神经内分泌肿瘤研究进展.pptx

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,9/5/2019,#,单击此处编辑母版标题样式,神经内分泌肿瘤疾病,|Presentation Title|Presenter Name|Date|Subject|Business Use Only,2,神经内分泌肿瘤疾病概述,流行病学,命名和分类,临床表现,诊断,治疗,神经内分泌肿瘤,是一,组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤,NEN,可以是功能性或非功能性，其包括一组异质性的肿瘤,1,2,胃肠胰腺神经内分泌肿瘤,(GEP-NEN),2,胰岛细胞瘤,1,嗜铬细胞瘤,/,副神经节瘤,1,2,分化差的,/,小细胞,/,非典型肺类癌,1,肺小细胞肺癌,1,2,Merkel,细胞癌,1,2,神经内分泌肿瘤,(NEN):,是一组异质性肿瘤,1,.,National Comprehensive Cancer Network.Neuroendocrine tumors.In:,NCCN,Practice Guidelines in Oncology:Neuroendocrine Tumors,.V.1.2008.,2.,Modlin IM,Kidd M,Latich I,Zikusoka MN,Shapiro MD.,Gastroenterology,.2005;128(6):1717-1751.,*,2000,年美国人群每,100,000,人的年龄调整年发生率,;,来自,SEER,登记,消化系统,(2.89,),胰腺,(0.32),肝脏,(0.04),胃,(0.30),十二指肠,(0.19,),空肠,/,回肠,(0.67,),盲肠,(0.16,),阑尾,(0.15,),结肠,(0.20),直肠,(0.86),肺,(1.35),胸腺,(0.02,),其他,/,未知,(0.74),主要的肿瘤部位,2,(,每,100,000,人的发生率,)*,Ramage JK,Davies AH,Ardill J,et al.,Gut,.2005;54:iv1-iv16.,Yao JC,Hassan M,Phan A,et al.,J Clin Oncol.,2008;26:3063-3072.,Kufe DW,Pollock RE,Weichselbaum RR,et al.eds.,Holland-Frei Cancer Medicine,6th ed,.,Hamilton(ON):BC Decker;2003.,神经内分泌,肿瘤主要的肿瘤部位,流行病学,NEN,发病率逐年增高,*,SEER,=,监测、流行病学和最终结果,(,恶性,NENs,),*,从,1975,年到,2004,年发病率约增长,5,倍,挪威登记研究中发病率约增长,7,倍,发病率（每,10,万人）,1.40,1973,年,1975,1977,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,1995,1997,1999,2001,2003,NEN,发病部位,1.20,1.00,0.80,0.60,0.40,0.20,0,肺,结肠,小肠,直肠,胰腺,Yao JC,Hassan M,Phan A,et al.,J Clin Oncol,.2008;26:3063-3072.,NRC=,挪威肿瘤,注册项目,.,SEER,=,美国“监督,、流行病学和结局,结果”组织,此授权来自,Hauso et,al.,1,1.Hauso O,Gustafsson BI,Kidd M,et al.,Cancer,.2008;113(10):2655-2664.,2.,Yao JC,Hassan M,Phan A,et al.,J Clin Oncol,.2008;26(18):3063-3072.,监测，流行病学和最终结果，美国黑人,监测，流行病学和最终结果，美国白人,挪威癌症登记资料,8,7,6,5,4,3,2,1,0,总发病率（每,10,万人,）,1993-1997,2000-2004,2,个最大的,NEN,数据库显示,NEN,发病率在升高,1,升高的,准确原因未知，但是可能包括：,诊断技术的改善,1,2,疾病意识的增强,/,肿瘤筛查更加频繁,1,2,环境因素,2,不同种族人群,NEN,发病率,日益上升,Yao