全身炎症反应和MODS认识的变化及现状.doc

全身炎症反应和MODS认识的变化及现状
来源:急救快车;添加日期:2002-7-23;编辑:artemis

林洪远，盛志勇
(解放军第三○四医院SICU，北京100037)

全身炎症反应和对MODS认识的变化自20世纪70年代中期开始进行多器官功能障碍综合征（MODS）的研究以来，迄今已有近30年历史，过去这段时期可分为3个主要阶段：
1．1 70年代中期至80年代中期：其时人们使用多系统器官功能衰竭（MSOF）或多器官衰竭（MOF）来表述MODS，并归咎于未能控制的严重感染。因此，描述与器官衰竭相伴随的全身炎症反应的名称除了脓毒症（sepsis）以外，还有败血症septicemia)、菌血症(bacteremia)等，表现了人们对感染的高度关注。基于这种认识，有效地控制感染是这个时期治疗MODS的根本措施。甚至有学者提议，不明原因的脓毒症是剖腹探察的指征，以寻找感染源。但这种以严重感染为全身炎症和MODS发病基础的观点却受到下列事实的质疑：
①临床上约半数、尸检中近1/3的MODS患者并无明确的感染灶；
②有效地控制感染并不能完全遏制MODS的发展；
③用无菌的酵母多糖激活补体可以在实验动物模拟出与人类相似的脓毒症或MODS的临床
表现；
④实验中使用抗炎治疗可以减轻脓毒症和MODS，并改善动物的存活率。
1.2 80年代中期至90年代中期：该阶段发现了多种促炎细胞因子参与全身炎症反应和MSOF的发生和发展，而感染只是通过细菌内毒素刺激这些细胞因子产生而间接发挥作用。实验证明这些促炎因子在实验动物体内可以复制全身炎症表现并导致器官损害，而拮抗内毒素或促炎细胞因子则可以对实验动物提供保护。因此，MSOF被视为促炎因子引起的“过度的全身炎症反应”所导致器官损伤的结果。另外还确认，不仅感染可以启动炎症反应，休克、创伤等其它损伤也均是重要的致炎因素。尤其重要的是，消除启动炎症反应的因素未必能够阻止病程的发展，机体免疫功能紊乱及促炎介质的级联反应可以导致病情持续恶化。基于这些认识，美国胸科医师学会和危重病学会(ACCP/SCCM)在1992年提出废除“败血症”等容易造成概念模糊的名称，而创造性地使用了全身炎症反应综合征（SIRS）这一新的术语来描述全身炎症表现。不过，依然保留了脓毒症用词，特指具有细菌学证据的SIRS。另外，着眼于炎症反应导致器官损伤发展的全过程，用MODS取代MSOF或MOF，以求早期和积极的治疗。此期间，针对多种促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、血小板活化因子(PAF)等的单克隆抗体、可溶性受体或拮抗剂的生产和研究以前所未有的速度和规模进行，耗资10亿美元，诞生了200余项各类研究报告。遗憾的是，虽然许多实验研究展示了抗炎治疗具有诱人的前景，但临床研究并未能获得预期的积极效果，甚至增加了病死率，迄今尚无一项中和或拮抗细胞因子的药物能够成功地通过三期临床研究。这一窘境使人们不得不重新检讨对全身炎症反应和MODS的认识和治疗策略：①实验研究相比，临床治疗往往是在出现明显的脓毒症症状时才进行，时机较晚，不足以扭转脓毒症的发展；②仅对一两种所谓的“早期”或“上游”介质进行拮抗，并不足以抑制炎症级联反应中产生的更多更新的炎性介质，而且这些介质的重要性未必在“上游”介质之下，如近年所发现的高迁移率族蛋白-1（HMG-1）即是一种重要的促炎介质，与脓毒症的发生率和死亡率有密切关系；③抗炎治疗也是“双刃剑”，在抑制了过度炎症反应有害作用的同时，也可能消除炎症反应有益的作用；④实验是在健康动物进行且为急性模型，而临床上脓毒症和MODS却发生在危重患者且多出现在病程的中、后期，不同的基础状态和不同时期机体的免疫状态可能完全不同，用单一的治疗模式是不恰当的；⑤SIRS和脓毒症的临床表现并无特异性，不足以用来指导诸如“抗炎”之类的特异的免疫学治疗；⑥人类与实验动物种属不同，动物实验结果不能照搬到人类。
