高尿酸与心血管事件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,尿酸的一般概念,高尿酸血症与心血管事件,高尿酸血症的治疗,氯沙坦治疗高尿酸血症,临床佐证,前言,1951,年,Gertler,等首次提出尿酸与,CHD,间可能存在相互作用（,ANN INTERN MED,，,1951,）,近年，高尿酸血症与心血管病之间的关系又成为新热点,大多研究支持高尿酸血症作为心血管病独立危险因素,人类缺乏尿酸氧化酶尿酸为人嘌呤代谢最终产物,缺血,腺苷释放,腺苷,尿囊素,鸟嘌呤,次黄苷,腺嘌呤,黄嘌呤,次黄嘌呤,尿酸,血流改善,嘌呤代谢,尿囊酸,肾脏清除,鸟嘌呤,脱氨酶,磷酸酶,磷酸酶,负反馈,腺嘌呤脱氨酶,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,人,其他种属,尿酸氧化酶,尿囊素酶,尿素,乙醛酸,尿酸代谢（,CURR,，,MED,，,RES,，,OPIN,，,2004,）,腺嘌呤脱氨酶,Benziodarone,氯沙坦,别嘌呤醇,+,利尿剂,-,肠道,尿酸来源,尿酸是嘌呤代谢的终末产物,来源：,一。内源性 由核蛋白分解代谢产生，约占总量,80%,二。外源性 由富含嘌呤食物分解产生,排泄：肠道,(1/3),、肾脏,(2/3),尿酸离解状态与,pH,的关系,尿,pH=5.0,：呈非离解状态为尿酸,尿,pH7.0,：呈离解状态为尿酸盐,方圻，现代内科学，,1995,尿酸排泄四室效应,肾小球滤过,近端肾小管,起始部滤过后重吸收,中部分泌,终末部第三次部分分泌后重吸收,排出占滤过总量,6-12%,尿酸转运分子机制,尿酸重吸收：尿酸,/,有机阴离子交换系统：存在于管腔侧刷状缘，与,OH,-,、,CI,-,等阴离子有很高亲和性,同时转运多种阴离子。,尿酸分泌：尿酸转运蛋白（,UAT,）：分布在肾小管上皮，为电压敏感性转运蛋白。当电压敏感区达到一定电压时，通道开放，尿酸分泌至细胞外。,高尿酸血症,定义：男性：,386,.8,mol/L(6.5 mg/dl),女性：,309.4 mol/L (5.2 mg/dl),高尿酸血症为,MS,家族新成员,影响因素：饮食、酒精摄入、运动、利尿剂,方圻中华内科学杂志，,1995,高血压者血,UA,升高机制,GFR,重吸收,肾小管排泌,尿酸排泄,血尿酸,Lactate ketosis,容量（利尿剂）,次黄嘌呤 黄嘌呤 血尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,Lactate ketosis,尿酸的一般概念,高尿酸血症与心血管事件,高尿酸血症的治疗,氯沙坦治疗高血压病伴高尿酸血,症的临床试验,Risk Factors in Cardiovascular DiseaseWHO/ISH Guidelines 1999,Age,Gender,Pre-existing CVD,Smoking,Lipids/Lipoproteins,Obesity,Physical Activity,Socio-economic Status,Ethnicity,Geographic Region,Systolic BP,Pulse Pressure,Fibrinogen,Homocysteine Level,LDL Particle Size,Apolipoproteins,Plasma Renin Activity,Genetics,Uric Acid,MS,工作定义,WHO (1999,年,)DM,或,IFG/IGT,及,/,或存在,IR,同时有以下两项以上改变者：,高血压,140/90mmHg,高,TG 150mg/dl,中心性肥胖（,BMI30Kg/m2,）,微量白蛋白尿（,UAER20,g/min,）,高尿酸血症,高,PAI-1,高尿酸血症的流行病学,种族和地区发病的差异，我国成年人血尿酸低于欧美日水平，但此后的调查有增高倾势,国外,25-30%,，国内,19%,（男性）高血压病人伴高尿酸血症,心脑血管病防治，,2005,高尿酸血症的常见相关因素,肥胖,高,TG,血症,老年,种族,IGT,（,IR,）,酒精,利尿剂,铅中毒,环孢素,子痫,肾衰,尿酸来源,外源性：,20%,，来自富含嘌呤或核酸蛋白食物,内源性：,80%,，高尿酸血症发生主要为内源性,方圻，现代内科学，,1995,高尿酸致病可能机制,通过激活,RAS,和,NO,S,表达下调内皮功能紊乱，引起高血压、心脑肾损害和纤维化