血管外安步乐克与周围动脉硬化闭塞症-.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,*,与慢性动脉闭塞症,1,慢性动脉闭塞症,定义：,慢性动脉闭塞症,为全身动脉硬化病变，表现为动脉内膜增厚、钙化、继发血栓形成等导致动脉狭窄甚至闭塞的一组慢性缺血性疾病。,外科学,2010,第二版,2,动脉硬化闭塞症,动脉硬化是全身性疾病,在不同的部位表现不同,最常见的外周动脉硬化闭塞症,颈动脉,40%,的缺血性脑卒中与此有关,下肢动脉,间歇性跛行、坏疽、截肢,肾动脉,肾性高血压；肾功能衰竭,肠系膜动脉,消瘦、场坏死,3,高血压,高脂血症,缺血性心脏病,吸烟史,山口大学第一外科 善莆 宣哉,没有,50%有,50%,有,40%,没有,60%,有,40%,没有,60%,有,90%,没有,10%,动脉硬化闭塞症并发其他疾病的合并率,4,心梗,卒中,风险*增加,4,倍,3,倍,1.Arch Neurol.1992;49:857-863.2.N Engl J Med.1992;326:381-6,PAD,患者心血管事件风险显著增加,*,与正常人比较,400,200,5,Dormandy JA,Creager MA.Cerebrovasc Dis,1999,9(suppl 1):14,心梗和脑卒中的危险随,ABI,的降低而上升,x 2.2,1.0,1.5,2.0,2.5,1.0,0.8,0.6,0.40.2,踝 肱 指 数（,ABI）,危,险,增,加,6,PAD,患者的主要死亡原因,-,心脑血管事件,Am J Cardiol 2001;87(suppl):3D-13D,心脏事件,非血管事件,脑血管事件,其他血管事件,75%,的,PAD,患者,死于心脑血管事件,7,因此，重视周围动脉闭塞症，,早诊断，早治疗,，,对于降低心脑血管事件的发生率具有重要的意义。,周围动脉闭塞症已经成为心血管病和,脑卒中病死率的重要预测因子,1,。,1,中华内科杂志,2006,年,1,月第,45,卷第,1,期,Chin J Intern Med,January2006,Vol45,No.1,8,动脉硬化闭塞症的防治策略,降低危险因素,降糖、降脂、降血压、戒烟,降低心、脑血管事件发生,抗血小板治疗,改善症状,改善血循环治疗,预防再狭窄,9,靶点一：,抑制血小板凝集,靶点二：,抑制病变血管收缩,靶点三：,抑制血管平滑肌增殖,靶点四：,改善侧枝循环血流量,靶点五：,改善红细胞变形能力,三个,抑制,两个,改善,安步乐克,多靶点循环改善剂,侧枝循环,与,微循环,10,世界首次合成的,5-HT,2,受体,拮抗,剂,安步乐克,ANPLAG,盐酸沙格雷酯片,三菱制药（广州）有限公司,11,Rapport 1949,年：,首次在凝集的血块里发现血管收缩样物质，称作,serotonin,，即,5-,羟色胺（,5-Hydroxytryptamine,）,5-,羟色胺（,5-HT,）,Journal of Biology and Chemietry 1949;180:961-969,5-HT,分子式：,C,10,H,12,N,2,O.(COOH),2,5-HT,化学结构：,NH,2,-CH,2,-CH,2,N,H,12,循环系统,5-HT,代谢过程,胃肠嗜铬细胞合成,5-HT,5-HT,进入血液循环,大多数,5-HT,在肝、肺血管内,皮代谢,8,10%,的,5-HT,被血小板摄取，储存在致密颗粒中,13,5-HT,促进血小板聚集,5-HT,加强,ADP,，,TXA2,对血小板的聚集作用,14,5-HT,诱导平滑肌收缩,15,5-HT,诱导,血管平滑肌增殖,内膜,中膜,增殖并迁移的平滑肌细胞,16,血小板内,5,羟色胺浓,度,血,浆,中,5,羟色胺浓,度,0,1,2,3,4,対照,末梢血管,障害患者,型糖尿病,患者,0,100,200,300,対照,末梢血管,障害患者,型糖尿病,患者,（,nmol/10,9,血小板）,（,nmol/L,）,p0.05,p0.02 p0.002 vs,対照,末梢血管障碍、,糖尿病患者,患者血中,5-,羟色胺浓度,Barradas DS.et al.:Eur J Clin Invest,18,(4)399-404,1988,作図,社内資料,17,5-,羟色胺的作用及安步乐克的作用点,作用点,改善作用,血管平滑肌,5-HT,2,受体,增殖,抑制平滑肌增殖,18,抗血小板聚集,19,抑制,5-,羟色胺、胶原引起血小板凝集,A:5-,羟色胺(1,M),B:,胶原(0.1,g/ml),C:5-,羟色胺(1,M)+,胶原(0.1,g/ml),D:5-,羟色胺(1,M)+,胶原(0.1,g/ml)+ANPLAG(0.5 