发生耐药突变时的“早期,加药挽救治疗”方案；,根据早期病毒学应答而调整并优化治疗方案（即所谓“治疗路线图”概念）；,失代偿性肝硬化患者的初始联合方案；,在,HBV,合并,HIV,感染患者的治疗：当,HIV,同时需,要治疗时，联合治疗则成为最佳方案；,对于出现拉米夫定耐药的肝移植患者，为预,防“移植肝”的病毒再感染，除常规应用乙 肝免疫球蛋白外，拉米夫定联合阿德福韦酯的治疗方案也是值得推荐。,68,慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题,治疗目标,治疗人群,药物选择,治疗终点,or,停药标准,优化治疗,联合治疗,耐药管理,特殊人群的抗,HBV,治疗,药物安全性,患者随访和依从性管理,69,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,1.,严格掌握治疗适应证：,对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期)，特别是当这些患者30岁时，应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗,2.,谨慎选择核苷（酸）类药物：,如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物,3.,治疗中密切监测、及时联合治疗：,定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。,2010版指南新增内容，显示预防耐药的重要性,70,现有耐药管理方案,监测,开始抗病毒治疗,预防,挽救,预测,抢在病毒突破之前,+,71,监测,开始抗病毒治疗,预防,挽救,预测,抢在病毒突破之前,+,现有耐药管理方案,72,现有耐药管理方案,监测,开始抗病毒治疗,预防,挽救,预测,抢在病毒突破之前,+,73,怎样预防HBV的耐药？,避免不必要的治疗,尽量选用耐药率低的药物（或联合治疗）,密切监测病毒学应答情况,早期治疗无应答的患者改用其他药物治疗,提高患者用药的依从性,74,75,HBV,抗病毒治疗,:交叉耐药谱,M204V,V173L,A181V,M250V,L180M,A184G,S202I,N236T,M204I,LAM,ADV,ETV,LdT,FTC,76,耐药管理的时机选择,阵地前移,耐药管理的方式选择,加药策略,Santantonio et al,2002,积极主动,PCR,hybridization,ALT,HBV DNA,病毒学突破,临床耐药,突破,病毒学,生化学,6,12,months,ALT,耐药联合模式,优化联合模式,强效低耐药药物或,选择性初始联合模式,被动处理,晚期挽救治疗,早期挽救治疗,预测耐药,预防耐药,77,慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题,治疗目标,治疗人群,药物选择,治疗终点,or,停药标准,优化治疗,联合治疗,耐药管理,特殊人群的抗,HBV,治疗,药物安全性,患者随访和依从性管理,78,肝硬化患者,重症肝炎患者,肝移植患者,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,肾功损害患者,儿童患者,老年患者,肝癌患者,HBV,合并,HIV,感染患者,HBV,合并,HCV,感染患者,妊,娠,问题,母婴传播阻断,HBV感染特殊人群的抗病毒治疗：,多学科关注的话题,79,80,治疗目标：延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生,核苷（酸）类似物：,长期治疗，,停药标准尚不明确,最好选用,耐药发生率低,的核苷(酸),类似物治疗,干 扰 素：,因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重,如认为有必要，宜从小剂量开始,代偿期,乙肝肝硬化患者,81,治疗目标：,只能延缓疾病进展,但不能改变终末期肝硬化本身的性质,核苷（酸）类似物：,不可随意停药,一般多采取终身(life-time),最好选用,耐药发生率低,的核苷(酸),类似物治疗,干 扰 素：,可导致肝衰竭，,属禁忌证,失代偿期,乙肝肝硬化患者,82,急性乙型肝炎和肝衰竭患者的处理,由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分,重度或迁延、有重症倾向者,应该给予抗病毒治疗,HBV,感染所致的,肝衰竭,，不论是急性、亚急性还是慢加急性肝衰竭等，只要,HBV DNA,可检出，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗,83,HBV DNA阳性的,重症肝炎,患者,在,知情同意的基础上,可尽早酌情使用核苷（酸）类似物,最好选用强效、快速的,应注意病毒变异和停药后病情加重的可能,禁用,IFN-,重症肝炎患者,急性(亚急性)肝衰竭患者,口服,核苷（酸）,类似物抗病毒治疗,为其基本治疗方法之一,84,于肝移植,术前,1-3,个月开始服用,核苷（酸）类似物,术中无肝期加用,HBIG,，,术后长期使用,核苷（酸）类似物,和小剂量,HBIG,(,第,1,周每日,800 