先天性肾上腺皮质增生症(上.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,先天性肾上腺皮质增生症,(,上）,（,congenital adrenalhyperplasia，,CAH,）,第三军医大学西南医院,内分泌科,CAH,定 义,CAH,病 理 生 理,CAH,分 类,CAH,治 疗,主要内容,CAH,定义,先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组常染色体隐性遗传病，,90%95%是由于21-羟化酶先天缺陷 导致肾上腺皮质合成醛固酮及皮质醇障碍，垂体促肾上腺皮质激素,(ACTH)增高,，使酶阻断前质,17羟孕酮,(17-OHP)及旁路代谢产生,雄激素,(睾酮)增高而引起女性,男性化,、男性假性,性早熟,；,其中75%的患儿为失盐型，表现为低血钠、高血钾、代谢性酸中毒。,糖、盐皮质激素替代治疗仍是目前CAH主要的治疗方法,新生儿中的发病率为,1/16000,1/20000,。,误诊或晚治疗患儿,常因,雄激素,升高促使骨龄加速而导致严重,侏儒症,，并可发生,肾上腺皮质功能,减退危象,而危及生命。,随着国内新生儿,CAH,筛查的逐步开展、临床医师对疾病识别能力的逐步提高，部分患儿在临床症状出现前或出现后就得到早期诊治，改善了患儿的生长发育，提高成年终身高,CAH,病理生理,肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成,球状带,位于最外层，约占皮质的,5%-10%,是,盐皮质激素,-,醛固酮,的唯一来源,束状带,位于中间层，是最大的皮质带，约占,75%,，是,皮质醇,和少量盐皮质激素的合成场所,网状带,位于最内层，主要合成肾上腺,雄激素,和少量雌激素,肾上腺,肾上腺皮质激素,盐皮质激素：,醛固酮,糖皮质激素：可的松、氢化可的松,性激素：雄激素,皮质,:,约占肾上腺的,8090,。由外向内可分为,球状带,、束状带和网状带三层,髓质 约占肾上腺的,1020,肾上腺皮质激素的合成及调节,正常肾上腺以胆固醇为原料，经,一系列酶,的作用产生肾上腺皮质激素,他们的合成受下丘脑（,CRH,）,-,垂体,(,ACTH,),的调节,ACTH,增加或者减少可使肾上腺皮质增大或减少，皮质激素增多（或减少）,当血浆中的皮质醇（,F,）增高时，对又,ACTH,及,CRH,具有负反馈作用，以维持动态平衡和钠、钾含量的相对稳定,醛固酮合成又受,肾素,-,血管紧张素,的调节,当血管紧张素,水平增高时，球状带增宽，醛固酮合成及分泌增加，血管紧张素,也有促进作用,肾素,由肾小球旁细胞分泌，当血容量和肾灌注压降低以及肾远端肾小管钠负荷降低时，肾素分泌增多，反之减少,经过上述相互调节作用，可维持细胞外液容量,肾素血管紧张素醛固酮（,RAAS,）系统激活,血管紧张素原,血管紧张素,肾素,血管紧张素,ACE,AT,1,小动脉收缩,醛固酮分泌,激活交感神经,心、血管重构,CAH,临床特点,女孩多见，男：女约为,1:2,临床表现主要取决于酶缺陷的部位和严重程度,常见的酶缺陷包括,:,21-,羟化酶（占,90%,95%,）,11-,羟化酶、,17-,羟化酶,3-,类固醇脱氢酶、,CAH,的分子遗传学,病名,编码基因,位置,先天性脂样肾上腺增生症,(StAR Deficiency),CYP 11 A(P450SCC),15q 23-24,3,-,羟类固醇脱氧酶缺陷症,(3,-HSD Deficiency,),HSD3,-2,1p 13.1,17,-,羟化酶,/17.20,裂解酶缺陷症,(17,-OHase/17.20 Lyase Deficiency),CYP17,(P450C17),10q 24.3,21-,羟化酶缺陷症,(21-OHase Deficiency),CYP21,(P450C21),6p 21.3,11,-,羟化酶缺陷症,(11,-OHase Deficiency),CYP11,(P450C,11,),8q 21-22,21-OHD,的流行病学资料,占,CAH,病例总数的,90%,以上,发病率,:,经典型 新生儿,(,活产,)1/5,0001/15,000 (,中国,1/10,000),非经典型,1/1,000;,某些人群发病率很高，如德裔犹太人（,1/27,）,日照市新生儿疾病筛查中心，从,2011,年,9,月至,2012,年,12,月，共进行筛查,38 502,人，确诊,3,例，,CAH,发病率为,112834,;,筛查主要针对经典型,21,羟化酶进行，,盐城市,2012-2014,年所有参与新生儿遗传代谢病筛查的对象新生儿,199 612,例，共检出先天性肾上腺皮质增生症,(CAH)9,例，发病率为,1,：,22179,。