经典未过时卡培他滨晚期乳腺癌关键研究的意义.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,#,经典未过时,-,卡培他滨晚期乳腺癌关键注册研究解析,段琼文,NP-XLD-2015.12-001 Valid Until 2017.12,声明,本幻灯可能涉及未在中国批准的处方信息，仅供内部学习，不得应用于产品的推广及商业交流。详细处方信息，请参考国家食品和药品监督管理总局批准的,药品说明书,卡,培他滨在中国的乳腺癌适应症为：,乳腺癌联合化疗：卡培他滨可与多西紫杉醇联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。,乳腺癌单药化疗：卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗的转移性乳腺癌患者。耐药的定义为治疗期间疾病继续进展（有或无初始缓解）或完成含有蒽环类药物的辅助化疗后,6,个月内复发。,贝,伐珠单抗在中国并无乳腺癌适应症,。,罗氏集团员工有义务保证内部材料不被随意扩大应用。如遇外部专业人员索取未经批准处方信息，请联系：医学信息官（,MIO,）：,China.mi;021-28922999,选择,7,主要内容,HER2,阴性晚期乳腺癌化疗方案,卡培他滨,MBC,关键注册研究的解析,卡培他滨相关手足综合症的管理,晚期乳腺癌患者化疗适应证,HR,阴性,有,症状内脏转移,HR,阳性但三线以上内分泌治疗失败的,中国晚期乳腺癌诊治专家共识（,2015,版）,靶向治疗药物在,HER2-MBC,的,尝试：贝伐珠单抗,研究名称,E2100,1-2a,AVADO,3b,RIBBON-1,4,P,P+B,PL+D,B+D,PL+X,B+X,PL+A,B+T/A,中位,PFS(,月,),5.8,11.3,8.1,10.0,5.7,8.6,8.0,9.2,PFS HR,0.48,0.67,0.69,0.64,PFS P,值,0.0001,0.001,d,0.0002,0.0001,进展风险,52%33%,31%,36%,ORR(%),22,50,46,64,24,35,38,51,ORR P,值,0.0001,1.5 UNL,ALT,，,AST,，,ALP,5 UNL,血清胆红素,1 UNL,OShaughnessy J,et al.J Clin Oncol 2002;20:281223,研究评估,基线评估项目：,治疗开始,2,周内做心电图,胸,片，骨扫描，肿瘤评估,，治疗开始,7,天内评估生命体征，,Karnofsky,体力状态评分，血常规，血生化，尿常规,肿瘤评估：,WHO,标准，,6,周,一次，,48,周后,12,周一次，以及停药的,2,周内。首次有反应的患者需在,4,周后确认疗效,OShaughnessy J,et al.J Clin Oncol 2002;20:281223,统计学考虑,假设,T,组中位,TTP,为,4.5,个月，,XT,组延长,6,周，,=0.05,，,Power=80%,，需要,454,例可评估病例，假设,10%,的脱落率，需要入组,500,例患者,假设,ORR,从,45%,提高到,60%,，,454,例可评估病例，可以达到,90%,的,Power,OShaughnessy J,et al.J Clin Oncol 2002;20:281223,患者基线特征,16,个国家,75,个中心入组,511,例患者,XT(n=255),T(n=256)中位年龄,(,范围,),52(2679),51(2575),诊断至入组的时间,(,月,),29,28,中位,KPS(%)(,范围,),90(70100),90(70100),ER/PgR,阳性,(%),39,42,转移部位,(%),淋巴结,/,骨,肝,/,肺,47/4245/37,49/4648/39,转移部位数目,(%)1/2/3,13/22/64,11/21/69,OShaughnessy