IU,，,以后每周,800 IU),，,并根据抗,-,HBs,水平调整,HBIG,剂量和用药间隔,但理想的疗程有待进一步确定，需长期；,不应随意停药,(,目前也无停药标准,),应注意耐药问题,发生耐药者选用其他能治疗耐药变异的核苷,(,酸,),类似物,HBV感染相关疾病的肝移植患者,85,因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗,(,特别是肾上腺皮质激素,的患者），应常规筛查,HBsAg,HBsAg,阳性者,，即使,HBV DNA,阴性和,ALT,正常，,也应在,治疗前,1,周开始服用,核苷（酸）类似物,对,耐药,者，可,改用或加用,其他已批准的能治疗耐药变异的核苷,(,酸,),类似物,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,86,部分所谓单项抗一,HBc,阳性的患者（,HBsAg,阴性、抗,HBc,阳性,），在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物,(,特别是针对,B,或,T,淋巴细胞单克隆抗体,),治疗时，可考虑纳入,HBV,再激活预防治疗的观察范围。,应密切监测,HBV DNA,、,HBsAg,和,ALT,水平，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。最好在,ALT,水平升高之前就及时给予核苷,(,酸,),类似物抗病毒治疗,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,87,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定停药时间：,(1)基线HBV DNA2 000 IU/mL)的患者，应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准,(3)对于预期疗程12个月的患者，可以选用拉米夫定或替比夫定,(4)对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯,(5)核苷(酸)类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视,(6)干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用,88,ADV,对,肾功能损害患者慎用,其他核苷类似物需根据肌苷清除率调整剂量或间隔用药时间,透析患者在透析后给药,肾功能不全的患者,89,年龄：,2岁,212岁：,IFN,LVD(儿童剂型）,1216岁：,IFN,LVD(成人）,16 or 18岁：,IFN,LVD,ADV,ETV,LdT,条件：,ALT持续,2XULN，HBV DNA阳性,药物：,干扰素：IFNa35MU,皮下注射,隔日1次，疗程612个月,PEG-IFN 应用有报道(指南尚未推荐）,拉米夫定:3mg/Kg,每日1次，,连续12个月以上或更长时间,儿童慢性乙肝患者,90,肝癌患者抗HBV治疗的应用问题,在中国及远东地区超过,80%,的肝癌患者存在,HBV,感染,晚期肝癌患者大多需要进行放,/,化疗,接受全身化疗后乙肝再激活,对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗,抗病毒治疗是肝癌综合治疗中的重要组成部分,有证据表明：可减少、延缓HCC的发生,可减少、控制HCC复发,91,妊娠相关情况处理,育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若,有治疗适应症，未妊娠者,可应用干扰素或核苷（酸）类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施,避孕,在口服抗病毒药物,治疗过程中发生妊娠的患者,，若应用的是拉米夫定或其它,妊娠,B,级药物,（替比夫定或替诺福韦），在充分告知风险、权衡利弊、患者签署,知情同意书,的情况下，治疗可继续,妊娠中出现乙型肝炎发作者,，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署,知情同意书,的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗,92,妊娠相关情况处理,育龄期妇女有指征者,治疗中妊娠者,妊娠中乙肝发作者,IFN或NUC,LAM/LdT/TDF,充分告知,签署知情同意,有效避孕,继续,LAM/,LdT/TDF治疗,充分告知,签署知情同意,93,预防母婴传播,接种对象：,HBsAg（）母亲的新生儿,接种时间：,HBIG（出生后24 h内）,乙肝疫苗共3针，按照0、1、6个月程序,乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG),联合加强的乙肝疫苗,对,妊娠后期母亲是否需要注射HBIG，目前存在争议,有报道妊娠女性应用核苷(酸)类似物可以提高母婴垂直传播的阻断率（,2012APASL指南：HBV DNA10,6,Copies/ml的孕妇在妊娠后3个月使用替比夫定）,94,95,慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题,治疗目标,治疗人群,药物选择,治疗终点,or,停药标准,优化治疗,联合治疗,耐药管理,特殊人群的抗,HBV,治疗,药物安全性,患者随访和依从性管理,96,当前治疗慢性乙型肝炎的特点,可治性、难治性、反复性、长期性,取得了实质性进展，但远未一劳永逸地解决,须有清晰、符合实际和各类人群的长期有效抗病毒治疗的策略,好的治疗策略来自长期临床实践,慢性乙肝的治疗任重而道远，须要大家共同努力！