M),从加枸橼酸的人血调制多血小板血浆并测定,血小板凝集率,1,分,抗血小板聚集,20,口服安步乐克,100mg,小时,抑制血小板凝集作用的推移,mcan,S.E.,*:P0.01,叽贝 行秀，等：临床医药,7,：,1227,，,1991,抗血小板聚集,血小板凝集率,服药时间,21,改善侧枝循环与微循环,22,盐酸沙格雷酯对,血管,的双重,作用,抑制,受损,血管,的收缩,抑制,侧枝血管,的收缩,改善循环血流量,培达,、,德纳,、,PGI2,扩张,正常血管,Dual Effect,（,受损,血管,侧枝血管,）,血管,扩张,作用,23,改善红细胞过滤速度,过滤速度,服药前,服药开始日,2,周后,4,周后,服药后时间,ASO,患者的红细胞过滤速度,N=11,Mcan,S.E.,*:P0.05,*:P0.01,山口 宽，等 临床医药,7,：,1235,，,1991,改善侧枝循环与微循环,11,名,ASO,患者口服,ANPLAG,，,75mg-300mg/,日，共4周，,给药后,1.5,小时采血,24,血栓形成与侧枝血管收缩导致缺血加重,侧枝循环血管对,5,羟色胺高度敏感,已有的血栓,抑制,血栓形成,抑制血管收缩,确保侧枝循环畅通,改善红细胞变形能力,改善微循环,安步乐克针对病变血管,准确定位 针对根本,25,*,p 0.05,、,*,*,p 0.01 vs,対照群,(t-test),p 0.05 vs,西洛他唑组,（,Dunnett method),晶利明,:,薬理治療,32(11)781-86,2004,50,40,30,20,10,血流増加率（）,沙格雷酯,30mg/kg,德纳,300g/kg,西洛他唑,100mg/kg,平均値,SE,n=8,）,*,*,n.s.,改善侧枝循环,26,抑制血管平滑肌细胞增值、迁移,27,抑制血管平滑肌细胞增值,0,无增殖因子,5-,羟色胺,1uM,血管紧张素,uM,PDGF,1uM,内皮素,1uM,Sushil K.Sharma.et.al:Ann Thorac Surg,71.1856,2001,细胞数,0,5,对照,安步乐克,N=5,P0.05,28,药物原型,M-1(,主要代谢物),时间,血药浓度,（,h,）,代谢物,药代参数,药物,原型,M-1,C,max,(,g/ml),0.54,0.04,T,max,(hr),0.9,1.1,T,1/2,(hr),0.69,2.65,AUC0ug.h/ml),0.58,0.12,安步乐克,-,药代动力学,健康成人单次口服,100mg,本品主要经,肾脏,代谢，并以代谢物的形式经,肾脏,排泄。,无药物蓄积作用,29,安步乐克在慢性动脉闭塞症的临床使用,30,侧枝循环的意义,动脉狭窄或闭塞后，侧枝循环的建立程度直接影响远端肢体的血流灌注。,外科学,正视侧枝循环的存在，加强术前、术中对这些侧枝循环的辨认和保护意识，并依据其存在做出合理治疗方案，选择和设计正确的手术方式，有很大的必要性。,安贞医院血管外科 吴庆华,31,安步乐克,给药后,安步乐克,给药,前,島袋勝也：,Angiology Frontier 6(3),264,2007,症例：,ASO,患者（,72,歳、男性）、右第,5,趾,坏死,、左第,2,、,3,趾,坏死,、,Fontaine,分類,度、,ABPI,右,0.31,、左,0.59,診断：両側外腸骨動脈狭窄、両側浅大腿動脈閉塞,造影,CT,撮影：,安步乐克给药,（,300mg/day,）,共计,17,天,应用,3D-CT,评价对对侧枝循环的改善作用,-,ASO,患者应用盐酸沙格雷酯的,症例,-,32,对,慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感,的,改善,对不同症状治疗的改善度,慢性动脉闭塞症患者,125,例缺血性症状改善度,(,包括有改善者以上总计,),对溃疡为,60.0%,，疼痛为,55.7%,，冷感为,30.7%),改善度,50,0,100(%),溃疡,(n=125),疼痛,(n=124),冷感,(n=101),31.2,21.8,9.9,28.8,17.6,33.9,20.8,16.9,10.9,稍有改善以上,41.6%,稍有改善以上,77.6%,稍有改善以上,72.6%,显著改善,有改善,稍有改善,对 象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。,服药方法：,300mg/,日，分3次。