,CAH,临床表现,21-,羟化酶缺乏症（,21-OHD,）,最常见,，占,90%-95%,21,羟化酶基因定位于第,6,号染色体短臂,CYP21,基因突变：点突变、缺失和基因转换,21-,羟化酶部分或者完全缺乏,F,ACTH,T,临床表现为,3,种类型：单纯男性化型、失盐型、非典型型,单纯男性化型（,SV,）,21-,羟化酶,不完全缺乏,，酶缺乏呈中等程度,患儿存在残存的,21-,羟化酶活力，可以合成少量皮质醇和醛固酮,无失盐症状，主要表现为,T,增高,的症状和体征,女孩表现为假两性畸形,女孩出生时即呈不同程度的,男性化,体征：,阴蒂肥大、类似男性的尿道下裂,大阴唇似男性的阴囊，但无睾丸,或有不同程度的阴唇融合,内生殖器仍为,女性型,，有卵巢、输卵管、子宫,患儿,2-3,岁后可出现阴毛、腋毛,青春期时，无女性性征,男孩表现为假性性早熟,出生时可无症状,生后,6,个月出现,早熟,征象,一般,1-2,岁后外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称,可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达,男孩和女孩共有特征,体格发育过快,BACA,矮小,皮肤黏膜色素沉着：,皮肤皱褶处,最明显：,腹股沟、乳晕、腋窝、手指关节伸面,新生儿,多表现在乳晕和外生殖器,失盐型（,SW,）,是,21-,羟化酶,完全缺乏,所致，,P,、,17-OHP,等分泌增多，,F,、,aldo,分泌减少，高钾,低钠,通常具有,男性化,表现,生后不久可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、代酸等,女性患儿,出生时,已有,两性畸形，,易于诊断,男性患儿常误诊为幽门狭窄或者婴儿腹泻,非典型型（,NC,）,亦称,迟发,型、隐匿型或者,轻型,21-,羟化酶,轻度缺乏,临床表现各异，发病年龄不一,在儿童期或者青春期才出现男性化表现,男孩：阴毛早现、性早熟、生长加速、,BA,提前,女孩：初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不孕症,21-OHD,的激素分泌异常,血,F,UFC,AC,TH,17-OHP,T,Ald,PRA,FsH,LH,E,2,经典型,失盐型,单纯男性化型,N,或,非经典型,N,N,或,N,或,N,N,N,N,N,或,小结：,21-OHD,的临床表现,(,一,),皮质醇或皮质醇,+,醛固酮分泌不足引起的后果,失盐型：皮质醇,+,醛固酮分泌严重不足,出生后,2-3,周即出现严重的低血钠，表现为呕吐、腹泻、失水、低血容量、低血压、休克、昏迷等肾上腺危象表现，如不能及时诊断和治疗，婴儿会夭折。,单纯男性化型：皮质醇分泌轻度至中度不足，醛固酮分泌代偿性升高。,患者可能有恶心、纳差、消瘦、体位性低血压等，,一般不会出现肾上腺危象。,非经典型：皮质醇和醛固酮分泌大致正常。,（二）,雄性激素分泌过多引起的后果,：,失盐型：雄性激素分泌明显增多,胎儿期即受影响，所以出生时,女性,外阴呈假两性畸形，即阴蒂肥大，大阴唇不同程度融合，严重者酷似男性，但阴囊中无睾丸。子宫、卵巢存在。,男性,出生时外阴大致正常，有时可见阴茎较大、阴囊有色素沉着和皱褶。出生后生长快，身高会比同龄儿高，但骨骺线愈合早，最后身高矮。,男性化表现突出：肌肉发达、喉结增大、嗓音变粗，男性毛发，,女性,乳房不发育、原发闭经。,单纯男性化型：基本上同失盐型，程度稍轻。,非经典型：男性化轻微或没有。,小结：,21-OHD,的临床表现,小结：,21-OHD,临床表现,（三）,因,ACTH,分泌过多,引起皮肤黏膜色素沉着。,21-,羟化酶缺陷,44,例分析,44,例患儿中男,23,例,女,21,例,;,年龄,7d,14,岁,;5,例有家族史。,患儿均有,肤色黑,及,男性化,表现。,女童表现为阴蒂肥大,男童则表现为阴茎粗大,甚至有勃起遗精。,3,5,岁即变声,生长加速,身材较同龄儿高大。,根据患儿的症状体征轻重,除男性化表现外是否伴随低钠、高钾、酸中毒等失盐表现,分别诊断男性化伴,失盐型,26,例、单纯男性化型,17,例、非典型类型,1,例。,44,例患儿中,40,例血,17-,羟孕酮,及睾酮均升高,4,例未查。,41,例患儿用,氢化可的松,替代治疗，,9,例失盐型加,9-,氟氢可的松,3,例放弃治疗后死亡。替代治疗后肤色黑及男性化表现明显好转,;,钠、钾恢复正常,酸中毒纠正,生长发育基本正常,21-OHD,的诊断,临床表现：新生儿出生一周后出现,呕吐、腹泻,等,低血钠,症状，要高度警惕失盐型,21-OHD,。