,97,98,Hepatitis C-HCV,first virus identified by molecular biology technique(1989,HCV,cDNA,),40-60nm,double-shelled spherical particle,9.6Kb single-stranded,positive,RNA virus,Flaviviridae,family,One antigen-antibody system,HCAg,:very low in serum,detectable in liver,Anti-HCV:,marker for HCV infection,HCV RNA:,indicator for active infection,Etiology,Etiology,Envelope 1&2 protein complex,Nucleocapsid(core)protein,RNA genome,99,HCV RNA genome organization and polyprotein maturation,3UTR,5UTR,9.600 nt,RNA:,Proteins:,Unknown cellular protease,Host cell signalase,Cleavage site for:,NS2/3 protease,NS3 protease,C,E1,E2,p7,Structural proteins,S,4B,4A,3,2,5A,5B,p21,gp31,gp70,p7,Non-structural proteins,NS,p23,p69,P56/58,p27,p8,p70,Nucleocapsid,Envelopes,NS2/3,Protease,NS3,Protease,Helicase,Protease,Co-factor,?,?,NS5B,RNA-dependent,RNA polymerase,Ion channel,?,100,Hypothetical model of the HCV viral life cycle,Nucleus,NS3-5B complex,NS2,(+)RNA,(+)RNA,(-)RNA,Translation,Processing,RNA,replication,ER,Golgi,Progeny virus release,HCV virus attachment,Internalization,Core,E1,E2,p7,Virion,morphogenesis,HCV is replicates by RNA-dependent RNA polymerase,101,HCV Infection:Worldwide Prevalence,全球HCV的感染率约为3，估计约1.7亿人感染了HCV,我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2(1992年）,(目前应该是低于该水平,；1%左右,）,丙型肝炎：全球性健康问题,102,血液传播,经输血和血制品传播:,自1992年对献血员筛查抗-HCV后,该途径得到了有效控制,但,经破损的皮肤和黏膜传播:,这是目前,最主要,的传播方式,性传播,母婴传播,部分HCV感染者的传播途径不明,目前经过血源的管理，丙肝发病率应当有所下降,但有大量病人未被发现和治疗,我国丙型肝炎传播途径,103,HCV感染的诊断,血清,抗,HCV,（,ELISA):,不是保护性抗体,无法确定现症或既往感染,血清,HCV-RNA,(,定性、定量、基因型，,RT-PCR,）,现症感染，病毒复制,抗病毒治疗的指征,抗病毒治疗疗程参考和疗效判断,肝组织,HCAg,、,HCV RNA,不常使用,104,慢性丙型肝炎的适应证：,确诊为血清,HCV RNA,阳性的丙型肝炎患者才需抗病毒治疗,ALT,或,AST,持续或反复升高,或肝组织学有明显炎症坏死,(G2),或中度以上纤维化,(S2),者,ALT,正常：用普通,IFN,治疗无明显效果,用,PEG-IFN-2a,与利巴韦林联合治疗有效,丙型肝炎肝硬化：,代偿期肝硬化在,严密观察下,给予,抗病毒治疗,失代偿期肝硬化患者多难以耐受,慢性丙肝的抗病毒治疗,105,治疗前应进行HCV RNA基因分型（1、4、6型治疗48周，2、3型治疗2448周）,PEG-IFN联合利巴韦林治疗方案：,PEG-IFN-2a 180g 