人类肿瘤与遗传.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第,4,章,人类肿瘤与遗传,肿瘤（,tumor),是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致,克隆性异常增生,而形成的新生物。,肿瘤是常见病、多发病。我国常见的十个恶性肿瘤是：,鼻咽癌、肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、子宫颈癌、白血病、淋巴瘤。,一、概念,肿瘤是机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织细胞基因发生改变导致克隆性增生而形成的新生物，通常形成肿块。,致瘤因素,正常细胞 肿瘤细胞,基因改变,肿瘤的特征,1.,呈持续性、自主性生长，与机体不协调，,原因去除仍能继续生长。,2.,具有不成熟性，在不同程度上失去了分化成熟的能力。,3.,有害无益。,肿瘤外形和生长方式图,一个肿瘤,一个细胞,癌 症 发 生 的 现 状,在发达国家，癌症占死亡构成的,20%,据,WHO,和国际癌症研究机构（,IARC,）,2002,年报道，全球因癌症死亡的人数占死亡总人数的,12%,预计到,2020,年全世界癌症发病率将比现在增加,50%,2000,年全球常见癌症的统计,新发病例,1010,万,死亡人数,620,万,现患病例,2240,万,主要癌症,按发病率 按死亡率,肺癌 肺癌,乳腺癌 胃癌,结直肠癌 肝癌,胃癌,结直肠癌,Parkin DM,et al.Int J Cancer,2001;94:153-156.,70,年代,90,年代,2000,年,死亡率,84.58/10,万,94.36/10,万,人数约,150,万,主要癌症,胃癌,胃癌,肺癌,食管癌,肝癌,肝癌,肝癌,肺癌,胃癌,肺癌,食管癌,食管癌,宫颈癌,结直肠癌,结直肠癌,中国常见癌症的统计,董志伟等。中国癌症控制策略研究报告，,2002;11:250-260.,肿瘤是一类严重危害人类健康的疾病，大量的证据表明，肿瘤的发生与遗传和环境有密切的关系。大部分肿瘤与基因突变相关；肿瘤易感性与多基因相关。,一、肿瘤发生与遗传因素相关的证据,1,、种族差异,日本人松果体瘤发病率比其他民族高十几倍,80%,的鼻咽癌发生在中国，比印度人高,30,倍；比日本人高,60,倍。而在中国，广东人发病最高。,欧美人的乳腺癌发病高于日本人和中国人。,肿瘤的发病率并不因为移民而发生显著变化。,2,、家族聚集,癌家族,家系中肿瘤的发病高于群体，且发病年龄早，部分肿瘤表现孟德尔式遗传。,家族性癌,家族内多个成员患同一种肿瘤。如结肠癌病人有,12%-25%,有家族史，因此结肠癌可认为是家族性癌。,家族性大多不表现孟德尔式遗传，但患者的一级亲属的发病风险高于人群,3-5,倍。,双生子调查中发现，同卵双生发病的一致率非常高。,3,、遗传性肿瘤,少数肿瘤表现孟德尔式遗传，如视网膜母细胞瘤,(AD),，神经母细胞瘤,AD),，神经纤维瘤,(AD),等。,4,、遗传缺陷、染色体畸变与肿瘤,研究发现，具有某些遗传缺陷的病人，其肿瘤的发病率比群体发病高。如克氏征者易患男性乳腺癌，,21,三体者白血病的发病率高于群体,20,倍，共济失调性毛细血管扩张症者易患各种肿瘤。,肿瘤组织染色体检查发现了大量染色体异常，包括断裂、重排、双着丝粒、环形等。,二、染色体异常与肿瘤,1941年，Boveri提出了肿瘤的染色体理论，证明肿瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变是引起细胞恶性转化的主要原因。,肿瘤组织既可以,单克隆起源,，也可以,多克隆起源,。单克隆起源的肿瘤可以演变为多克隆性。占主要细胞系的克隆成为,肿瘤干系,，其他细胞系称为,旁系,。干系的染色体数目成为,众数,。