,服药时间：4周约1年,33,用温度记录法得出的足部皮肤温度的变化（效果显著的例子）,进行安步乐克给药前,进行安步乐克给药,4,个月后,安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿病并发,ASO,患者,末梢循环的改善作用,井村满男等：,Med Post,42,(2)111-14,2004,公司内部资料,34,对间歇性跛行的临床报告,掛札敏裕：,Prog.Med.,19,288,1999,服药前,服药后,226.3,547.1,p0.05,1,000,900,800,700,600,500,400,300,200,100,0,跛行距离（,m,）,：,下肢闭塞性动脉硬化症,Fontaine,分类,级且未接受过治疗的患者,10,例,对象,：,盐酸沙格雷酯（安步乐克,）片,100mg,口服，一天,3,片，分,3,次。采用,3km/hr,、,12%,坡道的运动负荷试验，原则上测定服药前与服药,8,周后的跛行距离，比较“达到不能行走状态的距离”。,方法,35,改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡,溃疡缩小率,溃疡自服药后,2,周显著缩小，服药后,6,周的缩小率为,43%,溃疡缩小率,服药后期间,N=115-125,*:P0.0001,对 象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。,服药方法：,300mg/,日，分3次。,服药时间：4,个月,36,安步乐克对慢性动脉闭塞症患者,ABI,的改善作用,服用安步乐克,24,周后,ABI,明显提高,1.1,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,用药前 用药,24,周后,0.750.17,0.880.17,0.700.14,0.85016,全体,N=69,用药前小于,0.9 N=56,新药与临床,J.New Rem&Clin.vol.55 No.3,454-468,2006,37,IMT,值的变化,：,运用,post hoc test,（,Bonferroni/Dunn,），,与给药前进行比较，呈有意（有意水平,P0.0018,）,给药前,3M,6M,9M,12M,18M,24M,30M,全部病例,糖尿病并发病例,非糖尿病并发病例,P0.0001,36,非糖尿病并发病例,P0.0001,14,糖尿病并发病例,P0.0001,50,全部病例,对分布进行分析,（,one-way layout ANOVA,）,病例数,颈动脉狭窄率的变化,meanS.D,30,25,20,15,10,5,0,：运用,post hoc test,（,Bonferroni/Dunn,），,与给药前进行比较，呈有意（有意水平,P0.0018,）,给药前,3M,6M,9M,12M,18M,24M,30M,全部病例,糖尿病并发病例,非糖尿病并发病例,P0.0001,36,非糖尿病并发病例,P0.0001,14,糖尿病并发病例,P0.0001,50,全部病例,对分布进行分析,（,one-way layout ANOVA,）,病例数,meanS.D,2.0,mm,1.8,1.4,1.0,0.6,0.4,0,1.6,1.2,0.8,0.2,铃木伸治Therapeutic Research,23,(9)1923-34,2002,安步乐克对慢性动脉闭塞症患者颈动脉肥厚的改善作用,38,山义光：,5-,羟色胺研究在循环系统领域的新开展,161-67,，,2002 Medical Review,公司,控制,（,n=40,）,0.1,0.08,0.06,0.04,0.02,0,沙格雷酯,（,n=24,）,dIMT,（,mm/y,）,p0.01,给药,3,年的颈动脉平均肥厚度,公司内部资料,安步乐克对颈动脉平均肥厚度的改善作用,39,安步乐克降低,PTCA,手术后再狭窄发生率,American Heart Journal vol 145,Number 3 2003,n=49,n=30,在,6,个月的随访期间，在阿司匹林和噻氯匹定的基础上加用,沙格雷酯未引起重大的心血管不良事件和出血性不良事件。,对照组,:,阿司匹林,+,噻氯匹定,沙格雷酯组：,阿司匹林,+,噻氯,匹定,+,沙格雷酯,服用时间：,6,个月,N=79,PTCA,经皮冠状动脉腔内成形术,40,调查日本家医疗机构（例患者）使用安步乐克治疗伴有高血压的,PAOD,患者,观察药物有效性、安全性及对血压、脉搏的影响,患者自觉症状及,ABI,结果均有改善。,安全性分析,副作用发生率为,.89%,。