替格瑞洛分子及其早期研发.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,替格瑞洛：,分子及其早期研发,回顾,P2Y,12,受体生物学和现有的拮抗剂,回顾替格瑞洛的基本药理学特性,发现,：原理和结构,受体结合和相互作用,代谢和,PK/PD,从早期研发到,3,期临床试验的讨论,ONSET/OFFSET,RESPOND,DISPERSE I,和,DISPERSE II,替格瑞洛：,分子及其早期研发,替格瑞洛：,分子及其早期研发,回顾,P2Y,12,受体生物学和现有的拮抗剂,回顾替格瑞洛的基本药理学特性,发现,：原理和结构,受体结合和相互作用,代谢和,PK/PD,从早期研发到,3,期临床试验的讨论,ONSET/OFFSET,RESPOND,DISPERSE I,和,DISPERSE II,激活的血小板是,ACS,中血栓形成的核心,血小板经过,3,个步骤，促使血栓形成,粘附,激活,聚集,斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内皮下组织,粘附的血小板被激活,激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合，形成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物,2,1,3,Vorchheimer DA,et al.Mayo Clin Proc.2006;81:59-68;Davies MJ.Heart.2000;83:361-366.,ACS,：急性冠脉综合征,在激活及血凝块形成过程中，,血小板形态的改变,Kuwahara M,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2002;22:329-334.,流动的,圆盘状血小板,滚动的,球状血小板,半球状血小板,血凝块形成,伸展的血小板,血小板激活，,释放,ADP,ADP,：二磷酸腺苷,Angiolillo DJ 4:411414,直接作用,前体药物,西洛他唑 替格瑞洛 坎格雷洛,普拉格雷 氯吡格雷,肠道吸收,肠道吸收,血小板激活,启动血小板聚集,稳定血小板聚集,血小板激活,血小板激活,血小板激活,经肝脏,CYP,代谢,经肝脏,CYP,代谢,经肝脏,CYP,代谢,酯酶,颗粒分泌,Ca2,+,活化,Ca2,+,流出,形状改变,无活性代谢产物,活性代谢产物,细胞外,细胞内,Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:12551259,抗血小板治疗的靶点,血栓素,A,2,5HT,P2Y,12,ADP,ADP,ADP,5HT,血小板激活,P2Y,1,5HT,2A,PAR-1,PAR-4,致密,小体,血栓形成,形状改变,IIb,3,IIb,3,纤维蛋白原,IIb,3,聚集,放大,Alpha,小体,凝血因子,炎症介质,TP,a,凝血,GPVI,胶原,ATP,ATP,P2X,1,阿司匹林,x,噻氯匹定氯吡格雷普拉格雷,活性,代谢产物,x,替格瑞洛,坎格雷洛,依利格雷,GP IIb/IIIa,抑制剂,xVORAPAXAR,E5555,x,x,肝素,磺达肝癸钠,比伐卢定,利伐沙班,阿哌沙班,达比加群,凝血酶,x,GP,，糖蛋白,;PAR,，蛋白酶激活受体,;TP,血栓素,A,2,/,前列腺素,H,2,P2Y,12,受体抑制剂,:,氯吡格雷,氯吡格雷,a,2,小时的平均血小板聚集抑制,(IPA),38%,Gurbel 2009:D,2,小时的,IPA,程度,16%,的患者,2,小时时的,IPA 70%,Gurbel 2009:E,最大的平均,IPA,58%,Gurbel 2009:F,血小板功能恢复,710,天,Plavix,PI 2010:A;Plavix Smpc 2010:A,Gurbel PA,et al.Circulation.2009;120:2577-2585;,Plavix,package insert.Bridgewater,NJ:Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010;Plavix Summary of product characteristics Paris,France:Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC;2010.,a,IPA,数据来自,ONSET/OFFSET,研究，该研究在稳定性冠心病人群中进行,S,N,O,Cl,OCH,3,NHS,COOH,O,Cl,OCH,3,*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于,ACS,患者，且,IPA,的临床意义尚不明确,氯吡格雷的潜在局限性,药效学上中度的总体血小板抑制水平,平均,IPA 