,促炎症细胞因子产生；在,AS,斑块内形成结晶、后者又促发炎症和斑块聚集；参与,AS,发生,促进,LDL,氧化，脂质过氧化,促血小板聚集，促进冠脉血栓形成,CHERUBINI,，,2000,KANELLIS,，,2003,高尿酸血症发生心脑肾损伤机理,SNS,高,IS,血症,肾脏对,Na,+,尿酸处理异常,血压,肾血流,尿酸排泄,早期高血压性肾小球硬化,肾小管萎缩扩张,慢性肾间质损伤,尿酸盐沉积,嘌呤氧化,氧自由基,LDL,氧化,血小板凝集,AT1,受体激活,高血压性血管损伤,心脑血管并发症,原发性高血压,血尿酸水平,CRF,高尿酸血症与高血压（,1,）,10,年随访高血压危险性增加,10,倍。,Olivetti,心脏研究：尿酸每增加,1mg/dl,、发生高血压危险增加,23%,，基础尿酸水平是高血压发病最强独立预测危险因素,摘自网上资料,Kaiser Permanent Multiphasic Health Checkup,（,KPMHC,）研究：,高血压发病随基础尿酸增加而升高，,第五分位组（,7mg/dl,）较第一分位组（,4mg/dl,）发生高血压危险增加,2.19,倍。,高尿酸血症与高血压（,2,）,摘自网上资料,血清尿酸水平是,CVD,的独立标记物,Viazzi F,et al.Hypertension.2005;45:991-996.,存在靶器官损害的患者血清尿酸水平显著高于无靶器官损害者,360,340,320,300,280,260,SUA mmol/L,*,*,LVH(echo),颈动脉硬化,微量白蛋白尿,无,有,*,P0.05,血高尿酸水平与,CV,死亡及总死亡相关,ALL,：总死亡率,CVD,：,CVD,死亡率,IHD,：,IHD,死亡率,血清尿酸水平每增高,59.48,mol/L,的危险比*,*校正年龄、胆固醇水平、种族、体重指数、吸烟状况、饮酒情况、高血压和糖尿病史,FangJ,et al.JAMA.2000;283:2404-2410.,一项以人群为基础的横断面流行病学研究,NHANES I,，针对5926名受试者，平均随访16.4年，观察,尿酸和所有原因死亡、心血管疾病死亡以及缺血性心脏病死亡危险的关系,ALL CVD IHD,所有人群,ALL CVD IHD,男性,ALL CVD IHD,女性,高尿酸血症与其他心脑血管事件,ANKER,等提出血尿酸水平可作为判断心衰预后预测指标,最近研究表明它还是肾脏疾病进展独立危险因素,CIRCULATION,，,2003 107:1991-1997,2006,113:1425-1433,ATHEROSCLEROSIS 2000,，,148,尿酸最低者：抗氧化作用减弱，,CVD,最高,尿酸最高者：尿酸毒性作用大，,CVD,也高,尿酸中等浓度者，CVD,低,尿酸和心血管事件呈,J,型曲线,1,毒性作用,2,抗氧化作用,SHEP,氯塞酮组,STROKE,ALLHAT,利尿剂组与,ACEI,组相比,STROKE,、,CHD,CVD,、,CVD,死亡,荟萃分析,小剂量利尿剂与,ACEI,、,CCB,、,-B,、,-B,相比,STROKE,、,CHD,CVD,、,CVD,死亡,ATHEROSCLEROSIS 2000,，,148,尿酸的两重性,尿酸的一般概念,高尿酸血症与心血管事件,高尿酸血症的治疗,氯沙坦治疗高尿酸血,症临床佐证,危险因素综合评估重要性,降压相对获益（事件,%,）在不同临床试验大致相同,绝对获益（事件数）差别大，可能与未纠正同存危险因素有关,纠正同存危险因素可进一步降低心血管事件与死亡,如何降低高血尿酸水平,非药物治疗,药物治疗,尿酸合成抑制剂,黄嘌呤氧化酶抑制剂,别嘌呤醇,0.2 bid,促尿酸排泄,丙磺舒,0.25-0.5 bid-tid,ARB-,氯沙坦,贝特类：力平脂蛋白结合率达,99%,，使血尿酸与血浆蛋白结合率降低，肾小球滤过和排泄增加,其他：,ACEI,、他汀类（,AM,。,J,。