,安步乐克不会影响降压药的降压效果,也不会引起脉搏加快,.,新药与临床,J.New Rem&Clin.vol.55 No.3,454-468,2006,安步乐克治疗慢性动脉闭塞症合并高血压的临床研究,41,Hiroaki Iwakuma et al.:Therapeutic Research 22(2),365-370,2001,78,例周围循环障碍的患者,目的,:,药物,:,安步乐克组,(36,例,):300 mg/day,培达组,(42,例,):200 mg/,日,3,个月,西洛他唑治疗,3,个月之后,42,个患者中其中,20,位患者换用安步乐克,300,日,3,个月,.,监测项目,:,日平均心率,ECG,日均血压,方法,s:,结果,:,平均心率,换药后的改变,治疗后,治疗前,36.1,60.0,26.9,66.7,92.9,53.6,63.8,10.0,54.0,6.9,67.5,8.3,72.3,10.5,67.7,10.6,74.6,9.7,65.5,11.8,52.4,4.6,70.8,8.7,65.1,13.3,51.4,4.5,72.0,10.7,安步乐克组,心率,60(n=10),心率,60(n=26),西洛他唑组,心率,60(n=14),心率,60(n=28),心率增加患者比率,每日平均心率,61.8,10.2,160.3,28.9,96.5,17.0,414.5,30.8,126.9,21.8,76.2,10.6,71.1,6.6,158.7,31.4,95.7,17.3,417.0,27.5,125.6,17.9,75.9,14.0,日平均心率,PR,间期,l,QRC duration,QTc,每日平均收缩压,每日平均舒张压,使用安步乐克后,使用西洛他唑期间,*,:p0.01(n=20),*,:p0.05,*:p0.01,*,*,*,*,*,安步乐克对心率无影响,.,42,副作用发生率为,2.23%(107/4807,例,),，主要为恶心等消化系统症状。,无副作用,97.77%,2.23,(107/4807,例,),安全性,-,副作用发生率,饭后服用,43,与抵克立得相比较的改善程度与不良反应发生率,(,基于抗血小板药物的双盲研究),1.6,1.4,1.2,1.0,0.8,0,0.8,0.6,0.4,0.2,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,安步乐克,得纳,西洛他唑,抵克立得,Ethyl icosapentate,Limaprost,不良反应发生率,改善率,安步乐克保持良好的疗效与安全性,.,古川欽一：現代医療,26(7)2117-22,1994(,一部改変）,44,安步乐克与其它药物联合使用,45,阿斯匹林：环氧化酶抑制剂,抗血栓,氯吡格雷：,ADP,受体抑制剂,抗血栓,西洛他唑：磷酸二酯酶抑制剂,扩血管、抗血栓,前列环素：腺苷环化酶激活剂,-,扩血管、抗血栓,安步乐克：,5-,羟色胺,2,受体抑制剂,多靶点改善循环,（温和）抗血栓,药物作用机制,46,阿司匹林,+,安步乐克,氯比格雷,+,安步乐克,西洛他唑（贝前列素钠）,+,安步乐克,凯时,+,安步乐克,（,抗血栓,+,改善循环）,有效改善组织缺血症状,药物的联合应用,47,安步乐克概要,组 成,1片中含盐酸沙格雷酯,100mg,效能效果改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、,疼痛及冷感等,缺血性诸症状,用法用量,1,日3次,，,饭后口服，也可随年龄及,症状适宜增减,包,装安步乐克,片,100mg,：,PTP9,片,48,慢性动脉闭塞症：颈动脉、肾动脉、下肢动脉等,介入术后预防再狭窄,糖尿病血管病变、神经病变,使用方法：安步乐克,100mg tid,安步乐克的临床应用,49,医保适应症：限慢性动脉闭塞症,医保门诊开药量：,10,袋,/,月,/,次，用于糖尿病、高血压、脑血管病,及冠心病合并慢性动脉闭塞症患者,5,袋,/,半月量,/,次，用于血管外科慢性动脉闭塞症,建议：长期服用,50,商品名,化学名,作用特点,疗效特点,不良反应,安步乐克,沙格雷酯,选择性拮抗血小板及血管平滑肌上,的,5-HT2,受体，抑制血小板聚集及病,血管收缩，,改善侧枝循环和末梢循环,对下肢疼痛,缓解迅速,对中小血管病,变疗效好,皮疹、,恶心等,（,2.23,）,培达,西洛他唑,抑制血小板及血管平滑肌上磷酸二,酯酶的活性，抑制血小板聚集并,扩,张血管,.,扩血管作用,明显，对下,肢冷感缓解,明显,头痛，,脸红、,心慌等,(8.92%),德纳,贝前列素钠,通过作用于血小板和血管平滑肌上,的前列环素受体,激活腺苷酸环化酶,、使细胞内血栓素,A2,生成,起到抑,制血小板聚集和,扩张血管,的作用。,扩血管作用,明显，对下,肢冷感缓解,明显,头痛、,头晕等,（,5.22,）,安步乐克同类产品一览表,51,谢谢,!,祝各位工作快乐,！,52,ANPLAG,对凝血系统无明显影响,由于,ANPLAG,是一种选择性的,5-HT2,受体拮 抗药，仅抑制由,5-HT2,导致胶原聚集增强后引发的血小板聚集，且这种聚集作用是可逆的。,人体实验表明服药,12,小时后即显示恢复倾向。,因此，常规的血小板聚集实验对本药的临床评价意义不大。,安步乐克对慢性动脉闭塞症的有效性及安全性临床实验结果,实验结论：,53,