55%,人群中的应答存在高度变异性,25-30%,的患者血小板抑制水平非常低,抗血小板作用起效缓慢,急性期需要,300-600mg,的负荷剂量,1001,例患者接受,600mg,氯吡格雷后由,ADP,诱导的血小板功能的抑制情况,Hochholzer W.Circulation.2005;111:2560-4,5mol/L ADP,诱导的,最大血小板聚集（,%,）,20 mol/L ADP,诱导的,P,选择素表达抑制（,%,）,从负荷剂量至行导管介入治疗的时间（,h,）,氯吡格雷应答的变异性,Adapted from Kauzi M,et al.Drug Metab Dispos.2010;38:9299.,Gurbel PA,et al.J Inv Cardiol;2009:172175.,P-,糖蛋白,(ABCB1,基因多态性,),?,有限的吸收,肠道,吸收,酯酶,85%,两步转换,肝脏,细胞色素,P450,15%,2C19,1A2,2B6,2C19,2C9,3A4,2B6,生成具有变异性的活性代谢产物,遗传多态性，以及药物间相互作用,广泛的药效学应答、无应答,更差的临床预后,?,吸烟,他汀,CCB,PPI,R-,华法林,*2,*17,*2,*17,PPI,S-,华法林,遗传多态性可能导致氯吡格雷应答的变异性,对于,P2Y,12,拮抗剂，我们还可以做什么,?,提高,IPA,的水平,?,减少变异性,?,加快起效时间,?,图例说明，无真实数据,氯吡格雷,-t,IPAmax,=7.8,小时,1,1.Gurbel PA,et al.Circulation.2009;120:2577-2585.,替格瑞洛：,分子及其早期研发,回顾,P2Y,12,受体生物学和现有的拮抗剂,回顾替格瑞洛的基本药理学特性,发现,：原理和结构,受体结合和相互作用,代谢和,PK/PD,从早期研发到,3,期临床试验的讨论,ONSET/OFFSET,RESPOND,DISPERSE I,和,DISPERSE II,直接,P2Y,12,抑制剂的发现,ATP,竞争性拮抗,ADP,诱导的聚集,ATP,不稳定，效力低,寻找亲和力更高的，稳定的类似物,取代腺嘌呤上第,2,位,增加亲和力,取代三磷酸根上,位上的亚甲基,增加稳定性,Van Giezen et al.Sem Thromb Haemost.2005;31:195204.,半衰期短,CPTP,坎格雷洛（,IV,）,ATP,类似物,CPTP,（环戊基三唑嘧啶）,AZD6140,即替格瑞洛,替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂,(CPTP),O,H,O,H,O,O,H,N,F,S,N,H,N,N,N,N,F,替格瑞洛,直接起效的,P2Y,12,受体抑制剂,直接起效；无需代谢激活,与氯吡格雷相比，对,P2Y,12,受体的抑制效应更加快速起效,第一个可逆性结合的口服,ADP,受体抑制剂,给药期间体循环中活性成分持续存在,与氯吡格雷相比，抗血小板作用更强、更为一致,van Giezen JJ et al.J Thromb Haemost 2009;7:15561565,ADP,P2Y,12,受体,ADP,与受体结合并激活受体,构象变化，信号传导,替格瑞洛的结合,远离,ADP,位点,ADP,可以与受体可逆结合，但不引起构象改变或信号传导,解离后受体结构完整,替格瑞洛 与,P2Y,12,受体的结合,Adapted from Schomig A.,N Engl J Med.,2009;361:11081111.,替格瑞洛,:,无需,代谢激活以形成活性药物,氯吡格雷,:,前体药物,;,需要代谢激活以形成活性药物,CYP-,依赖,氧化,CYP1A2,CYP2B6,CYP2C19,CYP-,依赖,氧化,CYP2C19,CYP3A4/5,CYP2B6,活性物质,中间代谢产物,前体药物,替格瑞洛,氯吡格雷,结合,P2Y12,替格瑞洛：,无需肝脏代谢激活,血小板,替格瑞洛,药代动力学参数,吸收,吸收迅速，中位,T,max,约为,1.5,小时,；,平均绝对生物利用度约为,36%,（范围为,25.4%,至,64.0%,）,分布,替格瑞洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合（,99%,）,代谢,主要,经,CYP3A4,代谢，少部分由,CYP3A5,代谢,主要代谢产物为,AR-C124910XX,，经体外试验评估显示其亦具有活性,。