J,et al.J Clin Oncol 2002;20:281223,既往治疗情况,既往治疗,(%),XT,(n=255),T,(n=256),蒽环类药物,100,100,烷化物,93,92,5-FU,77,74,紫杉醇,10,9,几线治疗,一线,二线,三线,35,48,17,31,53,16*,OShaughnessy J,et al.J Clin Oncol 2002;20:281223,蒽环类治疗失败，多发肝,/,肺,/,淋巴结转移，,体能评分较好的,患者,XT,显著延长至疾病进展时间,疾病进展,风险下降,35%,OShaughnessy J,et al.J Clin Oncol 2002;20:281223,XT,显著,延长总生存时间,死亡,风险,下降,23%,OShaughnessy J,et al.J Clin Oncol 2002;20:281223,两组后续治疗相似,研究后治疗,XT,T,手术（,%,）,7,4,放疗（,%,）,30,30,内分泌（,%,）,30,27,化疗（,%,）,70,63,长春瑞滨,31,26,蒽环（,%,）,10,11,5-FU,（,%,）,20,23,多西他赛（,%,）,20,7,卡培他滨（,%,）,3,17,曲妥珠单抗（,%,）,9,9,XT,组显著,提高客观缓解率,OShaughnessy J,et al.J Clin Oncol 2002;20:281223,.,*,W,HO,标准,XT(n=255),%(95%CI),T(n=256),%(95%CI),P,值,确认的,ORR*,42(3648),30(2436),0.006CR,5(2-8),4(2-7),SD,38(3244),44(3850),PD,11(715),20(1525),安全性,：,3/4,级不良事件,OShaughnessy J,et al.J Clin Oncol 2002;20:281223,.,*,4,级不适用；HFS=手足综合症,患者,(%),口腔炎,50,40,30,20,10,0,腹泻,HFS*,恶心,乏力,/,虚弱,中性粒细胞,减少性发热,X,1,250,T,75,(n=251),T,100,(n=255),3,级,4,级,3,级,4,级,24%,17%,14%,16%,14%,XT,：减量后毒性减少,Leonard R,et al.Ann Oncol 2006;17:137985,.,报告不良事件的周期数,第二及后续周期的剂量,足量：,X,1,250 BID,T,75,(,共,670,周期,),减量：,X,950 BID,T,55,(,共,405,周期,),腹泻,口腔炎,手足综合征,中性粒细胞,减少性发热,XT,剂量减少不影响,OS,Leonard R,et al.Ann Oncol 2006;17:137985,.,XT,：对生活质量没有负面影响,OShaughnessy J,et al.J Clin Oncol 2002;20:281223,.,80,70,60,50,40,0,总体健康状况,0612182430364248,时间,(,周,),XT,T,讨论,在多西他赛基础上加入卡培他滨降低了,23%,的死亡风险，延长,3,个月生存期，生存优势在早期就已显示出并贯穿整个研究随访期,多西他赛单药组的,OS,11.5,个月,与其他的,三期临床研究结果,相似,（,OS,在,9-12,个月之间,），,ORR,达到,30%,也与之前的三期临床研究结果一致，单药多西他赛是一个高抗肿瘤活性的方案，没有其他研究证明其他方案较单药多西他赛治疗,MBC,有生存优势,两组患者研究结束后使用后续化疗的比例相似（,70%,，,63%,），联合组多西他赛剂量减少到,75mg/m2,，之前并未显示,足,剂量多西他赛会增加死亡风险因此,XT,组较,T,组的生存优势得益于卡培他滨,联合组的不良反应可控，较多发生手足综合症和胃肠道反应，与已知安全性一致，单药多西他赛组较多发生肌肉痛，关节痛，粒细胞减少性发热,值得注意的是从,QOL,调查问卷结果联合组增加的手足综合症和胃肠道反应没有较单药组降低生活质量,卡培他滨,MBC,关键注册,研究小结,卡培他滨,联合,多西他赛较多西他赛单,药,有显著生存获益,对于下列患者,，卡培他滨联合,多西他赛,是一个,重要,的,选择,蒽环治疗失败,疾病,进展迅速,内脏转移,体能状态好,卡培他滨联合,多西他赛不良反应可控对生活质量无负面影响,卡培他滨联合紫杉类与紫杉类联合蒽环,类,一线,治疗晚期乳腺癌具有相似疗效,1.Mavroudis,D,et