林东昕院士：肿瘤防治的“关口前移”须充分重视基础研究.pdf

52SCIENTIST SPIRIT科学家精神林东昕院士：肿瘤防治的“关口前移”须充分重视基础研究癌症是严重威胁我国人民健康的重大疾病之一，事关普通百姓的生命健康和家庭幸福。党和政府十分重视癌症防治，2019 年，实施“癌症防治行动”被写入国务院政府工作报告。“我国受癌症困扰的家庭以千万计，要实施癌症防治行动，推进预防筛查、早诊早治和科研攻关，着力缓解民生的痛点。”中国工程院院士、肿瘤遗传学及基因组学专家林东昕教授是中国肿瘤学界的领军人之一。从事肿瘤基础研究近 30 年来，他持续推动肿瘤研究与防治的“关口前移”，探索肿瘤早筛早诊的理论和方法，以期降低恶性肿瘤发病率和病死率，提升人民健康水平。肿瘤基础研究及防治必须“关口前移”“据统计，目前我国每个癌症患者的治疗费用需要 20 万元到 80 万元，这对大多数家庭来说，是沉重的负担。如果一个家庭有人得了癌症，基本上会把一个中产家庭拖垮，很多家庭会因病致贫、因病返贫。”林东昕认为这一状况应该改变，让患者不要为治疗付出太多。他说：“很多研究都证明早诊早治疗效好、费用低，中晚期治疗效果差、费用高。遗憾的是，我国大多数癌症病人到了中晚期才来医院看病。”他认为，除有些人自我健康意识不强，到身体出现大问题了才来看病之外，最重要的原因是很多体内器官的肿瘤早期症状不明显，现在的检查方法难以发现。因此，林东昕呼吁并推动肿瘤研究与防治“关口前移”。“我们一直在探索早发现的方法，但这并不容易，”林东昕说，“体检是一个办法，但全面体检花费昂贵，很多人不一定能做到，而且一般性体检也不一定都能把早期癌症筛查出来。许多体检方法还有一定的创伤性，内窥镜和影像学检查成本高且设备复杂，需要专业医生的操作，无法作为普查手段。”目前，要真正做到早筛早诊，在技术上还有不少困难，所以必须投入资源重点研究。只有了解肿瘤发病原因和进展的过程，找到促进肿瘤发生发展的早期分子事件，才能研发出可靠实用的肿瘤早筛、早诊、早治方法。如今，不本刊编辑部 53 X U E H U I论是肿瘤基础研究、临床治疗还是药物研发，都取得了一些进展。“例如，对乳腺癌、结直肠癌等肿瘤所做的很多研究，使我们对这些肿瘤有了更清楚的认识，病人的生存率有了显著提高。”但是，林东昕认为还必须砥砺前行，转变肿瘤研究的重心和范式，因为只把重心放在治疗患者而不提高肿瘤防控水平，不可能实现 政府工作报告提出的要求。治疗肿瘤的方法主要是手术切除、放化疗和生物治疗。许多中晚期肿瘤患者失去了手术机会，只能进行放射治疗或内科治疗。目前，中晚期肿瘤患者的治愈率总体上令人沮丧，许多治疗方法会造成难以避免的病人生存质量差的问题。中晚期肿瘤临床疗效差的困局进一步提示，必须加强临床应用基础研究，必须推动肿瘤防治“关口前移”。可见，临床治疗的困局会推动基础研究的发展，基础研究取得的成果又会进一步指导临床治疗、助推新药物研发。这是一个“研究应用研究”不断发展的过程。从基础研究到肿瘤防治，医学在不断创新发展。但从肿瘤这个疾病来看，不仅要重视临床诊治，不断提高治愈率、降低病死率，提高患者生存质量，更要重视“关口前移”的基础研究，研发早筛早诊方法，在治疗花费较少的同时提高疗效，减少患者的病痛。这是林东昕院士团队长期以来工作的重点。他说：“我们一直在研究从正常细胞到癌肿长成的演进过程，力图发现驱动这种改变发生的早期分子机制，然后去研发早筛早诊的方法。”肿瘤是基因组结构和功能改变的疾病。通过研究多种不同肿瘤，林东昕院士团队及其合作者林东昕，1955 年10月出生于福建省福州市，肿瘤遗传学及基因组学专家，主要从事恶性肿瘤发生发展的分子机制及其遗传易感性研究。2013 年当选中国工程院院士。2019 年被聘为中国医学科学院学部委员。现为中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所研究员、博士生导师、病因及癌变研究室主任。院 士 简 介/54SCIENTIST SPIRIT科学家精神 发现，肿瘤患者血液中含有异常的基因组及其转录产物，可作为特定肿瘤的早筛指标。