,大多数肿瘤细胞染色体数目异常的同时，还有结构异常。异常类型表现出,“,无规律性,”,。,标记染色体,肿瘤细胞中形成的特殊结构染色体。如能稳定遗传，则形成了,特异性标记染色体,。,Ph染色体,95%慢性粒细胞性白血病(CML)细胞中存在Ph,染色体,(,费城染色体,),。为,9,号染色体与,22,号染色体易位后重组的,22,号染色体。,Ph,染色体,t(9;22)(9pter,9q34:22q1122qter),(22pter22q11:9q349qter),Ph,Ph染色体首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的恒定关系。Ph染色体是慢性粒细胞性白血病典型的特异性标记染色体。,易位形式：,9,号染色体上有一个,c-abl,基因（原癌基因），产生一,145kD,的多肽，,22,号染色体上有一个,bcr,基因，易位后在,22,号染色体上形成一融合基因，产生一,210kD,的融合多肽。,Ph,染色体致病的分子机制：,c-abl,Ig,bcr,c-cis,9,22,c-abl,Ig,bcr,c-cis,融合基因,9q,22q,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 14 15 19 20,C-bcr,基因,(130kb),C-abl,基因,(280kb)(145kD,蛋白）,1b 1a 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11,1-112-11,210kD,蛋白,染色体不稳定综合症,概念：,AR,染色体不稳定,肿瘤,1,、,Fanconi,贫血：染色体断裂率升高,10%,白血病，正常人,20,倍。,2,、,Bloom,综合症：染色体畸变，易患白血病。,3,、毛细血管扩张性共济失调：,AR,；染,色体非随机畸变，常涉及,14,号；,X,线敏感，,DNA,修复力下降；易患血,液系统肿瘤。人群,1%,杂合子，占,45,岁前死于肿瘤者的,5%,。,4,、着色性干皮病：紫外线敏感，,DNA,修,复酶缺陷。,sunlight-exposed areas brittle and dyspigmented,early onset skin cancer(median=8 yr),20,000X risk of cancer of tip of tongue,ocular lesions(eyelids,cornea),some internal cancers,xeroderma pigmentosum,（着色性干皮病）,Cockayne syndrome,and,trichothiodystrophy,are also associated with defects in NER,xeroderma pigmentosum variant,like XP,but NER repair of UV damage is normal,DNA pol,h,is defective,leading to increased mutagenesis by UV,其他标记染色体:,Burkett淋巴瘤,t(8;14)(q24;q32),脑膜瘤,22q-;-22,视网膜母细胞瘤,13q14,-,Wilms瘤,del(11p13,14),甲状腺瘤,inv(10)(q11q21),大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有。,某种染色体异常可出现在不同肿瘤中。,大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体。,染色体异常将导致不同分子事件的发生，包括基因激活、失活、转录异常、扩增等，继而导致细胞代谢、生长、分化,、增殖等功能的失常而引发肿瘤。