al.,Ann Oncol.,2010;21(1,):48-54,.,2.Lck HJ,et al.,Breast Cancer Res Treat.,2013;139(3,):779-87.,研究,1,1,研究,2,2,治疗,卡培他滨,+,多西他赛,表柔比星,+,多西他赛,卡培他滨,+,紫杉醇,表柔比星,+,紫杉醇,人数,136,136,170,170,ORR,%,52.9%,51.5%,47%,42%,P,值,0.808,0.351,TTP,中位值,(,月,),11.0,10.6,P,值,0.735,PFS,中位值,(,月,),10.4,9.2,P,值或,HR,HR:1.012,95%CI 0.7851.304,OS,中位值,(,月,),35.7,37.6,22.0,26.1,P,值或,HR,0.744,HR:1.027,95%CI 0.7401.424,卡培他滨联合紫杉类与紫杉类联合蒽环类一线治疗晚期乳腺癌,，,在,ORR,、,TTP,、,PFS,和,OS,方面均无显著差异,ORR,：有效率；,TTP,：进展时间；,PFS,：无进展生存期；,OS,：总生存期,AB-01,：晚期一线,EP,方案较,EC,方案无疗效优势,晚期乳腺癌一线化疗,n=705,EP,组,(n=353),表柔比星,75mg/m,2,紫杉醇,200mg/m2,Q3w,，,6,周期,EC,组,(n=352),表柔比星,75mg/m,2,环磷酰胺,600mg/m,2,Q3w,，,6,周期,主要终点：,PFS,次要终点：,OS,，,ORR,，毒性,R,Langley RE,et al.J Clin Oncol 2005;23:8322-8330.,1996-1999,比例,时间（月）,HR=,1.07,95%CI,0.92 to 1.24,p=0.41,PFS,OS,比例,时间（月）,HR=,1.0,2,95%CI,，,0.87 to 1.19,P=0.8,mPFS(,月,),1,年,PFS,EP,7,16%,EC,7.1,20%,mOS(,月,)2,年,OS,EP,13,26%,EC,14,27%,综合其它几项类似研究的结果晚期乳腺癌蒽环,+,紫杉方案未较,EC/FAC,显示出生存优势,OS,PFS,Langley RE,et al.J Clin Oncol 2005;23:8322-8330.,AB-01,：,EP vs EC,安全性,EP,EC,3/4,级,AE,患者数,%,患者数,%,P,脱发,238,71,204,62,0.02,感染,45,13,36,11,0.09,恶心,/,呕吐,33,10,42,13,0.60,疼痛,46,14,38,11,0.02,粘膜炎,20,6,8,2,0.0006,神经毒,16,5,3,1,00001,EP,在晚期一线较,EC,方案没有疗效优势，增加了毒性，不支持其作为晚期一线方案用于临床试验以外的场合,Langley RE,et al.J Clin Oncol 2005;23:8322-8330.,卡培他滨,联合多西他赛与多西他赛联合吉西他滨,一线,治疗晚期乳腺癌具有相似疗效,1.Chan S,et al.,J Clin Oncol.,2009 Apr 10;27(11):1753-60,.,2.,Seidman,AD,et al.,Ann Oncol.2011 