临床试验中的药物性肝损伤识别、处理及评价指导原则.pdf

?：临床试验中的药物性肝损伤识别、处理及评价指导原则国 家 药 品 监 督 管 理 局 药 品 审 评 中 心关 键 词：化学性与药物性肝损伤；临床试验；诊疗准则 ，：；概 述 药 物 性 肝 损 伤（，）的 定 义 及 特 点是 指 由 各 类 化 学 药 品、生 物 制品、传 统 中 药 及 其 代 谢 产 物 乃 至 辅 料 等 所 诱 发 的 肝损 伤。按 发 病 机 制 可 分 为 固 有 型、特 异 质 型 和 间 接型。固 有 型是 由 药 物 或 其 代 谢 产 物 对 肝 脏 的 直接 损 伤 所 致，其 典 型 特 征 是 具 有 剂 量 依 赖 性 和 可 预 测性、潜 伏 期 较 短（数 小 时 至 数 日）和 个 体 差 异 较 小。特异 质 型仅 在 少 数 人 群 中 发 生，与 宿 主 的 特 定 体 质相 关，通 常 被 认 为 与 用 药 剂 量 和 时 间 长 短 无 明 确 对 应关 系，其 特 点 是 发 生 率 低 和 不 可 预 测。间 接 型，其 机 制 不 同 于 传 统 的 固 有 型 或 特 异 质 型，通 常 是因 其 药 理 作 用 而 间 接 导 致 的 肝 损 伤，例 如，通 过 改 变机 体 免 疫 状 态 导 致 新 发 肝 损 伤（如 免 疫 检 查 点 抑 制 剂诱 发 免 疫 过 度 活 化）或 基 础 肝 病 加 重（如 糖 皮 质 激 素或 免 疫 抑 制 剂 导 致再 激 活），或 通 过 干 扰 机 体 代谢 而 导 致 基 础 肝 病 加 重 或 出 现 新 的 肝 病（如 某 些 激 素类 药 物 可 引 起 或 加 重 脂 肪 肝）。对 于 大 多 数 具 有 肝 毒 性 的 药 物，严 重（致 命或 需 要 肝 移 植 的 不 可 逆 的 肝 功 能 衰 竭）的 发 生 率 也 较低，一 般 情 况 下，上 市 前 临 床 试 验 中 几 千 例 接 受 药 物暴 露 的 受 试 者 中 很 可 能 观 察 不 到 严 重的 病 例。但 是，如 果 能 对 临 床 试 验 的 安 全 性 数 据 进 行 恰 当 的 分本 文 首 次 发 表 于 国 家 药 品 监 督 管 理 局 药 品 审 评 中 心 官 方 网 站 析，就 有 可 能 通 过 评 估 非 严 重病 例，从 而 发 现 可能 导 致 严 重的 相 关 证 据 或 信 号，并 据 此 判 断 试 验药 物 导 致 严 重的 潜 在 可 能 性。目 的 和 适 用 范 围本 指 导 原 则 主 要 用 于 指 导 药物 临 床 试 验 中风 险 的 临 床 评 价，提 出 了的监 测、评 估 及 处 理 程 序 框 架，目 的 在 于 保 障 受 试 者 安全，同 时 获 得 安 全 性 信 息 以 评 估 试 验 药 物 的 风 险 特征。本 指 导 原 则 不 涉 及 上 市 后 应 用 阶 段 的评 价。本 指 导 原 则 仅 代 表 药 品 监 管 部 门 当 前 的 认 识 和观 点，不 具 有 强 制 性 法 律 约 束 力。随 着 科 学 研 究 的 进展，本 指 导 原 则 中 的 相 关 内 容 将 不 断 完 善 与 更 新。应 用 本 指 导 原 则 时，还 请 同 时 参 考 药 物 临 床 试 验质 量 管 理 规 范、国 际 人 用 药 品 注 册 技 术 协 调 会（，）和 其 他国 内 外 已 发 布 的 相 关 指 导 原 则。临 床 试 验 中 的一 般 考 虑 前 期 研 究 数 据 对风 险 的 提 示 作 用对风 险 具 有 提 示 作 用 的 前 期 研 究 数 据 主 要 来 源 于 药 物的 非 临 床 数 据、前 期 临 床 研 究 数 据、上 市 后 数 据（如 适用），以 及 相 同 作 用 机 制 药 物 信 息 等。目 前 已 知 的 药 物 相 关 风 险 因 素 包 括：药 物 剂 量、肝 脏 代 谢 途 径、亲 脂 性、与 伴 随 用 药 的 潜 在 相 互 作 用、在 体 内 产 生 某 些 活 性 代 谢 产 物、线 粒 体 损 害 及 肝 胆 转运 抑 制 等。