1.3 基于上述的反思和检讨，以及自90年代初以来开始陆续发现并重视抗炎因子〔如成纤维细胞生长因子β(TGFβ)、IL-4、IL-10等〕的研究：90年代中期，Bone等学者对全身炎症和MODS的病因学提出了新的假说和见解。这个假说认为，炎症反应在导致致炎介质产生的同时，也诱发抗炎介质产生，炎症反应的转归将取决于这两类物质的平衡，任何一方的过度优势均可以造成炎症失控，而成为MODS的基础。他们还进一步指出，促炎与抗炎反应在经历相持和交替制衡以后，抗炎机制往往获得优势，或者二者均处于亢进。前者由于单核细胞失活造成免疫麻痹，而被称为“代偿性抗炎反应综合征（compensated anti-inflammatory response syndrome，CARS）”；后者使免疫系统陷入更严重的紊乱，而被称作“混合的抗炎反应综合征（mixed anti-inflammatory response syndrome，MARS）”。临床上，MODS通常发生在病程的中、后期以及常伴有难以控制的严重感染的事实使人们有理由相信，相当部分MODS病例是CARS或MARS的结果。显然，CARS和MARS概念在继续坚持以炎症反应紊乱为MODS发病基础的同时，强调了机体致炎/抗炎机制平衡的重要性，纠正了此前只重视促炎因子致病作用的狭隘认识。
CARS状态使机体对感染的易感性增加，导致患者陷入难以控制的感染。这种情况使人感到MODS的病因学似乎回到了早年的看法，但事实上它们之间有重大区别。如今人们对全身炎症反应和MODS认识的深度和广度是早年无法相比的，其最大的区别是，现已认识到，对全身炎症和MODS发展起主导作用的是机体对致炎因素的反应和表达。CARS阶段机体陷入难以控制的严重感染，主要应被视为免疫功能低下或严重紊乱的结果。清楚地认识到这一因果关系有助于制定研究和治疗的主要对策。
近年人们还在基因遗传学领域对全身炎症和MODS的研究取得了进展，并主要获得两个发现：一是参与炎症反应的免疫细胞的信息转导通路和调控机制；二是不同个体的基因表达具有多态性。基因表达的多态性使不同个体炎症反应的表达有很大差异，并由此决定了该类患者的临床表现及预后存在很大差异。
2 近年治疗研究的若干进展及评价
随着对炎症反应和MODS认识的深化，近年来在治疗方面提出了一些新的策略。引人瞩目和饶有兴趣的是，旧有的一些曾被否定或未曾被重视的治疗方法正在被重新评价。
2.1 寻找临床免疫学指标指导特异性的免疫学治疗：
虽然在第二阶段临床抗炎治疗研究总体是失败的，但在某些亚组分析中确实显示出一定效果，提示如果仔细筛选病例，抗炎治疗并非不可行，关键是能确认机体接受治疗时的免疫状态。自90年代中期以来，一些学者已经开始对此进行探讨。目前有两个指标可望为临床常规使用：一个指标是针对CARS状态指导进行免疫加强治疗的CD14+单核细胞的HLA-DR。HLA-DR是CD14+单核细胞的抗原表达，它与单核细胞吞噬和处理抗原后向淋巴细胞提呈抗原的能力直接有关，HLA-DR低下将导致淋巴细胞的免疫功能抑制。据德国学者Volk报告，CD14+单核细胞HLA-DR<30%提示机体陷入免疫麻痹，是使用免疫增强剂的可靠指标。HLA-DR持续低下提示患者预后不良，而γ-干扰素(IFN-γ)能够使其逆转。在HLA-DR逆转的同时，TNF-α水平升高，表明炎症反应增强。自1997年起，国内少数单位开始试用免疫增强剂治疗严重感染，但未进行有意义的临床研究。我们在取得初步经验的基础上，于1999年底开始对经CD+１４单核细胞HLA-DR筛选后的脓毒症患者使用人工重组胸腺肽（TP）治疗。初步结果显示，经TP治疗7～10日可使HLA-DR由27.5%迅速升至58.9%，存活率达到75%；存活与死亡组HLA-DR差异十分显著（65.9%比34.5%），而HLADR>30%的无治疗组全部存活。该结果进一步证实了CD+１４单核细胞HLA-DR用于评估脓毒症预后或用于筛选实施特异性免疫治疗病例都是可靠的； TP看来能够成为有效地扭转脓毒症免疫麻痹并改善该类患者预后的候选药物，但确切结论尚有待研究全部完成。另一个指标是提示促炎反应占优势而需要进行抗炎治疗的IL-6，有关研究最近已经由美国学者完成。