May;22(5):1094-101.,.,研究,1,1,研究,2,2,治疗,卡培他滨,+,多西他赛,吉西他滨,+,多西他赛,卡培他滨,+,多西他赛,(,进展后交叉单药,吉西他滨）,吉西他滨,+,多西他赛（进展后交叉单药卡培他滨）,人数,152,153,236,239,ORR,%,32%,32%,40.8%,34.8%,P,值,0.93,0.216,TTP,中位值,(,月,),9.3,8.9,(,不含交叉后）,P,值,0.385,PFS,中位值,(,月,),7.98,8.05,P,值或,HR,0.121,OS,中位值,(,月,),21.45,19.29,23.3,23,P,值或,HR,0.983,0.785,卡培他滨,联合多西他赛与吉西他滨联合多西他赛一线,治疗晚期乳腺癌,，,在,ORR,、,TTP/PFS和,OS,方面均无显著差异,ORR,：有效率；,TTP,：进展时间；,PFS,：无进展生存期；,OS,：总生存期,GT,X vs.XT,G,：,XT,组的,骨髓抑制发生率显著低于,GT,组,Seidman AD,et al.J Clin Oncol 2009;27(Suppl.15s):(Abst 1000),.,*P0.001,3/4,级不良事件,(%),100,80,60,40,20,0,中性粒细胞,减少,血小板,减少,白细胞,减少,贫血,中性粒细胞,减少性发热,*,*,*,XT(n=226),GT(n=237),76.4%,30.5%,28.7%,7.5%,8.0%,0.0%,小结,卡培他滨联合多西他,赛是蒽,环治疗,失败，疾病,进展,迅速，内脏转移，体能,状态,好,MBC,患者的重要选择,卡培他滨联合紫杉类与紫杉类联合蒽环类一线治疗晚期乳腺癌具有相似,疗效,EP,在晚期一线没有疗效优势，增加了毒性，不支持其作为晚期一线方案用于临床试验以外的,场合,卡培他滨联合多西他赛与吉西他滨联合多西他赛一线治疗晚期乳腺癌,，在,ORR,、,TTP/PFS,和,OS,方面均无显著,差异，,卡培他滨联合多西他,赛骨髓抑制发生率显著低于,吉西他滨联合多西他赛,主要内容,HER2,阴性晚期乳腺癌化疗方案,卡培他滨,MBC,关键注册研究的解析,卡培他滨相关手足综合症的管理,卡培他滨相关手足综合症发生率,关键注册研究联合组,HFS,发生率,65%,，,3,级,HFS,发生率,24%,卡培他滨引起,HFS,的可能机制,卡培他滨引起,HFS,的确切机制尚不,清楚：,观点,1,：,认为是,5-fu,的代谢产物而非,5-fu,本身导致,观点,2,：,认为由于皮肤的胸苷磷酸化酶和二氢嘧啶脱氢酶高表达。这可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积，造成,HFS,发生率的增加,观点,3,：,认为卡培他滨可能经由外分泌腺系统,(,汗腺,),排出。而手和足部的外分泌腺体数量较多，在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成,HFS,的原因,观点,4,：,认为,HFS,的发生可能与手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高有关,观点,5,：,基于,HFS,的病理表现，考虑是一种炎性反应，可能和环氧化酶,(COX-2),过表达有关。,J,Cancer Invest,，,2002,，,20(1),：,310,Eur,J Oncol Nurs,，,2004,，,8(Suppl 1),：,s31-40,J,Oncol Pharm Practice,，,2006,，,12(3),：,131-141,J,ClinPharmaeokinet,，,2006,，,45(6),：,567592,J Cancer Res Clin Oncol,2010,分级标准,NCI,分级标准,WHO,分级标准,加拿大国立研究所,CTC,常用毒性分级,标准,NCI,分级标准,分级,定义,图示,1,级,轻微的皮肤改变或皮炎（如红斑、脱屑）伴感觉异常（如麻木感、针刺感、烧灼感），但不影响日常活动,2,级,如前皮肤改变伴疼痛，轻度影响日常活动；皮肤表面完整,3,级,溃疡性皮炎或皮肤改变伴剧烈疼痛，严重影响日常生活；明显组织破坏（如脱屑、水疱、出血、水肿）,Nagore,E,et al.American Journal,of Clinical Dermatology,2000;1,:,225234.,WHO,分级标准,加拿大国立癌症研究所,CTC,分级标准,分级,定义,定义,1,级,手足感觉迟钝感觉异常，麻刺感；可见红斑，组织学可见表皮网状组织血管扩张。