例如，他们发现结直肠癌患者血液中存在的某种小分子非编码 RNA 可特异性预测结直肠癌。基因组DNA 异常甲基化在肿瘤形成的早期就出现，而且异常甲基化 DNA 可进入血液，因此，可能成为肿瘤早期筛查的指标。林东昕认为，如果能用血液作为检测对象，将是创伤最小、最简便的理想筛查方法，能够普及大众、造福人民。研究发现，肿瘤病人有一些特殊的 DNA 甲基化，且不同的器官甲基化表现不一样。林东昕说：“我们正在加紧研制泛肿瘤检测的血液游离DNA 甲基化试剂盒，作为肿瘤早筛的技术和方法。”通过筛查，缩小高危险人群范围，检测为阳性的再去做肠镜、影像等其他精细的检查，以进一步明确诊断。积极投身肿瘤研究取得突出成就林东昕毕业于上海医科大学（现复旦大学上海医学院）和北京医科大学（现北京大学医学部），1988 年被国家选派到 WHO 国际癌症研究中心和美国癌症研究机构留学，1994 年回国加入肿瘤研究队伍。他在恶性肿瘤发生发展的分子机制及其遗传易感性研究领域有许多建树，揭示了我国食管癌、胰腺癌、肺癌等肿瘤的遗传易感基因，易感基因与环境的交互作用，以及遗传变异对肿瘤放化疗疗效和预后的影响。肿瘤遗传易感基因的揭示，有助于阐明癌症发生发展的个体差异原因，有助于更深入了解发病机制，有助于鉴别高风险人群和个体，这对于早筛早诊、精准防治、新型药物研发以及控制恶性肿瘤具有战林东昕院士指导开展科研工作55 X U E H U I略性意义和应用价值。林东昕所在实验室的研究结果使得我国癌症遗传学和基因组学研究走在国际前沿。近年来，林东昕院士团队致力于研究食管癌和胰腺癌发生发展的分子机理，尤其是探索从癌前病变演进到癌的驱动因素，并取得许多创新性重要进展。同时，实验室致力于将研究成果向应用转化，他们发现的血液 piRNA54269 预测结直肠癌的专利成果已向公司转化研发试剂盒。目前，林东昕院士团队与合作者正在构建中国多种肿瘤 DNA 甲基化图谱以及应用异常甲基化DNA 建立泛癌症早筛技术。“我们利用丰富的肿瘤标本，从头揭示各种肿瘤组织 DNA 甲基化改变，然后探索异常甲基化 DNA 是否存在于患者的血液中。”林东昕带领团队已经做了胃癌、食管癌、肝癌等 20 多种肿瘤的 DNA 甲基化图谱。在这个基础上，对肿瘤特有和共有的异常 DNA甲基化的改变情况进行深度分析，同时做多中心和前瞻性队列研究，验证这些方法，最终研发出最好的早筛早诊技术。林东昕所取得的科研成果离不开他认真钻研和勇于创新的劲头，也就是他所说的“做研究要沉得下心、沉得住气，要走在国际前沿”。“美国有个大公司，目前也在做肿瘤 DNA 甲基化筛查产品，他们起步早。但是，我们有更好的检测技术和研究方案，所以我们能做得更好。”他介绍道。“国外发达国家的基础研究领先于我国，但在临床治疗方面，并不是所有肿瘤的治疗都比我国强。”林东昕解释说，“例如，我国食管癌发病率高，全世界一半食管癌患者在我国，所以我们诊治食管癌的方法和经验比美国、日本等国家好，5 年生存率已经高于美国等发达国家。”随着医疗质量和诊疗能力的提升，我国与发达国家的差距正在缩小。“健康中国 2030”规划纲要提出，到2030 年，总体癌症 5 年生存率提高 15%。林东昕认为，提高 5 年生存率的关键便是早筛、早诊和早治，也就是他一直强调的防治“关口前移”。“在基础研究层面，研究的重心一定要前移，要致力于揭示早期癌变如何演变成侵袭性癌的关键问题，如果只局限于用中晚期肿瘤的标本做研究，尽管也需要，但达不到我们要降低发病率和病死率的目标。临床实践证明，中晚期肿瘤已经发生了巨大的异常复杂的基因组改变，药物很难奏效。总之，科学观念要改进、研究范式要改进，才能走出目前主要治疗中晚期肿瘤的困境。”“我国政府特别关注肿瘤疾病这一民生痛点与难点。对于肿瘤研究的资金、人力、物力、政策支持也在逐步提高。”林东昕相信，只要统一认识，切实重视肿瘤防治的“关口前移”并致力于早筛、早诊、早治，进一步提高肿瘤患者的治愈率和生存率，降低发病率，应当是不太遥远的事情。（访谈、撰稿：方颖、杨炜芳）