,三癌基因,能够使细胞癌变的基因统称为,癌基因,。,癌基因是正常细胞中的基因，是细胞的必须基因。,1,、病毒癌基因与原癌基因,逆转录病毒中，能够引发肿瘤的基因片段。这个片段来源于宿主基因组而非原病毒基因组，宿主,RNA,逆转录后插入病毒中，作为病毒的一部分。此插入片段的编码蛋白是肿瘤的强诱导剂。,对应宿主细胞的基因片段称为,原癌基因,。,目前已发现的癌基因有,100,多种，大多已定位在染色体上。这些癌基因参与了细胞分裂、分化、凋亡、信号转导等多项生命活动。,癌基因,某些逆转录病毒含有的,能够转化细胞的,RNA,片段。,病毒癌基因,正常细胞的中存在的与,病毒癌基因几乎完全相同的片段；,这些片段在正常细胞中以非激活,形式存在，称为,原癌基因,。,细胞癌基因,原癌基因编码的蛋白质,细胞生长因子,生长因子受体,信号转导蛋白,核调节蛋白,细胞周期调节蛋白,如,PDGF,（,sis,），,FGF(hst-1,int-2)EGF,受体家族,(erb_B),集落刺激因子,-1,受体,(fms,ret),。如,GTP,结合蛋白,(ras),，非受体型酪氨酸激酶,(abl),。如转录激活蛋白,(myc,N,myc,L,myc),周期素,(cyclin D),，周期素依赖酶,(CDK4),原癌基因的激活,基因结构改变,突变,染色体易位,基因扩增,基因表达调节改变,癌基因激活,1,）点突变,2,）病毒诱导与启动子插入,3,）基因扩增,4,）染色体断裂与重排,可形成,染色体均质区,(HSR),或,双微体,(DMs),。,融合基因,原 癌 基 因,基 因,高表达 （,1,）,异常表达（,2,）,abl,妊娠中期胚胎、睪丸、脾、胸腺,慢性髓细胞白血病,erbA erbB,胚胎,鳞细胞癌、胶质母细胞瘤,fes,骨髓,髓性、淋巴性白血病,fms,巨噬细胞、胎盘,乳腺癌、肾癌,fos,羊膜、绒毛膜、成熟巨噬细胞、,GF,刺激后的细胞,绒毛膜癌,mos,睪丸、卵细胞,浆细胞瘤,myb,卵黄囊、骨髓、胸腺,髓性、淋巴性白血病,myc,普遍存在,B,细胞淋巴瘤、早幼粒白血病,raf,普遍存在,多种肿瘤,ras,普遍存在,多种肿瘤,rel,脾脏,ros,肾脏,sis,血小板,骨肉瘤,ski,软骨、肌肉、皮肤,src,脾脏、巨噬细胞、大脑,脑肿瘤,yes,肾脏,（,1,）大多数研究使用实验动物，主要小鼠。（,2,）实验材料为人体肿瘤或肿瘤细胞系。,四、肿瘤抑制基因,肿瘤抑制基因概念的提出：,正常细胞与肿瘤细胞融合后的杂种细胞失去了肿瘤细胞表型。,正常染色体可以逆转肿瘤细胞表型。,能够抑制肿瘤发生的基因称为,肿瘤抑制基因,。,癌基因和肿瘤抑制基因的突变都有可能导致肿瘤发生。但癌基因为激活；肿瘤抑制基因为失活。肿瘤细胞中肿瘤抑制基因的导入将抑制肿瘤，但癌基因导入无此作用。,第,1,个发现的肿瘤抑制基因是,Rb基因，位于,13q14,，通过视网膜母细胞瘤的研究发现。,最有名气的肿瘤抑制基因是,P53,基因，与许多肿瘤的发生相关。,1,、,P53,基因,P53,基因定位于,17p13.1,，含,11,个外显子，编码,53kD,蛋白，,393,个氨基酸。,P53,基因的变异与,50%,的肿瘤发生相关。,P53,基因的,4,个功能区：,1,）,N-,端调控活性区,行使功能的区域，既介导蛋白 质相互作用的区域，由,73,个氨基酸构成。,2,）序列特异性结合区,核心区，具有特异性,DNA,结合功能，此区域含有大量的突变热点。,3,）寡聚区,介导,P53,蛋白自身形成,4,聚体。,4,）,C-,端,DNA,非特异性结合区,P53,为核内磷酸化蛋白，作为转录因子调控其他蛋白的活性，达到细胞周期和细胞凋亡的控制。,P53,蛋白的失活导致细胞保护功能的丧失而导致细胞周期的紊乱。,2,、,Rb,基因：,Rb,基因名称来自,Retinoblastoma,视网膜母细胞瘤,.,Rb,基因位于,13q14.1,，,27,个外显子，编码,928,个氨基酸的,110kD,蛋白质。