JC,Hassan M,Phan A,et al.,J Clin Oncol.,2008;26:3063-3072.,第,1,列为,2005,年,SEER,数据；,其它,列为,2004,年,SEER,数据中,29,年患病率数据分析,患病率,肿瘤,1,200,000,1,100,000,100,000,0,21,427,28,664,32,353,65,836,103,312,1,168,000,结直肠,神经内分泌,胃,胰腺,食道,肝胆,NEN,病例,甚至多于胃癌和胰腺癌病例总和,NEN,是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤,过去30年间，,NEN,发病率增加了,5,倍,消化道是,NEN,最,常见的原发,部位,NEN,起源,及流行病学小结,命名和分类,11,11,NEN,命名的变迁,19,世纪初提出,NEN,的名称,NEN,的自然病程和临床表现常被误解,不同的命名引起混淆,百年以前被称作“类癌”,最初定义为“类似于癌症的”,暗示惰性的疾病状态，未认识到所有内分泌肿瘤均有恶性潜能,“类癌”名称的使用应局限于“类癌综合征”,要根据肿瘤部位、分化和进展程度来定义,1.Klppel G.,Endocr Pathol.,2007;18:141-144.2.Williams ED,Sandler M.,Lancet.,1963;1:238-239.3.Ong SL,Garcea G,Pollard CA,et al.,Pancreatology.,2009;9:583-600.4.Klimstra DS,Modlin IM,Adsay NV,et al.,Am J Surg Pathol,.2010;34:300-313.,NET,APU,瘤,类癌,癌像,1907,1969,1928,2000,Oberndorfer,Pearse,Masson,世界卫生组织,(WHO),不同部位,NEN,2010,不同部位,NEN,通常根据是否能产生多肽引起相关症状而分类（有功能,VS,无功能）,1,2,既往根据胚胎起源来划分,3,前肠,中肠,后肠,目前推荐以原发肿瘤部位,来进行,NEN,的分类,1.Modlin IM,berg K,Chung DC,et al.,Lancet Oncol,.2008;9:61-72.2.Modlin IM,Kidd M,Latich I,et al.,Gastroenterology,.2005;128:1717-1751.3.NCCN.In:,Practice Guidelines in Oncology,.V.1.2008.February,2008.4.Klimstra DS,Modlin IM,Adsay NV,et al.,Am J Surg Pathol,.2010;34:300-313.,前肠,胸腺,食道,肺,胃,胰,十二指肠,中肠,阑尾,回肠,盲肠,升结肠,后肠,远端大肠,直肠,NEN,命名,NEN,是,指所有高、中、低分化的,肿瘤,NETs（neuroendocrine,tumors）,是指高、中分化的神经内分泌,瘤,NEC（neuroendocrine,carcinoma）,是指低分化的,神经内分泌癌,中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家,共识,.,临床肿瘤学,杂志,.2013;18(9):815.,病理学特征,ENETS,NCCN/WHO(2010),NANETS,分化好的神经内分泌瘤,G,1,(,类癌,),高分化,分化好的神经内分泌瘤,G,2,高分化,分化差的神经内分泌癌,(,小细胞,),G,3,(,大细胞或小细胞,),低分化,混合性外分泌,-,内分泌癌,(,MEEC),混合性腺神经内分泌癌,(,MANEC),低分化,瘤样病变,(,TLL),增生性和癌前病变,注,:,组织学上分化好的神经内分泌肿瘤，而,Ki-67,指数,高,(20,%,50,%),的病例，推荐诊断为高增殖活性,NETs,，以,提供临床医师在,治疗上,考虑选用不同于,NEC,的,治疗方案,2010,年,WHO,版,NENs,分级与以往的,ENETS,及,NANETS,分级的比较,本共识,pNENs,部分,推荐使用,2010,年,WHO,的,TNM,分期,系统,重要,:,所有的神经内分泌肿瘤都是潜在恶性的,WHO