,KIDNEY DIS 2004,：,43,）,Losartan Increases Urate Excretion by Inhibiting Urate/Anion Exchange,.,Adapted from Burnier et al Kidney Int 1996;49:1787,1798.,Proximal renal tubule,urate,urate,reabsorption,X,X,Probenecid,losartan,urate,X=lactate,alpha-ketoglutarate,succinate beta-hydroxybutyrate,acetoacetate,nicotinate,etc,滤过,重吸收,尿酸分泌水平,尿酸重吸收水平,50,40,40,10,Curr Opin Nephrol Hypertens.2002;11:475-82,净效应增加尿酸的排泄,LosLos,尿酸的肾脏处理及氯沙坦作用机制,氯沙坦降尿酸机制,氯沙坦以一价阴离子形式存在，填充尿酸转运蛋白（,UAT,）所需的电荷与尿酸竞争,UAT,，抑制尿酸重吸收,其它,ARB,以二价形式存在,NIKAS S J RAA SYST,，,2000,尿酸的一般概念,高尿酸血症与心血管事件,高尿酸血症的治疗,氯沙坦降低高尿酸血症,临床佐证,LIFE,：科素亚,更可有效降低心血管事件,Dahl,f B et al Lancet 2002;359:995-1003.,发生首次事件的患者比例,(%),0,2,4,6,8,10,12,14,16,心血管死亡、脑卒中和心肌梗塞的复合终点,氯沙坦,阿替洛尔,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,氯沙坦,(n),4605,4524,4460,4392,4312,4247,4189,4112,4047,3897,1889,901,阿替洛尔,(n),4588,4494,4414,4349,4289,4205,4135,4066,3992,3821,1854,876,校正后危险性下降,13.0%,p=0.021,未校正危险性下降,14.6%,p=0.009,13%,P=0.021,科素亚,：,LIFE,证实有效降低脑卒中,氯沙坦,阿替洛尔,校正后危险性下降,24.9%,p=0.001,未校正危险性下降,25.8%,p0.0006,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,0,1,2,3,4,5,6,7,8,氯沙坦,4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925,阿替洛尔,4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897,致死性和非致死性脑卒中,发生首次事件的患者比例(%),25%,P=0.001,Dahl,f B et al Lancet 2002;359:995-1003.,(Kizer JR et al,Hypertension 2005;45:46-52),0,1,2,3,4,5,6,7,Losartan,Atenolol,Incidence(%),All Fatal Ischemic Ischemic Hemorrhagic Other,non embolic embolic,OCCURRENCE OF DIFFERENT TYPES OF STROKE,IN THE LIFE STUDY,RR 0.75(0.83-0.89)0.65(0.43-0.96)0.73(0.60-0.89)0.76(0.50-1.18)0.80(0.48-1.32)1.02(0.30-3.53),P 0.001 0.03 0.002 0.22 0.38 0.97,LIFE,：探讨氯沙坦降低血尿酸水平与,心血管事件的关系,血尿酸水平与主要终点也显著相关(p0.0001),相比阿替洛尔，氯沙坦阻止血尿酸升高,LIFE,SUA:Increase in SUA(,mol/L,),Losartan,Atenolol,17.0,69.8,44.4,72.5,p 0.0001,Hoieggen A,et al.Kidney International.2004;65:1041-1049,尿酸约占科素亚,治疗,CV,益处的,29%,氯沙坦在主要复合终点的治疗效应中，尿酸贡献估计占,29%(14%-107%,P=0.004),-,摘自,H,ieggen A,et al.,.,H,ieggen A,et al.Kidney International.2004;65:1041,1049.,不同机制影响差异的贡献程度,逆转左心室肥厚,29%,降低血尿酸,29%,减少尿蛋白,20%,减少,NOD,及其他,22%,氯沙坦治疗国人原发性高血压 伴高尿酸血症研究,氯沙坦降尿酸研究协作组,中国医学科学院 阜外医院,Dang A,et al.J Hum Hyper 