,麻木、感觉迟钝或感觉异常，无痛性肿胀和,/,或红斑，不影响日常生活。,2,级,持物或行走时不适，无痛性肿胀或红斑，还可出现红肿。,痛性肿胀和,/,或红斑，影响日常生活。,3,级,掌和跖部痛性红斑和肿胀，甲周红斑和肿胀，可见皮肤皲裂，组织学表皮见孤立坏死的角质细胞。,湿性脱屑、溃疡、水疱和,/,或疼痛，无法进行日常生活,4,级,脱屑，溃疡，水疱，剧烈疼痛，可见水疱，组织学示表皮完全坏死。,Blum.J.L,et al.Journal,of Clinical Oncology,1999;17:485-493.,单变量,多变量,*,终点,时依变量,危险,比,(,95,%,CI,),p,值危险,比,(,95,%,CI,),p,值,PFS,HFS(,是,vs,否,),0.577(0.431,0.772),0.0002,0.558(0.409,0.760),0.0002,HFS 1,级,0.639(0.440,0.927),0.0184,0.536(0.350,0.821),0.0042,HFS 2,级,0.481(0.321,0.720),0.0004,0.487(0.320,0.741),0.0008,HFS 3,级,0.641(0.411,0.999),0.0495,0.740(0.466,1.178),0.2043,OS,HFS,（是,vs.,否,),0.417(0.273,0.637),0.0001,0.436(0.285,0.666),0.0001,HFS 1,级,0.568(0.334,0.968),0.0375,0.548(0.322,0.934),0.0270,HFS 2,级,0.417(0.227,0.765),0.0048,0.448(0.243,0.824),0.0098,HFS 3,级,0.220(0.093,0.520),0.0006,0.247(0.104,0.586),0.0015,TURANDOT,试验的亚组,分析,：,Cox,比例风险分析手足综合症的,发生,与,疗效,的关系,无进展生存时间和总生存时间的,Cox,比例风险模型,(,手足综合症：时依协变量,),*,多变量模型的重要基线因子：所有模型中的,ECOG,评分,(0,对比,1-2),、两个总生存时间模型中的雌激素受体,/,孕激素受体状态,(,任何阳性 对比 其他,),不论是否考虑手足综合症分级，手足综合症的发展均与无进展生存时间和总生存时间的延长有强烈的相关性,(,单变量分析,),在,患,手足综合症的患者中，进展或死亡的风险降低超过,40%(,在多变量分析中危险比为,0.56),，而总生存时间的风险降低超过,55%(,在多变量分析中危险比为,0.44),总生存时间的风险下降度随手足综合症等级的增高而增高,1.Lang et al,Lancet Oncol 2013,在研究治疗前,3,个月内患有手足综合症的,92,例患者中，界标之后的中,位,无进展生存时间为,10,个月,(95%CI 6.2-13.4,个月,),，而在前,3,个月期间未患有手足综合症的,123,例患者中，该值为,6.2,个月,(95%CI 5.0-8.3,个月,)(,双边,log-rank,检验，,P=0.0026),早期发生,HFS,患者较无早期,HFS,有更好的,无,进展生存时间,无进展生存比例，,%,早期,HFS(N=92),无早期,HFS(N=123,事件，,n(%),中位值，月,风险比,(95%CI),早期,HFS(N=92),无早期,HFS(N=123,月,风险患者,Lang,et