,30%,的视网膜母细胞瘤中可见包括,Rb,基因在内的,DNA,缺失，甚至染色体片段的缺失。,Rb,蛋白是核蛋白，其功能是通过与转录因子,E2F,结合而抑制细胞周期。多种病毒的产物能够与,Rb,蛋白结合而释放,E2F,因子。,E2F,也是转录因子，它具有促进其他细胞分裂相关基因表达的作用。,突变体基因（,mutator gene,）,突变体基因,参与损伤的细胞反应，从而发挥对遗传信息完整性的监控，这类基因功能丧失，可致,DNA,的突变积累而渐次增多。,凋亡调节基因,调节细胞凋亡的基因在某些肿瘤发生上也起重要作用。在,85%,的滤泡型恶性淋巴瘤，,t,（,14,，,18,）使抑制凋亡的,bcl-2,基因过度表达，,B,淋巴细胞可长期存活。,端粒和肿瘤,端粒是染色体末端的重复序列，控制细胞复制次数。大多数体细胞不含端粒酶，细胞复制一次，端粒就缩短一点，细胞复制一定次数后，即行死亡。绝大多数恶性肿瘤含有多少不一的端粒酶活性，端粒不因细胞复制而缩短，故瘤细胞可以永生。,五、肿瘤发生的遗传学说,1,、单克隆起源学说：,肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆。,最初一个关键基因或一系列事件导致某一细胞向肿瘤方向转化，形成不可控制的细胞增殖，最后形成肿瘤。,学说的证实：,1,、女性,G6PD,基因在肿瘤中表现出,均失活,或,均不失活,。,2,、同一肿瘤所有细胞具有相同的标记染色体。,2,、二次突变论学说：,细胞必须发生两次突变才能形成肿瘤。遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞内，并遗传给后代，后代体细胞又一次发生突变，使细胞转化。,学说的证实：,遗传性视网膜母细胞瘤,散发性视网膜母细胞瘤,双侧,早发,家族性,单侧,晚发,散发性,二次突变论在其他肿瘤的研究中也得到证实。,3,、多步骤遗传损伤学说：,细胞癌变需要多个肿瘤相关基因的协同作用，须经过多阶段的演变，这些基因的激活,/,失活在时间上有先后顺序，在空间位置上有一定配合。,肿瘤的起始阶段,原癌基因激活（逆转录病毒的插入和原癌基因的点突变）。,肿瘤的演进阶段,染色体重排、基因重组、基因扩增。,肿瘤的多步骤发展,正常上皮,APC,基因缺失,/,突变,过度增生上皮,DNA,甲基化丧失,早期腺瘤,ras,基因突变,中期腺瘤,DCC,基因缺失,晚期腺瘤,p53,基因,结肠癌,癌发生的多步理论,肿瘤的病因学,肿瘤的发生是内外环境各种因素共同作用的结果。,环境致癌因素,多环芳烃，芳香氨与氨基偶氮染料，亚硝胺类，真菌毒素，烷化剂与酰化剂，其它。离子辐射，包括,X,射线，,r,射线，亚原子微粒，紫外线等。,RNA,致瘤病毒，包括急性与慢性转化病毒，,DNA,致瘤病毒，,如,人类乳头状瘤病毒（,HPV,）,，,乙肝病毒,（,HBV),与,EBV,等。,化学致癌因素,物理致癌因素,病毒和细菌,遗传因素,在大多数肿瘤发生中的作用是对致瘤因子的易感性或倾向性。某些呈常染色体颗粒遗传的疾病存在肿瘤抑制基因突变或缺失，经二次突变可发生肿瘤。某些呈常染色体隐性遗传的遗传综合征累及,DNA,修复基因或肿瘤抑制基因,p53,而易发生肿瘤。此外遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协调作用。,（一）常染色体显性遗传的肿瘤,/,疾病,（遗传性癌综合征）,1,视网膜母细胞瘤,2,肾母细胞瘤,3,神经母细胞瘤,4,神经纤维瘤病,5,家族性腺瘤性息肉病,（二）家族性癌 机理不请,某种肿瘤在家族多个成员中发生,Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer(HNPCC),（遗传性非息肉结肠癌）,胃肠道息肉病综合征,本综合征是以累及结肠为主的多发性息肉病，大部分伴有肠道外表现。