若 前 期 研 究 数 据 提 示 存 在 以 上 潜 在 风 险因 素，则 临 床 试 验 中 需 要 更 严 格 的 风 险 管 理 措 施。国 家 药 品 监 督 管 理 局 药 品 审 评 中 心临 床 试 验 中 的 药 物 性 肝 损 伤 识 别、处 理 及 评 价 指 导 原 则应 关 注 试 验 药 物 已 有 的 非 临 床 研 究 数 据。临 床前 毒 理 学 实 验 结 果 对风 险 有 一 定 提 示 作 用。常规 的 动 物 毒 理 学 研 究 通 常 可 以 发 现 固 有 型 肝 损 伤。但 是，也 有 可 能 因 为 实 验 动 物 数 量 过 少、药 物 系 统 暴露 不 足 或 种 属 差 异 等，动 物 毒 理 实 验 未 出 现 肝 毒 性，而 在 后 续 临 床 试 验 中 仍 可 能 出 现 固 有 型 肝 损 伤。值 得 注 意 的 是，现 有 临 床 前 毒 理 学 实 验 方 法 无 法预 测 特 异 质 型 肝 损 伤，因 为 其 发 生 和 人 体 的 免 疫、代谢 等 遗 传 和 非 遗 传 因 素 有 关。因 此，目 前 只 有 通 过 临床 试 验 才 有 可 能 发 现 是 否 会 出 现 特 异 质 型 肝 毒 性。然 而，由 于 临 床 试 验 样 本 量 的 局 限 性，发 生 率 很 低 的特 异 质 型 肝 损 伤 多 在 上 市 后 才 被 发 现。此 外，还 应 关 注 试 验 药 物 的 前 期 临 床 研 究 数 据、上 市 后 数 据（如 适 用），以 及 相 同 作 用 机 制 药 物 信 息 等对 肝 损 伤 风 险 的 提 示 作 用，系 统 评 估风 险，结 合临 床 试 验 风 险 控 制 措 施，综 合 决 策 是 否 支 持 试 验 药 物进 入 临 床 试 验。临 床 试 验 风 险 控 制根 据 上 述 前 期 研 究 数 据 的相 关 风 险 提 示，在 开 展 临 床 试 验 前 应 制 订 相 应 的 风 险控 制 措 施。包 括 系 统 层 面 的 措 施，如 研 究 者 的 选 择、设 施 设 备 保 障 和 标 准 操 作 规 程 等，以 及 临 床 试 验 层 面的 措 施，如 受 试 者 选 择、剂 量 选 择、合 并 用 药 限 制、安全 性 监 测 指 标 及 监 测 频 率、受 试 者 个 体 剂 量 调 整 或 停药 和 研 究 终 止 标 准 等 试 验 设 计 方 面 的 考 虑，设 置 独 立数 据 监 查 委 员 会（），以 及 数 据 收 集、记 录 和 报 告方 面 的 措 施 等。对 于 临 床 试 验 过 程 中 新 出 现 的 肝 毒性 信 号，应 根 据 需 要 及 时 调 整 风 险 控 制 措 施。在 受 试 者 的 选 择 方 面，应 通 过 病 史 和 相 关 检 查 明确 是 否 有 基 础 肝 脏 疾 病，如 慢 性 乙 型 肝 炎、慢 性 丙 型肝 炎，酒 精 性 肝 病 及 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病，以 及 肝 硬化 等。基 于 目 标 适 应 证 和 前 期 证 据 对 肝 损 伤 风 险 的提 示 作 用，设 置 合 理 的 入 排 标 准。对 于 治 疗 非 肝 脏 疾病 的 新 药，早 期 临 床 试 验 一 般 考 虑 入 选 肝 生 化 指 标 正常 的 受 试 者，并 尽 可 能 排 除 合 并 以 上 基 础 肝 脏 疾 病者；后 期 临 床 试 验 中，基 于 目 标 适 应 证 特 点，在 前 期 药代 动 力 学 和 安 全 性 等 阶 段 性 数 据 的 支 持 下，可 允 许 合并 肝 脏 疾 病 但 控 制 良 好 的 患 者 参 加，但 应 注 意 肝 病 治疗 药 物 与 试 验 药 物 之 间 是 否 有 药 物药 物 相 互 作 用。制 订 合 理 的监 测、识 别 和 处 理 策 略应 基于 目 标 适 应 证 和 试 验 药 物 的 前 期 研 究 证 据 对 潜 在 肝损 伤 风 险 的 提 示 等，制 订 合 理 的监 测、识 别 和 处理 策 略。