或PEG-IFN-2b 1.5g/kg体重,每周1次皮下注射,联合口服利巴韦林8001200mg/d,普通IFN联合利巴韦林治疗方案：,IFN 3MU5MU,隔日1次肌肉或皮下注射,联合口服利巴韦林8001000mg/d,不能耐受利巴韦林不良反应者,治疗方案,：,可单用普通IFN、复合IFN或PEG-IFN,治疗中副作用的监测和处理十分重要,慢性丙肝的抗病毒治疗,106,慢性丙肝是引起肝硬化、肝癌的主要原因之一,PEG-IFN,与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案,聚乙二醇干扰素的疗效优于普通干扰素，已成为慢性丙肝抗病毒治疗新的,推荐方案,（特别是,ALT,正常者）,早期病毒学变化可以预测持续应答,丙肝治疗小结,107,聚乙二醇化干扰素,+,利巴韦林,800 mg/,天,治疗,24,周,HCV,基因,2/3,型,治疗,48,周或,RGT,停药,或对治疗重新评估,HCV RNA,转阴或,下降,2 log,下降,2 log,第,12,周定量,HCV RNA,检测,聚乙二醇化干扰素,+,利巴韦林,10001200 mg/,天,HCV,基因,1,型,定量,HCV RNA,检测,各国指南推荐标准疗程方案,HCV,基因型,108,治疗应答的定义,病毒学反应,定义,RVR*,治疗,4周,时，HCV RNA 转阴(50 IU/mL),EVR*,cEVR,(完全EVR),治疗4周时，HCV RNA 阳性，但是,12周,时,转阴,（低于检测低限50 IU/mL）,pEVR,(部分EVR),治疗,12周,时，HCV RNA 阳性，但是相对于治疗前基线,下降,2 log,10,非,EVR,治疗12周时，HCV RNA,下降2,log,10,值,*RVR=,快速病毒学应答,*EVR=,早期病毒学应答,109,治疗过程中病毒学应答情况证实了,个体差异存在,时间,(,周,),病毒载量,4,8,12,RVR,RVR=快,速病毒学应答,cEVR=完全早期病毒学应答,pEVR=,部分早期病毒学应答,HCV RNA阴性,(2 log,10,P EVR,无应答,24,110,RGT个体化治疗策略的意义是,SVR是我们追求的治疗目标,早期应答模式可以预测SVR,固定疗程是导致复发的原因之一,根据不同应答模式,采用不同的疗程/不同的剂量,以达到更高SVR率,111,RGT个体化策略路线图,延长疗程至72周,RVR、cEVR,HCV RNA(),HCV,基因型检测,HCV-,基因,1,型,HCV-,基因,2/3,型,聚乙二醇干扰素,+,利巴韦林,800 mg/,天,治疗,聚乙二醇干扰素,+,利巴韦林,10001200 mg/,天,治疗,非,EVR,下降,2 log,pEVR,下降,2 log,，,HCV RNA(,+,),治疗,48,周,基线时,RVR,检测,(4,周,),EVR,检测,(12,周,),使用强化方案或,新的化合物,RVR,HCV RNA(),非,RVR,HCV RNA(,+,),治疗,24,周,延长疗程至,48周,RVR,检测,(4,周,),112,潜在的抗病毒靶点和治疗途径,目前的研究着重于多聚酶和蛋白酶抑制剂,未来潜在的抗病毒靶点和治疗途径,干扰素,多聚酶,免疫调节剂,治疗性疫苗,宿主靶点,抗病毒靶点,酶,进入抑制剂,蛋白酶,解旋酶,受体进入,白蛋白干扰素：停止研究,113,代表性的新的小分子化合物,化合物,分类,R1626,多聚酶抑制剂,R7128,R7227/ITMN-191,蛋白酶抑制剂,Telaprevir,Boceprevir,merimepodib,IMPDH,抑制剂,celgosivir,-,葡糖苷酶,抑制剂,DEBIO-025,Cyclophilin,抑制剂,nitaxozanide,抗寄生虫抗生素,II/III,期临床试验见,www.clinicaltrials.gov,2007/12,114,第一代DAA丙肝治疗方案,酶抑制剂,利巴韦林,PEG-IFN,目前资料:干扰素仍作为联合治疗方案的平台,提高疗效,缩短疗程,需注意副作用,115,第一代,DAA,第二代,DAA,IFNfree,：,new hope,？,新型小分子化合物的研发进展,116,117,117,第一代,DAA,第二代,DAA,IFNfree,：,new hope,？,新型小分子化合物的研发进展,118,119,119,120,Hepatitis D-HDV,35-37nm spherical particle,1.7Kb single-stranded negative RNA,folded itself and appears rod-like,Etiology,Etiology,121,HBsAg,RNA,HDV,antigen,Surface:,HBsAg,Core:,HDAg&HDV RNA,Defective virus requires the presence of HBV for its replication,one antigen-antibody system,HDAg:,Anti-HDV:,anti-HDV IgM,anti-HDV IgG,122,Co-infection:,at the same time