,女性假,两性畸形,和男性假性性早熟要列入,21-OHD,疑似病例。,生化检查：低血钠、高血钾,激素测定,17-KS,，,17-KGS,17-OHP,（,17-,羟孕酮），,P,（卵泡早期），,ACTH,，,PRA,，,LH,，,FSH,ACTH,兴奋试验：适合,17-OHP,基础值在,3-5ng/ml,者，,250,g ACTH(1-24),，,IV,取,0,，,60,分钟血，测血,F,，,17-OHP,，如,17-OHP 0,5ng/ml,和,/,或,17-OHP 60,10ng/ml,，,21-OHD,确诊。,21-OHD,治疗,、糖皮质激素治疗,、激素选择：经典型最好用,氢化可的松，,血压正常 的,SV,（单纯）型也可考虑用强的松。睡前用地塞米松也有报告。,、剂量和用法：剂量个别化，氢可,2050mg/d,，（,1025mg/m,2,）,平时：口服多半分,2,次，,早上,1/3,。晚,9-10,点,2/3,。,应激时：加量,危象时：同,Addison,危象。,、（非典型）,NC-21OHD,，对有多毛、月经紊乱、不育者应予治疗，可用小剂量强的松,(2.55mg/d),或地塞米松,(0.3750.5mg/d),。,21-OHD,治疗,、盐皮质激素治疗,、,失盐型,很需要，经典型最好也能用，非经典型不需用。,、,9,-,氟皮质醇,0.050.1mg/d,。,、用盐皮素后可,酌减,糖皮素剂量。,、失盐型要增加,NaCl,的摄入量。,21-OHD,的治疗,（三）手术治疗,外阴整形手术：,3,岁前肥大阴蒂切除，保留末端敏感部位成年后阴道成形术。,改良方案：,1,岁以内进行一次性外阴成形术,双侧肾上腺全切术：,适合于严重的失盐型病人，术后,终生激素替代,治疗。,基因治疗,21,一,OHD,是由单基因缺失引起的，基因治疗在理论上是可行的。目前基因治疗仅局限于动物实验阶段，,方法有使用,基因重组技术,，将含有鼠,21,OHD,基因的,DNA,片段导人,21,OHD,缺陷鼠的染色体中；使用腺病毒作载体，直接将合成人,21.OHD,的,CYP21,基因,注射进大鼠的肾上腺内,，诱导大鼠肾上腺表达人,CYP21 mRNA,，产生具有活性的,21,一,OHD,。然而，有研究显示腺病毒重组载体的转染可诱导人肾上腺皮质细胞产生宿主反应。,基因治疗需要有靶向性，使,21OHD,在含有大量类固醇激素前体的肾上腺皮质中表达，并且达到,足够的表达量,，从而,抑制肾上腺皮质的雄激素,产生，使皮质醇分泌在正常与应激状况下都能满足机体的需要。,21-OHD,治疗的观察指标,身高、体重、血压。根据身高绘制生长曲线。骨年龄，每年一次。,定期查血,17-OHP,（,17-,羟孕酮）、,T,，,17-OHP,应,300 nmol,L(100 g,L),就高度支持经典型,CAH 21OHD,的诊断。目前已经认识到血,17-OHP,浓度的昼夜节律变异及与血皮质醇水平之间的关系；,一,A,作为雄激素前体，在,CAH21OHD,患者中也显著升高；与,17,OHP,不同的是，,-A,血浓度相对稳定，不受采血和服用激素时间的影响。,控制良好组,的血清,17,一,OHP,和,4_A,浓度均显著低于控制欠佳组,21-OHD,治疗中存在的问题,身高,矮,的问题,原因：,1,，肾上腺来源雄激素不易控制到正常。,原因：,对糖皮质激素敏感性下降。,口服糖皮质激素后血,F,水平与正 常人血,F,水平有差异。,2,，糖皮质激素过量抑制生长。,治疗过程中出现,真性性早熟,，促进骨骺线过,早愈合。,有些,CAH,病人治疗后,生育能力,仍然较差。,21-OHD,的产前诊断和产前治疗,产前诊断,目的：预测高危产妇（已有,21-OHD,子女的母 亲或,21-OHD,本人）的胎儿是否有问题。,方法：,1,，,羊水,17-OHP,水平,2,，,HLA,配型,3,，羊水脱落细胞或绒毛膜细胞基因分析。,产前治疗,目的：避免或减轻受累女性胎儿外阴的假两性畸形,方法：从妊娠,4W,起给予,地塞米松,存在问题：,7/8,给予了不必要的治疗；治疗对母婴是否有不利影响，未确定。,佛山地区先天性肾上腺皮质增生症的新生儿筛查,采用时间分辨荧光免疫分析法检测新生儿滤纸干血片上的,17-,羟孕酮,(17-OHP),浓度（阳性临界值取,40 nmol/L,）。,可疑病例再测静脉血电解质、促肾上腺皮质激素、睾酮、孕酮、雌二醇等,结合临床确诊。,结果,2008,年,10,月,2010,年,9,月共筛出,4,例阳性病例,CAH,发生率为,1/7325.75,临床确诊,3,例为,失盐型,1,例为,单纯男性,化型。均为足月儿,