2006;20:45-50,高尿酸血症与高血压,高尿酸血症是高血压病常见代谢紊乱，在无并发症高血压病人中患病率,25%-30%,在无症状的高尿酸血症患者,10,年随访中，发生高血压危险性较对照组增加,10,倍,研究背景,目前状况,高尿酸血症可能是心血管疾病的一个独立危险因子,常用的六类抗高血压药物中尚无一种对尿酸代谢具有有益的作用,氯沙坦具有促进尿酸排泄作用，尚无严格临床试验验证其对血尿酸水平影响,研究目的,观察氯沙坦与伊贝沙坦对轻中度高血压病伴高尿酸血症者血尿酸水平影响,比较氯沙坦与伊贝沙坦对上述患者降压疗效,观察氯沙坦与伊贝沙坦对上述患者血脂和血糖水平影响,研究设计,随机、双盲双模拟、平行对照试验,试验分四个阶段：,筛选期,1,周,单盲安慰剂洗脱期,2,周,治疗期,4,周,剂量调整期,4,周,入选标准,1-2,级原发性高血压患者（,1999WHO,标准）,SBP140159,和,/,或,DBP 90-109 mmHg,男女不限，年龄,18,岁,高尿酸血症,男性,SUA3864mol/l,女性 ,3094mol/l,签署知情同意书,排除标准,继发性高血压,近期痛风发作者及近,2,年内曾患肾结石的患者,近,3,月内有,CHF,、脑卒中、,TIA,、不稳定,AP,或,MI,病史,房颤、心动过缓（,HR11mmol/l,）,研究者认为不适合者,观察项目,询问病史、体格检查,血压、心率观察,实验室：,测定筛选期、基线、,4,周末、,8,周末血清尿酸浓度,测定基线、,8,周末血肝功能、肌酐、脂、糖、电解质,显著降低国人高血压者血尿酸水平,Dang A,et al.J Hum Hyper 2006;20:45-50,8,氯沙坦,厄贝沙坦,周,700,600,500,400,300,200,0,基线,4,n=351,伴高尿酸血症的中国高血压患者,血清尿酸,(mol/L),P0.001,P0.001,显著降低日本人群尿酸水平,基线时血清尿酸高于,7mg/dl,的患者，即使未用其它降尿酸药物，,尿酸水平降低,1.3mg/dl,Hiroaki Naritomi,et al.Hypertens Res 2007;30:807-814,7.0,，用药,854,533,542,465,417,646,265,0,6,12,24,36,48,60,月,1310,711,729,581,514,646,317,7.0,10524,5386,6015,5107,4613,646,2941,7.0,，不用药,平均血清尿酸水平,(mg/dL),0,2,4,6,8,10,基线时尿酸水平,7.0,，且采用降低尿酸的药物,7.0,基线时尿酸水平,7.0,，且不用药,基线时尿酸水平,7.0,只有科素亚,具有降低尿酸的作用,自基线的变化,mol/L,0.04,0.02,0,-0.02,-0.04,-0.06,-0.08,P0.01,氯沙坦,缬,沙坦,Rayner BL,et al.AJH 2006;19:208,213.,59,例高血压患者，入选时血尿酸水平,7mg/dL,，随机接受氯沙坦,50-100mg,或缬沙坦,8-16mg,治疗,24,周，检测两种药物对于血尿酸水平的影响,32,例高血压患者，随机接受氯沙坦,50mg,或坎地沙坦,8mg,治疗,1,个月，检测两种药物对于血尿酸水平的影响,Hamada1 T,et al.,Am J Hypertens 2008;xx:xxx,xxx,.,自基线的变化,mg/dL,0.4,0.2,0,-0.2,-0.4,-0.6,-0.8,氯沙坦,坎地沙坦,尿酸的一般概念,高尿酸血症与心血管事件,高尿酸血症的治疗,氯沙坦降低高尿酸血症,临床佐证,总结,谢谢！,总 结,高尿酸血症作为心脑血管危险因素应引起重视,氯沙坦是唯一被证实能降低血尿酸的降压药,后面内容直接删除就行,资料可以编辑修改使用,资料可以编辑修改使用,主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等,公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！,致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、,PPT,设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求,感谢您的观看和下载,The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field,