本 指 导 原 则 提 出 的 方 法 仅 为 一 般 性 建 议，并不 是 适 用 于 所 有 情 况 的 统 一 或 唯 一 方 法。如 果 前 期研 究 证 据 提 示 试 验 药 物 引 起 肝 损 伤 的 潜 在 风 险 增 加，则 可 能 需 要 采 用 更 密 集 的 监 测 模 式，同 时 根 据 情 况 对信 号 识 别 和 停 药 决 策 阈 值 等 进 行 针 对 性 的 调 整。对 于 治 疗 肝 脏 疾 病 药 物 的监 测、识 别 和 处 理策 略，详 见 第 六 部 分“对 治 疗 肝 脏 疾 病 药 物 临 床 试 验中 的一 般 考 虑”。临 床 试 验 中 的监 测 和 识 别 监 测 能 够 提 示 肝 脏 损 伤 的 临 床 表 现 和 实 验 室 指 标对 于 所 有 受 试 者，通 常 应 在 基 线 时 检 测 常 规 肝 脏生 化 指 标（至 少 应 包 括、）、凝 血 功 能（、或），并 依 据 适 应证 和 药 物 特 点 增 加 其 他 检 查，如 甲 胎 蛋 白 和 肝 脏 超 声等 影 像 学 检 查。在期 临 床 试 验 中，一 般 推 荐 在 用 药 后 第天、第天 和 结 束 时 检 查 常 规 肝 脏 生 化 指 标 及 凝 血 功 能。如 已 有 证 据 提 示 新 药 导 致 肝 损 伤 的 潜 伏 期 可 能 较 短或 对 于 该 类 作 用 机 制 药 物 安 全 性 所 知 甚 少，建 议 增 加用 药 后 第或 第天 的 监 测。在 后 续 持 续 不 超 过个 月 的 临 床 试 验 中，应 每 周 检 查 常 规 肝 脏 生 化 指 标 及 凝 血 功 能。在 长 期试 验 中，如 果 在 一 定 的 暴 露 时 间（如个 月）内 未 发 现肝 毒 性 信 号，则 监 测 间 隔 可 延 长 至 每 个 月。如果 前 期 研 究 证 据 提 示 试 验 药 物 引 起 肝 损 伤 的 潜 在 风险 增 加，或 受 试 人 群 存 在 更 高 的 肝 损 伤 的 潜 在 风 险，则 需 要 采 用 更 密 集 的 监 测 模 式，包 括 增 加 监 测 频 率、监 测 指 标 等。上 市 前 临 床 试 验 数 据 中，即 使 仅 出 现例 试 验 药物 导 致 的 严 重 肝 损 伤 病 例，也 高 度 提 示 肝 毒 性 的 风险。更 常 见 的 情 况 是，没 有 发 现 严 重 肝 损 伤 的 病 例，但 存 在 不 同 程 度 的 血 清、异 常。或 正 常 值 上 限（）的 发 生 率 显 著 升 高 是 发生 严 重 肝 损 伤 的 风 险 信 号，其 敏 感 性 较 高、特 异 性 较低。、升 高 的 程 度 可 更 好 地 判 断 导 致 严 重 肝损 伤 的 潜 在 风 险，如 同 时 伴 有 胆 红 素 升 高 及 凝 血 功 能异 常（延 长、降 低 或升 高）是 判 断 严 重 肝损 伤 的 更 可 靠 证 据。除 定 期 检 查 肝 脏 生 化 指 标 外，还 应 观 察 相 关 症 状和 体 征（如 乏 力、食 欲 减 退、恶 心、呕 吐、右 上 腹 不 适、尿临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，色 加 深、巩 膜 或 皮 肤 黄 染、瘙 痒 等），因 为 这 些 临 床 表 现也 可 能 出 现 在 发 现 肝 脏 生 化 指 标 异 常 之 前。一 旦 发 现这 些 临 床 症 状 或 体 征，应 立 即 进 行 肝 脏 生 化 检 查。一 般 情 况 下，对 无 基 础 肝 病 的 受 试 者 异 常 肝 脏 检查 的 监 测、识 别 和 处 理 的 指 导 流 程 可 参 考 附 录。的 识 别 及 与 药 物 因 果 关 系 的 评 估 发 现 并 确 认 肝 损 伤对 于 基 线 肝 生 化 指 标 正常 的 受 试 者，如 果 发 现 血 清或升 高 至 正 常 值上 限倍 以 上，应 关 注 受 试 者 的 症 状 和 体 征，并 在 小 时 内 复 查 肝 脏 相 关 生 化 指 标，以 确 认 并 了 解其 变 化 趋 势。