Classification 2010:Neuroendocrine Neoplasms of the GEP System,WHO Classification 2010,NEN,要,根据肿瘤部位、分化和进展程度来定义,根据其胚胎起源，一般分为前肠、中肠或后肠肿瘤,目前推荐以原发肿瘤,部位来,进行,NEN,的,分类,根据,WHO2010,分类，胃肠胰神经内分泌肿瘤分为神经内分泌瘤（,1,级、,2,级）和神经内分泌癌（,3,级）,所有的神经内分泌肿瘤都是潜在恶性的,NEN,命名分类小结,临床表现,Vinik A,et al.,Pancreas,.2009 Nov;38(8):876-89,1,2,3,4,5,6,7,8,9,原发,肿瘤生长,转移,皮肤,潮红*,腹泻*,死亡,非典型腹部症状,诊断预计时间,:5,到,7,年,*,类癌综合征症状,时间（年）,NEN,自然,病史,NE,N,根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，可以分为功能性和非功能性两大类,NE,N,的临床表现变化范围较大，且大部分是恶性的,NE,N,能分泌有生物学活性的肽类和胺类，有时与类癌综合征以及其他功能性症状有关,胃泌素瘤,胰岛素瘤,血管活性肠肽瘤,胰高血糖素瘤,最初的临床症状通常是非特异性的,多种症状如潮红、腹泻和腹部绞痛，且经常错被误地认为是由于其它病变造成的,Vinik A,et al.,Pancreas,.2009 Nov;38(8):876-89.,NEN,的,临床表现,GEP-NEN,的症状主要包括以下三类,与激素相关的特异性症状（激素特异综合征）：,胰腺,NEN,的患者会表现出该症状,表现为低血糖（胰岛素瘤）、消化性溃疡症状（胃泌素瘤）、霍乱样症状（,VIPoma,）等,症状出现多在疾病早期,症状特异性强，容易引起临床重视，诊断多不困难,GEP-NEN,的,症状,与激素释放相关的非特异性症状,（类癌综合征）,：,多出现在中肠,NEN,（阑尾、空回肠、盲肠、升结肠）,与血液中的,5-,羟色胺升高有关,由于,5-,羟色胺可经肝脏灭活，因此典型症状出现时，往往都已经发生了肝脏转移,表现为潮红、腹泻等,症状不典型，不容易引起临床重视,肿瘤本身引起的非特异症状,（肿瘤综合征）,出现在疾病晚期,表现为腹部肿块、消瘦、乏力、黄疸、腹痛等,症状尽管不典型，但是能够引起临床重视,GEP-NEN,的,症状,NEN,分为,功能性和非功能性两大类,NEN,通常,无症状或症状不明确,NEN,的,症状可分为激素特异综合征、类癌综合征、肿瘤综合征,NEN,在,诊断时，往往已经到了疾病晚期,NEN,临床表现小结,诊断,病史和体格检查,特征性症状,(,干燥性潮红、绞痛和夜间腹泻,),发生于,8%-35%,转移性,NEN,患者,1,2,肿瘤标记物,3,嗜铬蛋白,A(CgA),尿,5-,羟吲哚乙酸,(5-HIAA),其它生物标记物,包括胰高血糖素、胃泌素等,影像学检查,4,生长抑素受体显像（,Octreoscan),CT,超声内镜,(,仅对于胰腺,NEN),正电子发射断层扫描,(PET),病理诊断,1,.,Rorstad O.,J Surg Oncol.,2005;89(3):151-160.,2.,Toth-Fejel S,Pommier RF.,Am J Surg,.2004;187(5):575-579.,3.,Ferolla P,Faggiano A,Mansueto G,et al.,J Endocrinol Invest,.2008;31(3):277-286.,4.,Barakat MT,Meeran K,Bloom SR.,Endocr Rel Cancer,.2004;11(1):1-18.,诊断,NEN,的,系统方法,组织病理学,分化好,分化差,表达,NE,标记,物,突触素（,Synaptophysin,，,Syn,）,嗜铬粒蛋白（,Chromogranin