,活性代谢产物的全身暴露约为替格瑞洛的,30,40%,排泄,主要通过肝脏代谢消除,替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的回收率均小于给药剂量的,1%,平均,t,1/2,约为,7,小时，活性代谢产物为,9,小时,药代动力学,替格瑞洛的药代动力学呈线性，替格瑞洛及其活性代谢产物（,AR-C124910XX,）的暴露量与用药剂量大致成比例,替格瑞洛中文说明书,2012,临床药理学,:,替格瑞洛和氯吡格雷,Gurbel PA,et al.,Circulation.,2009;120:25772585.BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010.,PLAVIX,package insert.Bridgewater,NJ:Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010.,替格瑞洛,氯吡格雷,化学类别,CPTP,噻吩并吡啶,可逆地抑制,P2Y,12,受体,是,否,药效学的变异性与,CYP2C19,基因型相关,否,是,给药方法,每日两次,(bid),每日一次,(qd),30,分钟的平均血小板聚集抑制,(IPA),41%,8%,2,小时的平均,IPA,89%,38%,替格瑞洛：,分子及其早期研发,回顾,P2Y,12,受体生物学和现有的拮抗剂,回顾替格瑞洛的基本药理学特性,发现,：原理和结构,受体结合和相互作用,代谢和,PK/PD,从早期研发到,3,期临床试验的讨论,ONSET/OFFSET,RESPOND,DISPERSE I,和,DISPERSE II,PLATO(n=18,624),4,项,2,期研究,(n=1380),DISPERSE,DISPERSE 2,ONSET/OFFSET,RESPOND,41,项临床药理学研究,205,项非临床研究,PEGASUS 21,000,例患者,(,正在进行中,),替格瑞洛的临床研发,替格瑞洛的临床研发,ONSET/OFFSET,在稳定性,CAD,*,患者中进行的,II,期研究,(n=123),与氯吡格雷相比，替格瑞洛的抗血小板作用起效更快、更强、更为一致,未观察临床预后,RESPOND,在稳定性,CAD,*,患者中进行的,II,期研究,(n=98),在氯吡格雷应答者和无应答者中，替格瑞洛均可发挥更强抗血小板作用；替格瑞洛治疗可克服氯吡格雷无应答,替格瑞洛有效降低,HPR,（高血小板反应性）,*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于,ACS,患者,ONSET/OFFSET:,稳定性冠心病,*,患者的药效学,起效,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,血小板聚集抑制,%,替格瑞洛,(n=54),氯吡格雷,(n=50),0,0.5,1,2,4,8,24,6,周,0,2,4,8,24,48,72,120,168,240,维持,失效,时间,(,小时,),负荷剂量,180 mg,600 mg,末剂维持剂量,90 mg bid,75 mg qd,P,0.0001,P,0.005,P,0.05,时间（小时）,180 mg,600 mg,*,*,*,*,*,*,*,90 mg bid,75 mg qd,*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于,ACS,患者，且,IPA,的临床意义尚不明确,1.,Gurbel PA,et al.,Circulation.2009;120:25772585.,血小板聚集抑制：起效,替格瑞洛,(n=54),氯吡格雷,(n=50),安慰剂,(n=12),时间,(,小时,),血小板聚集抑制（,%,）,*,P,0.0001,替格瑞洛,vs,氯吡格雷,负荷剂量,在稳定性冠心病,*,患者中，,替格瑞洛负荷剂量,180-mg,氯吡格雷负荷剂量,600-mg,*,*,*,*,Adapted from Gurbel PA,et al,.,Circulation2009;120:25772585.,*,*,维持剂量,(,时间,),*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于,ACS,患者，且,IPA,的临床意义尚不明确,负荷剂量,30,分钟后,替格瑞洛或氯吡格雷的血小板聚集抑制,在稳定性冠心病*患者中，替格瑞洛,180mg,较氯吡格雷,600mg,更快速发挥抗血小板作用,1,，,30,分钟时,IPA,即显著高于氯吡格雷组,1.,Gurbel PA,et al.,Circulation.2009;120:25772585.,替格瑞洛,180-mg,负荷剂量,(n=54),氯吡格雷,600-mg,负荷剂量,(n=50),血小板聚集抑制,(%),41%IPA 30,分钟时,8%IPA 30,分钟时,P,10%,部分交叉,交叉,AZD6140 180/90 mg bd,氯吡格雷,600/75 mg od,AZD6140 180/90 mg