当、远 高 于 正 常 值 上 限 的倍（如、升 高 ）或远 高 于 正 常 值上 限 的倍 时，则 应 立 即 复 查 肝 脏 生 化 指 标。如 果 症 状 体 征 持 续 存 在，或 重 复 检 查 表 明 确 实 存在 肝 脏 生 化 异 常，则 应 继 续 密 切 观 察，以 确 定 肝 脏 生化 指 标 异 常 的 变 化 趋 势，判 断 是 随 时 间 的 推 移 而 改 善还 是 继 续 恶 化。对 于 基 线 肝 生 化 指 标 异 常 的 受 试 者，应 结 合 上 述标 准 进 行 综 合 评 估，制 订 针 对 性 的 识 别 策 略。临 床 诊 断详 细 询 问 并 记 录 肝 损 伤 相 关症 状 或 体 征 的 变 化，以 及 目 前 或 既 往 合 并 疾 病 等 详 细病 史。收 集 家 族 史、合 并 用 药 史、饮 酒 史 和 特 殊 饮 食史；收 集 居 住、工 作 环 境 中 化 学 品 的 暴 露 史、放 射 性 接触 史。请 肝 脏 病 学 专 科 医 生 会 诊，一 旦 判 断 为 可 能 的早 期 征 象，应 立 即 开 始 密 切 观 察。如 果 还 进 行 了研 究 方 案 中 规 定 项 目 之 外 的 其 他 检 查，如 对 判 断 和 评价有 参 考 意 义 的 影 像 学 及 病 理 学 检 查，相 应 检 查结 果 应 记 录 到 病 例 报 告 表 中。根 据正 常 值 上 限 倍 数 与正 常 值 上 限 倍数 的 比 值，即值，可 将临 床 类 型 分 为：肝 细 胞损 伤 型，；胆 汁 淤 积 性 型，；混 合 型，。也 可 根 据 新值（），即或正 常 值 上 限倍 数（以 高 者 计）与正 常 值 上 限 倍 数 的 比 值，划分临 床 类 型。有 证 据 表 明，与 胆 汁 淤 积 型 相 比，肝 细 胞 损 伤 型 进 展 为 肝 衰 竭 和 致 命 结 局 的 风 险 更 高。海 氏 法 则（）有 助 于 评 估 肝 细 胞 损 伤 为主 的 严 重 肝 损 伤，具 体 包 括 以 下 三 条：（）该 药 引 起 肝细 胞 型 损 伤，与 无 肝 毒 性 的 对 照 药 物 或 安 慰 剂 相 比，或升 高 至 及 以 上 的 发 生 率 更 高；（）在 氨 基 转 移 酶 升 高 的 受 试 者 中，氨 基 转 移 酶 通 常远 高 于 ，部 分 受 试 者 同 时 有 血 清升 高 至大 于 ，且 基 线 未 见 胆 汁 淤 积（血 清升高）；（）无 其 他 原 因 可 以 解 释 氨 基 转 移 酶 与的同 时 升 高，如 甲、乙、丙、戊 型 病 毒 性 肝 炎，或 其 他 急 性肝 病，或 同 时 应 用 了 能 引 起 肝 损 伤 的 其 他 药 物。将 新值 纳 入 海 氏 法 则 被 认 为 可 以 更 好 的 预 测 药 物 导 致的 急 性 肝 衰 竭、肝 移 植 和 死 亡。肝 损 伤 与 试 验 药 物 因 果 关 系 的 评 估首 先 需要 鉴 别 其 他 疾 病 所 导 致 的 肝 损 伤，主 要 包 括 急 性 病 毒性 肝 炎（）、非 嗜 肝 病 毒（如 巨 细 胞 病 毒、病毒、单 纯 疱 疹 病 毒 等）感 染、酒 精 性 肝 病、非 酒 精 性 脂肪 性 肝 病、缺 血 或 淤 血 性 肝 病、自 身 免 疫 性 肝 病、遗 传代 谢 性 肝 病、胆 道 疾 病 及 原 发 性 或 继 发 性 肝 癌 等。其次，应 排 除 合 并 用 药 引 起 的 肝 损 伤。第 三 是 排 除 居 住或 工 作 环 境 化 学 品 暴 露 所 引 起 的 肝 损 伤 和 放 射 性 肝损 伤。依 据 用 药 至 肝 损 伤 发 生 的 时 间、动 态 演 变、药物 剂 量、危 险 因 素、有 无 其 他 肝 损 伤 原 因、伴 随 用药、药 物 既 往 肝 损 伤 信 息 以 及 再 次 用 药 反 应 等 因 素综 合 判 定 试 验 药 物 与 发 生 肝 损 伤 因 果 关 系 的 强 度。可 同 时 结 合 目 前 临 床 常 用 的 因 果 关系 评 估 量 表（）或 改 良 电 子 化 因 果 关 系 评 估 量表（）。