A,，,CgA,）,增殖活性,G1-G3,分期,pTNM,NEN,病理,诊断,治疗,手术,根治,性（少见）、,局部切除（常见）,减瘤术,射频消融,栓塞,/,化疗性栓塞,/,放疗,性,栓塞（,Spherex,）,药物治疗,化疗,生物疗法,生长抑素类似物（善龙）、,IFN-,分子靶向治疗,VEGF,受体抑制剂,mTOR,抑制剂,其它,TKIs,放射治疗,非,原发部位（骨、脑转移）,针对原发肿瘤,（,90,Y-DOTATOC,177,Lu-DOTATATE,）,NEN,治疗选择,对于局限性肿瘤，手术切除原发灶并对区域淋巴结进行清扫是首选的根治性治疗方法,对于进展期肿瘤，姑息性减瘤手术也可以达到降低瘤负荷，减轻与激素分泌相关的临床症状或解除梗阻等并发症的目的,手术治疗,sst,2,sst,5,凋亡,细胞生长,PI3K,PDK1,Akt,GSK3,p53,Zac1,mTOR,p70S6K,sst,2,JNK,G protein,SHP1,NF-,K,B,G protein,G protein,SHP1,SHP2,Src,PTP,MAPK,p27,cGMP,PKG,sst,2,和,sst,5,结合可下调,MAPK,sst,2,结合可激活,P13K/Akt/mTOR,通路和,SHP1,信号传导,抗增殖效应,也,是通过酪氨酸激酶调节来介导,1.Theodoropoulou M,Zhang J,Laupheimer S,et al.,Cancer Res.,2006;66:1576-1582.,2.Florio T.,Front Biosci.,2008;13:822-840.3.Grozinsky-Glasberg S,Franchi G,Teng M,et al.,Neuroendocrinol.,2008;87:168-181.4.Susini C,Buscail L.,Ann Oncol.,2006;17:1733-1742.,生物疗法,奥曲肽：直接抗增殖效应,胃肠神经内分泌,肿瘤（,GI NEN,）治疗,以往的证据表明生长抑素类似物可能有抗肿瘤效应,1-5,但这些研究都是小型、单中心研究,研究没有使用安慰剂对照,研究纳入具有异质性的肿瘤人群,大多数研究不包括初治的患者,PROMID,研究标志着随机、安慰剂对照、III期临床试验时代的开始,PROMID是一项随机、安慰剂对照、前瞻性研究，表明长效奥曲肽 30mg对高分化中肠N,EN,有着抗肿瘤效应,6,1.Saltz L,Trochanowski B,Buckley M,et al.,Cancer,.1993;72:244-248.,2.Arnold R,Trautmann ME,Creutzfeldt W,et al.,Gut.,1996;38:430-438.,3.Di Bartolomeo M,Bajetta E,Buzzoni R,et al.,Cancer,.1996;77:402-408.,4.Arnold R,Rinke A,Klose KJ,et al,.,Clin Gastroenterol Hepatol.,2005;3:761,-,771.,5.Panzuto F,Di Fonzo M,Iannicelli E,et al,.Ann Oncol,.2006;17:461,-,466.,6.Rinke A,Mller HH,Schade-Brittenger C,et al.,J Clin Oncol,.2009;27:4656-4663.,长效,奥曲,肽抗,肿瘤效应临床研究,患者：,高分化转移性中肠,NEN,患者,未接受,过治疗；进展情况未知,N=85,主要疗效终点：至肿瘤进展时间,次要,终点：,肿瘤应答,症状控制,生存时,间,长效奥曲肽,30 mg,im/28d,安慰剂,im/28d,Rinke A,Mller HH,Schade-Brittinger C,et al.,J Clin Oncol,.2009;27:4656-4663.,1:1,随机,治疗直至,CT/MRI,记录的肿瘤进展或死亡,随机、双盲、安慰剂对照研究,PROMID,长效奥曲肽,III,期研究,PROMID,30mg,长效奥曲肽可显著延长至肿瘤进展时间（,TTP,）,中,肠,NEN,长效奥曲肽,vs,安慰剂,HR=0.34,P,=0.000072,95%CI:0.200.59,基于保守性,ITT,分析,患者（比例）,1.0,.75,.50,.25,0,0,6,12,18,24,30,36,42,时间（月）,48,54,60,66,72,78,长效奥曲肽,(n=42),中位值：,14.3,个月,安慰剂,(n=43),中位值：,6.0,个月,Rinke