bd,氯吡格雷,600/75 mg od,AZD6140 180/90 mg bd,氯吡格雷,600/75 mg od,氯吡格雷,75 mg od,AZD6140 90 mg bd,AZD6140 180/90 mg bd,氯吡格雷,600/75 mg od,所有,受试者,(n=57),为,氯吡格雷,应答者,所有,受试者,(n=41),为,氯吡格雷,无应答者,应答者,无应答者,筛选,V1*,1428,天,Gurbel PA,et al,.,Circulation.,2010;121:1188-1199.,*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于,ACS,患者，且,IPA,的临床意义尚不明确,100,75,13,75,13,0,100,80,60,40,20,0,患者,(%),10%,30%,50%,在无应答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更强,(p0.05),ADP,二磷酸腺苷,;LTA,透光率集合度测定,.,Gurbel PA,et al.,Circulation,2010;121:11881199.,替格瑞洛,氯吡格雷,LTA,法测量的血小板聚集较基线的绝对下降,(20 M ADP),(n=21),(n=2,0,),RESPOND:,无应答者的治疗反应,*p,0.0001,p,0.001,p,0.05.,Gurbel PA,et al.,Circulation,2010;121:11881199.,IPA(20,M ADP,诱导的最大聚集,)(%),在无应答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更强,无应答者转换成替格瑞洛后，,IPA,平均升高约,40%,氯吡格雷,替格瑞洛,替格瑞洛,氯吡格雷,第,1,天,第,14,天,第,15,天,第,28,天,第,1,阶段,第,2,阶段,交叉,RESPOND:,无应答者的治疗反应,*,*,氯吡格雷,替格瑞洛,替格瑞洛,氯吡格雷,0 .5 1 2 4 8,小时,0 2 4 8,小时,0 .5 1 2 4 8,小时,0 2 4 8,小时,第,1,天,第,14,天,第,15,天,第,28,天,第,1,阶段,交叉,第,2,阶段,0,80,IPA(20,M ADP,诱导的最大聚集,)%,90,100,10,20,30,40,50,60,70,*,P,0.0001,P,0.001,P59%,，,20 mol/LADP,诱导的最大血小板聚集,235 PRU,，基于,Verify Now P2Y12,分析,50%PRI,，基于,VASP-P,分析,RESPOND:,在不同氯吡格雷应答状态下，,替格瑞洛均有效降低患者血小板高反应性100,80,60,40,20,0,克服,HPR,的患者,(%),LTA(20 M ADP),VerifyNow,VASP-P,所有检测证实，无论是氯吡格雷应答者还是无应答者,替格瑞洛均可有效降低患者血小板高反应性,氯吡格雷应答者,氯吡格雷,无应答者,氯吡格雷,应答者,氯吡格雷,无应答者,100,100,100,94,76,61,66,53,氯吡格雷,应答者,氯吡格雷,无应答者,p,值,0.01,0.002,0.05,0.0002,0.002,235,的患者比例（,%,）,给药前,0.5,小时,1,小时,2,小时,8,小时,24,小时,2,周,0,20,40,60,80,100,给药后各组,P,30 s,的,VT,0,0.3,0.3,至少,1,次,NSVT,22,26,22,至少,1,次三联律,29,27,31,室性停搏,至少一次,2.5 s,的停搏,5.5,9.9*,4.3,3,次出现,2.5 s,的停搏,2.0,4.9,0.3,至少一次超过,5 s,的停搏,1.6,2.1,0.3,关于连续,ECG,监测的事后分析显示，,AZD61402.5 s,的室性停搏发生率高于氯吡咯雷组，大多为无症状性的室性停搏,(*p30秒），非持续性室性心动过速（NSVT,）（,4,个心跳，时间,2.5,秒。,Cannon C,et al.J Am Coll Cardiol.2007;50:18441851.,总结（,1,）,P2Y12,仍是,ACS,患者重要的药理学靶点,氯吡格雷拥有重要地位；但在,IPA,强度、一致性以及遗传相互作用方面存在局限性,替格瑞洛是第一个直接作用的口服,P2Y,12,受体拮抗剂，无需代谢激活,新的化学类别,与氯吡格雷相比，更快速发挥抗血小板作用,抗血小板作用更强、更一致,总结（,2,）,DISPERSE I,研究,：最佳治疗剂量选择,DISPERSE II,研究,：安全性，耐受性和初步疗效评估,ONSET/OFFSET,研究,：替格瑞洛,180mg,较氯吡格雷,600mg,更快速、强效、一致地发挥抗血小板作用,RESPOND,研究,：无论是氯吡格雷应答者还是无应答者，替格瑞洛均可发挥更强抗血小板作用,倍林达,（替格瑞洛）简明处方资料,适应症,本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非,ST,段抬高心肌梗死或,ST,段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（,PCI,）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。