推 荐 必 要 时 由 经 验 丰 富 的 肝 脏 病 临 床专 家 进 行 综 合 评 估，可 成 立 独 立 数 据 监 查 委 员 会。临 床 试 验 中 的个 案 的 处 理 和 报 告 临 床 试 验 中 的个 案 的 处 理 暂 停 用 药或一 过 性 升 高 较 常 见，而 进 展 为 严 重 肝 损 伤 或 急 性 肝 衰 竭 者 较 少 见。在 大多 数 人，肝 脏 似 乎 能 适 应 外 来 化 学 物 质 引 起 的 损 伤；但 当 出 现或显 著 升 高，特 别 是 伴 有和明 显 升 高（肝 细 胞 性 黄 疸）及 凝 血 功 能 异 常 时，继续 用 药 将 有 可 能 发 生 肝 衰 竭 甚 至 危 及 生 命。因 此，确定 何 时 停 用 试 验 药 物 极 为 重 要。决 定 是 否 停 药，应 根 据 有 关 药 物 信 息、既 往 积 累的 临 床 经 验、患 者 情 况、适 应 证 特 点 及 许 多 其 他 因 素进 行 综 合 考 虑。通 常，对 于 基 线 肝 功 能 检 查 正 常 的 受 试 者，如 果出 现 下 列种 情 况 之 一，应 停 用 试 验 药 物：（）或 ；（）或 ，持 续 超 过周；（）或 并 且（国 家 药 品 监 督 管 理 局 药 品 审 评 中 心临 床 试 验 中 的 药 物 性 肝 损 伤 识 别、处 理 及 评 价 指 导 原 则或 ）；（）或 ，并 有 疲 劳、恶 心、呕吐、右 上 腹 痛 或 压 痛、发 热、皮 疹 或 嗜 酸 性 粒 细 胞 增多（）。对 于 基 线 肝 功 能 检 查 异 常 的 受 试 者，应 根 据 疾 病特 点 以 及 上 述 标 准 进 行 综 合 评 估，制 订 合 理 的 停 药 标准，保 证 受 试 者 安 全。如 果 前 期 研 究 证 据 提 示 试 验 药 物 引 起 肝 损 伤 的潜 在 风 险 增 加，则 需 要 考 虑 更 保 守 的 停 药 阈 值，以 保护 受 试 者 安 全。对 于 发 生者，停 用 试 验 药 物 是 最 重 要 的 处 理措 施。根 据 具 体 情 况 还 可 选 用 包 括 针 对 肝 细 胞 损 害、胆 汁 淤 积 的 对 症 支 持 治 疗，针 对 急 性 肝 衰 竭 的 人 工 肝支 持 及 肝 移 植 等，具 体 方 法 建 议 参 考 国 内 外 相 关 临 床诊 疗 指 南。密 切 观 察对 于 确 认 存 在 肝 损 伤 的 患 者，应密 切 观 察，包 括 收 集 更 详 细 的 病 史 和 动 态 观 察 肝 脏 生化 指 标 和 凝 血 功 能 变 化。视 病 情 变 化 复 查 肝 生 化 和凝 血 功 能 指 标，开 始 时，每 周 复 查 肝 功 能 检 查 次。如 果 异 常 状 况 稳 定 或 者 试 验 药 物 已 停 用 且 受 试者 无 症 状，则 重 复 检 查 的 频 率 可 降 低 为 每 周次。再 次 用 药一 般 来 说，出 现 肝 损 伤 后 决 定 再次 用 药 应 非 常 谨 慎。对 于 基 线 肝 功 能 检 查 正 常 的 受试 者，或显 著 升 高（），且 考 虑 与 试验 药 物 有 合 理 相 关 性 的，不 应 尝 试 再 次 用 药。只 能 在受 试 者 别 无 替 代 治 疗，且 从 试 验 药 物 的 潜 在 获 益 大 于风 险、预 期 风 险 可 控 的 情 况 下，在 详 细 告 知 受 试 者 再次 用 药 的 潜 在 风 险 并 取 得 其 知 情 同 意 后，在 密 切 监 测下 谨 慎 进 行 再 次 用 药。永 久 停 药对 于 暂 停 用 药 且 没 有 必 要 尝 试 再次 用 药 的 受 试 者，或 再 次 用 药 后 仍 出 现 肝 损 伤 的 受 试者，应 永 久 停 药。应 随 访 至 所 有 异 常 指 标 恢 复 且 稳 定 在 正 常 或 基线 状 态，或 出 现 相 关 临 床 结 局 事 件（如 慢 性 肝 损 伤、肝硬 化、肝 衰 竭、肝 移 植、死 亡 等）。应 注 意，即 使 在 停 用相 关 药 物 后，肝 损 伤 也 仍 有 可 能 继 续 进 展。