A,Mller HH,Schade-Brittinger C,et al.,J Clin Oncol,.2009;27:4656-4663.,无论,肝肿瘤负荷,如何,，,长效奥曲肽,30mg,都能延长患者的,TTP,长效奥曲肽,:10,名患者,/8,例事件,中位,TTP,10.35,月,安慰剂,:11,名患者,/10,例事件,中位,TTP,5.45,月,分层,log-rank,检验,P,10%,基于,ITT,分析,PROMID,Rinke A,Mller HH,Schade-Brittinger C,et al.,J Clin Oncol,.2009;27:4656-4663.,长效奥曲肽具有稳定的安全性,该研究中观察到的长效奥曲肽安全性与先前研究一致,未,观察到,治疗相关的死亡,常见的严重不良事件,:,胃肠道,(,长效奥曲肽,n=,6;,安慰剂,n=8),造血系统,(,长效奥曲肽,n=,5;,安慰剂,n=1),一般健康状态,如疲劳、发热,(,长效奥曲肽,n=,8;,安慰剂,n=2),PROMID,Rinke A,Mller HH,Schade-Brittinger C,et al.,J Clin Oncol,.2009;27:4656-4663.,PROMID,研究的意义,PROMID,研究开启了,III,期、随机、安慰剂对照试验的新时代,PROMID,研究证实：,长效,奥曲,肽,30,mg,能显著延长分化好的、转移性、中肠,NEN,患者,的至疾病进展,时间,与安慰剂相比，长效奥曲,肽降低,肿瘤进展风险达,66,%,无论是否是功能性,NEN,、,肝肿瘤负荷大小或,CgA,升高与否，,TTP,均能得到很好的,改善,安全性稳定,1.Saltz L,，,et al.,Cancer,.1993;72,：,244-248.,2.Arnold R,，,et al.,Gut.,1996;38,：,430-438.,3.Di Bartolomeo M,，,et al.,Cancer,.1996;77,：,402-408.,4.Arnold R,，,et al,.,Clin Gastroenterol Hepatol.,2005;3,：,761,-,771.,5.Panzuto F,，,et al,.Ann Oncol,.2006;17,：,461,-,466.,6.Rinke A,，,et al.,J Clin Oncol,.2009;27,：,4656-4663.,PROMID,NCCN,指南推荐奥曲,肽用于,晚期,GI-NEN,（,有症状和无症状）的一线治疗,PROMID,结果推动指南的更新,NCCN Guidelines Version 1.2013,38,NCCN,推荐奥曲肽用于有症状,p-NEN,的一线治疗,p-NEN,治疗,的,NCCN,指南推荐,对于局限性肿瘤，手术切除原发灶并对区域淋巴结进行清扫是首选的根治性治疗方法。进展期肿瘤也可根据实际情况考虑姑息,手术,NCCN,指南推荐奥曲,肽用于,晚期,GI-NEN,（有症状和无症状,）和有,症状,p-NEN,的,一线,治疗,NEN,治疗总结,飞尼妥（依维莫司）,40,依维莫司适用于治疗以下患者：,不可,切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）进展期,胰腺神经内分泌瘤成人患者,。,推荐剂量,本品的推荐剂量为,10mg,每日一次。,本品每日一次口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用（参见,【,药代动力学,】,）。,用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中（约,30ml,）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要,7,分钟）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。,价格：,7500,元,/,盒，每月两盒,|Presentation Title|Presenter Name|Date|Subject|Business Use Only,41,资料可以编辑修改使用,学习愉快！,课件仅供参考哦，,实际情况要实际分析哈！,感谢您的观看,