这项被称作MONARCS(monoclonal anti-TNF:a randomized controlled sepsis)的研究报告包括了2 634例脓毒症和脓毒性休克患者，以IL-6>1 000 ng/L为阈值，使用TNF-α单克隆抗体afelimomab（1 mg·kg－１·8 h－１）治疗3日，结果使28日相对病死率下降了约10%（32.26%比35.89%）。为了方便临床检测，研究中应用了特制的IL-6试纸条（septest）。值得注意的是，治疗最大效果是出现在器官损伤最少的患者。此现象与TNF-α作为早期介质的地位一致，提示应用afelimomab治疗有选择更适宜病例的空间。
2.2 早期抗凝治疗：
炎性介质可以抑制抗凝物质并激活外源性凝血系统，使脓毒症早期即处在高凝状态而发生纤维蛋白沉积乃至弥散性血管内凝血(DIC)。目前，一些单位已将抗凝作为脓毒症的常规治疗。处理脓毒症的凝血紊乱主要从3个方面入手：抗凝、补充抗凝物质和加强纤溶。在抗凝方面，主要使用低分子肝素，作为预防用药40~80 mg/d是安全的，更大剂量的用药应放在DIC治疗上。脓毒症的纤溶活性被血浆素原活化抑制因子-1所抑制，对此，可以使用尿激酶治疗。近年来的研究主要集中在抗凝物质的替代治疗方面，其中对抗凝血酶Ⅲ的研究较多，并建议使血中抗凝血酶Ⅲ水平达到正常1.5倍以上。研究结果显示，抗凝血酶Ⅲ治疗可使脓毒症病死率下降15个百分点（32%比47%）。新近完成的重组人类活化C蛋白（商品名drotrecogin alfa）的研究同样令人鼓舞。这项被称作PROWESS(recombinant human activated protein C worldwide evaluation in severe sepsis)的研究在11个国家、164个医疗中心同时进行。原计划收集2 280个病例，但在完成了1 690个病例后即由于明确的结论而提前结束。以drotrecogin alfa 24 μg·kg－１·h－１连续输入96小时能使脓毒症患者的28日病死率由对照组的30.8%降至24.7%。
2.3 皮质激素治疗：
用肾上腺皮质激素治疗脓毒症早有尝试，通常的用法是大剂量的短程治疗(氢化可的松30 mg/kg，使用1～2日)。但截止到1995年以前，几乎所有重要的研究报告均持否定意见，惟有1976年法国学者Schumer的报告例外。但是，临床上相当多的脓毒症病例存在肾上腺皮质功能不全〔促肾上腺皮素激素（ACTH)试验<260 nmol/L〕，而且使用肾上腺皮质激素可以减少脓毒性休克对加压药物的依赖。上述事实促使皮质激素治疗脓毒症的研究依然在继续。近年来，越来越多的证据表明，持续小剂量的皮质激素对脓毒症患者是有益的。不久前，法国学者在19个医学中心完成了一项229例脓毒症和脓毒性休克伴有肾上腺皮质功能不全的患者用皮质激素治疗的三期临床研究，结果显示，持续使用低剂量皮质激素治疗使病死率较对照组降低近1/3。不同学者使用小剂量的方法有所不同，如氢化可的松50~100 mg/8 h；10 mg/h持续泵入；首剂100 mg，然后200 mg/d持续泵入等。通常总剂量不超过300 mg/d，疗程根据病情一般为5~7日。有趣的是，皮质激素治疗不仅对肾上腺皮质功能不全患者有益，而且对肾上腺皮质功能正常的患者也有效，其原因可能与脓毒症患者存在皮质激素反馈调节障碍有关。
国内对皮质激素使用有长期经验，其中不乏对大剂量肾上腺皮质激素短期冲击治疗依然持肯定态度者。对此，很有必要尽快拿出高质量的临床研究报告参与国际学术界的讨论。
2.4 血管活性药物使用：
脓毒性休克往往需要使用血管升压药，临床上一度曾经几乎被废弃的去甲肾上腺素近年获得新的评价。在常用的肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等升压药物中，去甲肾上腺素现被认为是最可靠的升压剂，同时对增加肾灌注和尿量、降低血肌酐、提高肌酐清除率等均有明显促进作用。如果与低剂量多巴酚丁胺（3～5 μg·kg－１·min－１）合用，还能可靠增加胃肠黏膜灌注、提高pHi和组织氧耗。因此，去甲肾上腺素已再度成为治疗脓毒症休克的首选和常规用药。近年一些学者还对血管加压素进行了观察，结果显示，在对大剂量去甲肾上腺素失去反应的血管扩张性脓毒性休克，可用小剂量血管加压素（0.04 μg/min）持续泵入替代；或用更小剂量辅助去甲肾上腺素治疗，两者均能成功提升血压。治疗中，没有发现血管加压素对内脏及心脏灌注造成损害；只要用药前后血压不是太高，也不会导致心排血量下降。