,在,ACS,患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于,100 mg,会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日,100 mg,。,用法用量,口服。本品可在饭前或饭后服用。本品起始剂量为单次负荷量,180 mg,（,90 mg2,片），此后每次,1,片（,90 mg,），每日两次。除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日,1,次，每次,75,100mg,。已经接受过负荷剂量氯吡格雷的,ACS,患者，可以开始使用替格瑞洛。治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片,90 mg,（患者的下一个剂量）。本品的治疗时间可长达,12,个月，除非有临床指征需要中止本品治疗。超过,12,个月的用药经验目前尚有限。急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加，因此，应避免过早中止治疗。,不良反应,在,10000,例患者中对替格瑞洛片的安全性进行了评价，其中包括治疗期超过,1,年的,3000,多例患者。在替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者。,其他常见不良反应为：胃肠道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作部位出血，偶见不良反应为：颅内出血、头晕头痛、眼出血、咯血、呕血、胃肠道溃疡出血、痔疮出血、胃炎、口腔出血、呕吐、腹泻、腹痛、恶心、消化不良、瘙痒、皮疹及尿道和阴道出血、操作后出血；罕见不良反应为：高尿酸血症意识混乱、感觉异常、耳出血、眩晕、腹膜后出血、便秘、关节积血、血肌酐升高、伤口出血、创伤性出血。在,PLATO,研究中，替格瑞洛组急性期出现室性间歇的患者为,6.0%,；,1,个月后室性间歇的发生率为,2.2%,。,禁忌,对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者；活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者；有颅内出血病史者；中,-,重度肝脏损害患者；因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片与强效,CYP3A4,抑制剂（如：酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦）联合用药。,注意事项,有出血倾向（例如近期创伤、近期手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血）的患者慎用本品。在服用替格瑞洛片后,24,小时内联合使用其它可能增加出血风险药品（例如：用,NSAIDS,、口服抗凝血药和,/,或纤溶剂）的患者，慎用本品。对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前,7,天停止使用替格瑞洛。心动过缓事件风险很大的患者（例如患有病态窦房结综合征、,2,度或,3,度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器的患者）需要谨慎使用替格瑞洛。有哮喘和,/,或,COPD,病史的患者应慎用替格瑞洛。应避免中断替格瑞洛片治疗。如果必须暂时停用替格瑞洛（如治疗出血或择期外科手术），则应尽快重新开始给予治疗。停用替格瑞洛将会增加心肌梗死、支架血栓和死亡的风险。,其它注意事项请详见说明书 仅供医药专业人士参考详细资料备索,阿斯利康（无锡）贸易有限公司 地址,:,上海市浦东新区亮景路,199,号 邮编,:201203,电话,:,（,86-21,）,60302288,传真,:(86-21)58385137,ADD:No.199 Liangjing Road Shanghai,201203,China TEL :,（,86-21,）,60302288,FAX,:(86-21)58385137,谢 谢,