al,Lancet Oncol,2013,Zielinski C,et al.SABCS 2014.Abstract P3-6-10.,卡培他滨相关手足综合症的管理,根据级别暂停和调整剂量,药物治疗,局部护理,NCIC,不良反应分级,治疗过程中,下一疗程剂量调整,（,%,起始剂量）,1,级,维持原剂量,维持原剂量,2,级,第一次出现,暂停用药，直至恢复到,0-1,级,100%,第二次出现,暂停用药，直至恢复到,0-1,级,75%,第三次出现,暂停用药，直至恢复到,0-1,级,50%,第四次出现,永久中止治疗,3,级,第一次出现,暂停用药，直至恢复到,0-1,级,75%,第二次出现,暂停用药，直至恢复到,0-1,级,50%,第三次出现,永久中止治疗,4,级,第一次出现,永久中止治疗,或 若医师认为继续治疗对患者最有利，则暂停用药，直至缓解到,0-1,级后继续治疗,50%,卡培他滨剂量调整方案,希罗达,中文说明书,化疗,引起,的手足综合征药物治疗和物理治疗,局部防护,嘱患者外出,时穿长衣长裤，避免日光直接照射,；穿戴,宽松的鞋袜、手套以避免手足的,频繁摩擦,和过度受压并避免进行较重的,体力劳动,和激烈的运动；避免接触洗衣粉、,肥皂,等化学洗涤剂及过冷过热、尖锐或,刺激性,物品，减少手足皮肤损伤的机会。,物理治疗,指导患者采用,温水浸泡和洗浴，禁忌,遇冷,，要注意保暖、防冻。,局部用药,局部使用护肤露和润肤剂,，尿素软膏，或涂凡士林,或用凡士林纱布，或涂,湿润,烧伤膏，有助于减轻症状。,全身,用药（不推荐）,给予维生素,B,6,*,、,维生素,E,、塞来昔布,等。,1.,朱京京,钱金芳,傅健飞,.,护理与康复,.2013;1:20-22,.2.,李玺,等,.,中华,临床医师杂志（电子版）,.2011;6:1781-1783.,3.,郭千弘等,.,中国,医药指南,.2013;11(31):36-37,.4.,陈,小梅,.,护理,实践与研究,.2010;7(17):57-58.,5.,王爱梅,.,中国,误诊学杂志,.2008;8(11):,2670-2671.6.,姚和瑞,伍俊妍主编,.,乳腺癌内科治疗,.,北京：中国医药科技出版社,.2009.11.P379-380.,*,2015,年,ASCO,有研究报道口服,200mg,维生素,B6,未能降低,2,级及以上,HFS,发生率（,Yap YS,et al.2015 ASCO Abstract 9596,.,）,应用卡培他滨时,应注意什么？,1.,姚和瑞,伍俊妍主编,.,乳腺癌内科治疗,.,北京：中国医药科技出版社,.2009.11.P379-380.,2,.,卡培他滨片说明书,说明书,.,核准,日期：,2007,年,02,月,14,日,.,修改日期：,2014,年,08,年,27,日,.,方案实施前充分告知患者该治疗的必要性和可能出现的副作用，减轻患者的焦虑。,每日总剂量分为早晚各,1,次口服，早晚剂量相等。指导患者严格按时按量服用服药，餐后,30min,内温水送服，并饮温开水,200ml,左右，以稀释药物，减少对胃部的刺激，避免引起恶心呕吐。口服该药的同时不能与果汁、牛奶和茶同饮。,多巡视病房，了解患者服药情况。观察患者服药后的毒性反应，定期复查各项检验指标。,指导患者预防手足综合征，患者出现手足综合征时，遵医嘱给予患者相应的治疗。患者出现腹泻时按化疗常规护理，并告知医生，现脱水，应立即补充液体和电解质；在适当的情况下，应及早开始使用标准,止泻药物。,1,2,3,4,总结,尚缺乏靶向药物或新型化疗药物带来的突破性生存改善证据，传统方案,仍然是,HER2,阴性晚期,乳腺癌的化疗标准,卡培他滨联合多西他赛是蒽环治疗失败，疾病进展迅速，内脏转移，体能状态好,MBC,患者的重要选择,卡培他,滨相关手足综合症通过及时发现，合理剂量调整，积极局部护理得到良好控制,谢 谢！,