2.5 血液净化治疗
目前，连续肾替代治疗（CRRT）以其较稳定的血流动力学和处理氮质血症、水负荷等方面的优势已经在血液净化领域占据主要地位。除了治疗肾功能衰竭患者外，使用CRRT技术清除炎性介质治疗脓毒症的研究工作已进行多年，但疗效并不理想。1998年，Bellomo报告用高流量（300 ml/min）CRRT技术治疗脓毒性休克获得成功而重新燃起人们对CRRT的兴趣。高流量CRRT的要求是使滤液有达到6 L/h以上的能力，每天滤液高达80～90 L，并采用大面积的滤过膜（1.6 m2）。这种治疗目前还继续处在研究阶段，许多问题尚待回答。例如，究竟多高的流量、多少滤液和多大的滤膜孔径是最适宜的？滤膜更换的频率是多少（据称，滤膜对大分子介质吸收在15分钟内便达到饱和）？是否需要与血浆过滤/吸附联合使用？等等。由于尚未获得足够的证据证明CRRT确实能够降低脓毒症患者的病死率，因此，目前还不提倡在临床推广使用。
2.6 基因治疗：
基因治疗目前主要处在理论探索阶段，有希望通过干预炎性刺激信号转导和基因表达来改变全身炎症和MODS的病程。炎性信号在免疫细胞内的转导过程十分复杂，其中关键的控制机关可能是位于胞浆内的核因子-κB（NF-κB）。NF-κB犹如核内炎性介质基因转录的启动开关，多种致炎物质均可解除其抑制而被活化。已经证实氧自由基是重要的活化NF-κB的物质，而肾上腺皮质激素则可以抑制NF-κB活化。因此，抗氧化剂和肾上腺皮质激素在治疗全身炎症和MODS中的作用至少部分与此有关。另外，还可以通过基因修饰改变基因表达而影响炎症发展方向，但如何进行目前尚无答案。基因治疗无疑具有很大的吸引力，其前途将取决于相关领域更深入的研究以及临床的可操作性。
3 问题及展望
虽然近年对脓毒症和MODS从认识到治疗均有新的进展，但问题依然不少。脓毒症和MODS的机制迄今仍未彻底阐明，参与炎症反应的介质种类、生物学活性及其在病因学中的地位仍在探讨中。CARS等新假说目前还主要停留在理论上，需要实验和临床研究的进一步验证和完善。免疫调理治疗看来是解决脓毒症和MODS的根本途径，但目前无论是指导治疗的免疫学指标还是纠正免疫紊乱的手段都还处于起步阶段。支持治疗的各项改进措施有许多还未获确切的结论，即使已经确切地显示了积极的效果，但与脓毒症和MODS本身极高的病死率相比，还不能说已经取得实质性的突破。研究方法也需要改进，统一用28日病死率作为有很大个体差异的脓毒症患者评判预后的标准是不恰当的，应该对不同原发病种进行分类研究。还应该对疾病的严重性进行筛选，剔除病情明显偏轻或过重而不可能真正从治疗中受益的病例。在总结抗炎治疗失败的教训时，已故的美国学者Bone曾经指出，不能指望仅靠一两颗“魔弹”就能够解决像脓毒症和MODS这样复杂的问题。因此，在继续研究各种单项治疗的同时，还需要对采用各种新治疗方法的病例进行综合评估，这样才能够更确切地反映当前治疗脓毒症和MODS的水平。据美国较新的资料报告，目前脓毒症的发病率为0.３％，高于乳腺癌（０.11％）和充血性心力衰竭（０.13％）；因合并严重的脓毒症而死亡的病例数为215 000例/年，高于急性心肌梗死（211 000例/年）；治疗费用高达每例22 000美元以上。因此，脓毒症和MODS已经不仅是危重症，而且是多发的普通病症，已对人类健康和经济发展造成巨大的损害。这也说明了解决脓毒症和MODS问题的紧迫性，并将激励脓毒症和MODS研究以更快速度和更大规模进行。

作者简介：林洪远（1949-），男（汉族），广东省新会县人，医学硕士，主任医师。全国危重病学会委员兼北京分会副主任委员，中华外科学会外科危重病及感染学组委员兼秘书，全军普外专业委员会危重病学组组长，中华急诊学会危重病学组委员，中华创伤学会创伤评分组委员，北京生理学会理事。