按照胃肠道累及的程度、伴随的肠外表现、有无遗传倾向及其不同的遗传方式和息肉的大体与组织学表现而分类。一般可分为,腺瘤性,与,错构瘤性息肉病,综合征两大类。,（一）腺瘤性息肉病综合征,1,家族性结肠息肉病,是一种常染色体显性遗传性疾病，偶见于无家族史者。全结肠与直肠均可有多发性腺瘤。多数腺瘤有蒂。乳头状较少见。息肉数从,100,左右到数千个不等。自黄豆大小至直径数厘米。常密集排列，有时成串，其组织结构与一般腺瘤无异。,据报告，在息肉发生的头,5,年内癌变率为,12,，在,15,20,年则,50,。,2,Gardner,综合征,是一种伴有骨和软组织肿瘤的肠息肉病。一般认为由常染色体显性遗传引起，其息肉性质和分布与家族性结肠息肉病相似，但息肉数目较少（一般,100,），体积较大。也有高度癌变的倾向，但癌变年龄稍晚一些。,3,Turcot,综合征,是一种遗传性疾病，较少见。其特征是患者有家族性结肠腺瘤病伴有其它脏器的肿瘤，通常是伴有中枢神经系统的肿瘤，如脑或脊髓的胶质母细胞瘤或髓母细胞瘤，因此也有胶质瘤息肉病综合征之称。结肠腺瘤的癌变率高，有称常在十几岁时已发生癌变而导致死亡者。,（二）错构瘤息肉综合征,1,Peutz-Jeghers,综合征（黑色素斑,-,胃肠多发性息肉综合征）本病系伴有粘膜、皮肤色素沉着的全胃肠道多发性息肉病。可能通过单个显性多效基因遗传。外显率很高，同一家族罹病者甚多（患者子女中,50,发病），常在,10,岁前起病。息肉最多见于小肠，可引起出血与肠套叠，也可有腹痛、腹泻及蛋白丢失性肠病等。息肉性质为错构瘤，近年来研究发现患者肠息肉有,2,的癌变率。这些癌变者的年龄常,35岁，比一般大肠癌发病年龄早,10,年以上。由于错构瘤常与腺瘤并存或错构瘤内有腺瘤成分，因此不能肯定癌变是来自错构瘤本身还是腺瘤。肠外恶性肿瘤的发病率可高达,10,30,。,2,幼年性息肉病综合征,息肉最常见于直肠，但可发生于整个结肠，偶见于胃和小肠。,可能包括下列三种息肉病：（,1,）幼年性结肠息肉病（,juvenile,polyposis,coli,，,JPC,）：平均发病年龄是,6,岁。无家族史。主要临床表现是消化道出血，常伴有贫血、低蛋白血症，营养不良和生长迟缓。常伴有先天性畸形，如肠旋转不良，脐疝和脑水肿等。可与腺瘤性息肉同时存在。（,2,）家族性幼年性结肠息肉病（,familialjuvenilepolyposis,coli,，,FJPC,）：有家族史，系常染色体显性遗传。症状以直肠出血、直肠脱垂和生长迟缓为常见。大部分病人的息肉呈典型的错构瘤特征，但少数合并存在腺瘤性息肉。有恶变可能。（,3,）家族性全身性幼年性息肉（,familialgeneralized,juvenile,polyposis,，,FGJP,）：有遗传性。息肉除大肠外，还有胃或空肠息肉，单独或与大肠息肉并存，部分病人合并或单独存在胃、十二指肠、胰或结肠癌。有人认为此病与上述,FJPC,可能是同一疾病。,3,Cronkhite-Canada,综合征,早先认为属腺瘤息肉，现认为是错构瘤性的。主要的特点有：整个胃肠道都有息肉；外胚层变化，如脱发，指甲营养不良和色素沉着等；无息肉病家族史；成年发病。,分子水平,细胞死亡,细胞变异,体细胞,生殖细胞,体细胞,生殖细胞,功能障碍,不孕,肿瘤,遗传效应,确定性效应,多细胞死亡导致,随机性效应,单一细胞变异导致,DNA,损伤,细胞水平,临床症状,效应,生物效应产生的过程和机理,癌症的发生是一个多阶段过程，通常需要较长的时间。,启动阶段,主要是在接触致癌物后正常细胞内,DNA,的损伤并引起突变，如果这种损伤在细胞分裂前没有被及时修复，突变将会传至子代细胞，这一过程称为启动。,促进阶段,被启动的细胞暴露于有益其生长的环境，使决定细胞分裂的基因发生突变而导致癌前细胞形成。,发展阶段,癌前细胞转变成癌细胞，表现出无限增殖的特性。,总之，肿瘤是一种基因病,