临 床 试 验 中 的报 告 病 例 报 告 表 关 键 信 息建 议 在 临 床 试 验 中 设计 专 门 用 于 评 估 试 验 药 物 引 起 肝 损 伤 的 病 例 报 告 表，收 集 的 关 键 信 息 可 参 考 附 录。快 速 报 告临 床 试 验 中 的 所 有 可 疑 符 合 海 氏法 则 的 病 例 均 应 参 照 指 导 原 则 的 报 告 程 序进 行 快 速 报 告。报 告 应 包 括 所 有 可 获 得 的 信 息，尤 其是 评 价 事 件 严 重 性 以 及 与 药 物 因 果 关 系 的 必 要 信 息。同 时，密 切 监 测 直 至 受 试 者 完 全 恢 复 或 出 现 相 关 临 床结 局 事 件，并 收 集 完 成 补 充 信 息。对 试 验 药 物 肝 损 伤 的 总 体 评 价在 药 物 临 床 研 发 的 关 键 节 点（包 括 在 临 床 试 验 过程 中 和 上 市 申 请 时），应 基 于 已 有 信 息 对 临 床 试 验 中所 发 生 的 可 疑病 例 进 行 描 述、总 结 和 分 析，做 出对 试 验 药 物 肝 毒 性 风 险 的 总 体 评 价。基 于 获 益风险 评 估 结 果 考 虑 后 续 临 床 研 发 决 策。在 临 床 试 验 过程 中，后 续 处 理 措 施 可 能 包 括 修 订 临 床 试 验 方 案 和 风险 管 理 计 划、更 新 研 究 者 手 册 和 知 情 同 意 书、充 分 告知 研 究 者 和 受 试 者 相 关 的 潜 在 风 险、暂 停 临 床 试 验，以 及 终 止 临 床 试 验。在 上 市 申 请 前，需 要 考 虑 必 要 的上 市 后 风 险 最 小 化 措 施。关 注 药 物 代 谢 特 征药 物 代 谢 可 能 显 著 影 响 药物 的 安 全 性。大 多 数 肝 毒 性 药 物 通 过 细 胞 色 素（，）酶 系 被 氧 化 代 谢，但 有 些 药 物（如 对 乙 酰 氨 基 酚、三 氟 乙 烷 和 异 烟 肼）可 被 代 谢 为 肝毒 性 代 谢 产 物。肝 脏 相 关 不 良 事 件 的 描 述 和 评 价应 提 供 在 接受 过 至 少 一 次 试 验 药 物 治 疗 的 受 试 者 中 观 察 到 的 肝脏 相 关 不 良 事 件 发 生 率。对 于 许 多 药 物 来 说，肝 损 伤发 生 前 需 要 一 个 最 低 暴 露 持 续 时 间。因 此，建 议 提 供一 定 暴 露 持 续 时 间 的 受 试 者 中 肝 脏 相 关 不 良 事 件 的发 生 率（例 如，在 暴 露 至 少个 月 的 受 试 者 中 的 发 生率）。汇 总 数 据 应 至 少 包 括：或升 高 至、和 的 发 生 率；胆 红 素 升 高、升高 至 甚 至 更 高 倍 数 的 发 生 率；或 更 高 倍 数 的 发 生 率；或升 高（）伴 胆 红 素 升 高（，）的 发 生率；伴 有 恶 心、呕 吐、食 欲 减 退、腹 痛 或 乏 力 症 状 的或升 高 的 发 生 率；可 能 与 肝 脏 相 关 的 死 亡 率以 及 与 肝 脏 相 关 的 停 药 率。鼓 励 申 请 人 使 用 图 表 的 形 式 呈 现 肝 脏 生 化 结果，以 直 观 展 示 肝 脏 生 化 指 标 异 常 组 合 分 布 概 况，从而 有 助 于 识 别 出 潜 在 严 重 肝 损 伤 的 风 险。例 如，可参 照（）法 作 图。临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，应 该 对 上 述 病 例 进 行 详 细 描 述，进 行 事 件时 间关 系 分 析，提 供 随 访 结 果，并 对 组 织 学 和 再 次 用 药 数 据加 以 描 述。应 该 分 别 计 算 试 验 药 物、安 慰 剂 和 阳 性 对 照药 物 组 肝 脏 相 关 不 良 事 件 的 发 生 率，并 提 供 所 有 检 查 项目 的 正 常 值 范 围。此 外，还 应 探 索 性 别、年 龄、危 险 因 素和 药 物 剂 量 或 给 药 方 案 等 对 所 见 异 常 的 影 响。应 汇 总 分 析 整 个 临 床 试 验 数 据 库 中 肝 脏 相 关 不良 事 件 的 发 生 率，包 括 在期 或期 临 床 试 验 中，或在 非 对 照、开 放 性、扩 展 试 验 中 接 受 至 少 一 次 试 验 药物 的 受 试 者。应 提 供 显 著 异 常 的 事 件时 间 分 析、死亡 率、研 究 退 出 等 数 据，并 探 索 性 别、年 龄、种 族、药 物剂 量 或 给 药 方 案、伴 随 用 药、以 及 基 础 疾 病 等 对 所 见异 常 的 影 响。对 可 预 测 严 重事 件 的 评 估海 氏 法 则 是 预测 严 重 肝 损 伤 的 指 标，并 有 一 定 的 敏 感 度 和 特 异 度。在 临 床 试 验 中 发 现例 符 合 海 氏 法 则 的 病 例 即 值 得关 注；发 现例 则 高 度 提 示 有 发 生 严 重的 可 能性。临 床 试 验 中 未 发 现 符 合 海 氏 法 则 的 病 例，也 不 一定 意 味 着 没 有 发 生 严 重的 风 险。尽 管 不 同 肝 损伤 信 号 的 敏 感 性 和 特 异 性 尚 不 清 楚，以 下 指 标 有 助 于判 断 试 验 药 物 导 致 严 重 肝 损 伤 的 可 能 性：（）与 对 照 组 相 比，试 验 组或升 高 至 的 发 生 率 显 著 升 高，可 作 为 预 测 严 重风险 的 灵 敏 指 标，但 其 特 异 性 较 低。（）试 验 组 少 数 受 试 者 出 现或明 显 升高（升 高 至、或 以 上），而 对 照 组 中未 观 察 到 此 现 象 或 观 察 到 的 频 率 低 得 多。（）发 生例 或 多 例 符 合 海 氏 法 则 的 病 例，且 试验 组 发 生 率 高 于 安 慰 剂 组。递 交 的 上 市 申 请 中 应 包 括 试 验 组 符 合 海 氏 法 则的 病 例 列 表，以 及 每 个 病 例 的 描 述 性 总 结，其 关 键 信息 可 参 考 附 录。对 试 验 药 物 导 致 肝 损 伤 可 能 性 的 整 体 评 估在描 述 试 验 药 物 导 致 肝 损 伤 的 可 能 性 时，应 至 少 考 虑 下列 内 容：（）肝 脏 生 化 指 标 的 监 测 频 率 和 全 面 程 度 是 否 足以 描 述风 险？（）是 否 存 在 可 疑 严 重病 例？（）是 否 存 在 发 生的 风 险 信 号（如或升 高、符 合 海 氏 法 则 病 例）？（）与 肝 损 伤 信 号 相 关 的 暴 露 剂 量 和 时 间？（）临 床 试 验 信 息 是 否 足 以 对 整 体 获 益风 险 进行 评 估？是 否 有 必 要 进 一 步 开 展 相 关 研 究？（）是 否 有 足 够 的 药 物 暴 露 量 和 时 间 及 适 当 的 肝功 能 监 测，以 预 估 上 市 后 严 重发 生 风 险 的 上 限？（）估 计 严 重的 发 生 率（假 定 符 合 海 氏 法 则病 例 的 发 生 率 约 为 严 重发 生 率 的倍）或 排 除严 重的 概 率（如 例 受 试 者 中 无 符 合 海 氏 法则 病 例，则 其 发 生 率 可 能，因 此 严 重的发 生 率 可 能）？（）是 否 需 要 通 过 相 关 症 状 或 肝 脏 生 化 检 查 等 对进 行 监 测？通 常 仅 在 有 严 重 肝 损 伤 证 据 或 风 险的 情 况 下 才 考 虑 进 行 这 样 的 监 测。如 果 需 要 这 种 监测，应 讨 论 通 过 相 关 症 状 和 实 验 室 检 测 的 有 效 性、监测 间 隔，以 及 是 否 应 在 药 品 说 明 书 中 予 以 明 确 建 议。（）综 合 考 虑 其 他 提 示的 证 据：如 作 用 机 制和 非 临 床 研 究 信 息 等。对 治 疗 肝 脏 疾 病 药 物 临 床 试 验 中 的一 般 考 虑 对 于 治 疗 肝 脏 疾 病 的 新 药 临 床 试 验，的 监测、识 别 和 处 理 应 根 据 具 体 肝 脏 疾 病 而 定，对 这 类 受试 者，的 诊 断 和 监 测 更 为 复 杂，通 常 需 要 采 用 与无 基 础 肝 病 受 试 者 不 同 的 肝 脏 生 化 异 常 阈 值 评 估 和处 理 可 疑。具 体 要 求 可 参 考 相 关 的 药 物 临 床 试验 指 导 原 则 或 临 床 诊 疗 指 南。在 慢 性 肝 病 肝 生 化 指 标 异 常 和 波 动 的 受 试 者 中，如 果 采 用 与 无 基 础 肝 病 和 肝 生 化 指 标 正 常 的 受 试 者相 同 的 实 验 室 标 准 来 评 价 潜 在信 号，可 能 会 导 致过 早 和 不 必 要 的 停 药。治 疗 慢 性 病 毒 性 肝 炎、非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 等以 肝 细 胞 损 伤 为 主 的 肝 病 新 药 临 床 试 验（）不 宜 用、的 单 次 检 测 值 来作 为 基 线 值，应 在 第 一 次 服 用 试 验 药 物 前 的 筛 查 中 检测 两 次 用 于 确 定 平 均 值，来 确 定 患 者 符 合 纳 入 标 准，并 作 为 未 来 变 化 的 基 础 参 考 值。（）如 果 第 二 次 筛 查 值 比 第 一 次 筛 查 值 高以 上，应 考 虑 暂 缓 入 组，并 重 新 评 估 基 础 肝 病 的 严 重程 度 和 是 否 仍 然 符 合 入 排 标 准。（）通 常，如 果 基 线或超 过 ，应 以 受 试 者 基 线 值 的 倍 数 作 为 触 发 点，如 果 基 线或未 超 过 ，应 以 正 常 值 上 限 的 倍 数 作为 触 发 点，对 受 试 者 采 取 密 切 观 察、暂 停 用 药 或 永 久国 家 药 品 监 督 管 理 局 药 品 审 评 中 心临 床 试 验 中 的 药 物 性 肝 损 伤 识 别、处 理 及 评 价 指 导 原 则停 药 等 处 理。（）除 了 以 基 线 值 的 倍 数 作 为 停 药 的 触 发 点 以 降低 受 试 者 出 现 严 重 肝 损 伤 的 风 险 外，还 要 同 时 明 确 规定和的 最 大 阈 值，使 受 试 者 在 达 到 所 规 定 的基 线 值 倍 数 之 前 也 可 以 触 发 停 药。该 最 大 阈 值 的 确定 应 基 于 对 每 种 特 定 慢 性 肝 病 中 氨 基 转 移 酶 和 胆 红素 的 常 规 波 动 性 的 了 解，根 据 药 物 作 用 机 制、前 期 非临 床 和 临 床 数 据 及 相 同 作 用 机 制 药 物 信 息 等 系 统 评估 的 试 验 药 物 导 致 肝 损 伤 的 潜 在 风 险，以 及 受 试 者 是否 有 进 展 期 肝 病 或 肝 硬 化 等。治 疗 胆 汁 淤 积 性 肝 病（如 原 发 性 胆 汁 性 胆 管 炎和 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎）的 新 药 临 床 试 验受 试 者 肝脏 生 化 指 标 的 监 测 和 停 药 标 准 与 肝 生 化 指 标 正 常 的受 试 者 或 以 肝 细 胞 损 伤 为 主 的 受 试 者 不 同。用 药 后，与 用 药 相 关 的和或稳 定 的 最 低 值 应 作 为后 续 监 测 和 评 估风 险 的 参 考 值，而 非 用 药 前 的 基线 水 平。试 验 过 程 中风 险 的 监 测 和 停 药 标 准 应基 于或正 常 值 上 限 的 倍 数、基 线、最 低 值 的水 平 和与基 线 水 平、肝 脏 或 免 疫 相 关 的 症状 等 综 合 判 定。附 录 见 二 维 码参 考 文 献：，（），（）；：（）：，（）：，（）：，：，（）：（），：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：中华医学会肝病学分会药物性肝病学组 药物性肝损伤诊治指南 临床肝胆病杂志，（）：（）：，：（），收 稿 日 期：；录 用 日 期：本 文 编 辑：林姣引 证 本 文：，（）：国家药品监督管理局药品审评中心 临床试验中的药物性肝损伤识别、处理及评价指导原则 临床肝胆病杂志，（）：临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，