静息态脑电在阿尔茨海默病诊断中的价值.pdf

2023 年第 36 卷第 4期四川精神卫生http：/静息态脑电在阿尔茨海默病诊断中的价值周亚新1，2，邵园2，王圆龙1，2，林亚男1，2，张梁英2，3，王永军1，2*（1.安徽医科大学精神卫生与心理科学学院，安徽 合肥 230032；2.深圳市康宁医院，广东 深圳 518020；3.济宁医学院精神卫生学院，山东 济宁 272067*通信作者：王永军，E-mail：）【摘要】背景阿尔茨海默病（AD）诊断仍面临很大挑战，脑电图检查具有便携、无创的优势，脑电诊断AD是目前的研究热点。目的探讨静息态脑电用于AD诊断的价值，为临床上AD的早期识别提供参考。方法回顾性分析2019年5月-2022年5月在深圳市康宁医院老年精神障碍科住院的AD患者（n=59）临床资料，以同期在该院门诊检查的健康老年人作为对照组（n=54）。收集8通道静息态脑电数据，使用快速傅里叶变换（FFT）计算患者在、频段脑电的绝对功率值和/绝对功率比值。采用简易精神状态评价量表（MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评定患者的认知功能。采用Spearman相关分析考查患者脑电变量与MMSE和MoCA评分的相关性。基于选定的脑电及临床资料，建立预测AD的Logistic回归模型，采用受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）评估模型性能。结果AD患者右额极（F4）、左右侧额极（F7、F8）绝对功率均高于健康对照组，差异均有统计学意义（t=-2.844、-2.825、-3.014，P0.05或 0.01）；AD患者左右前额极（Fp1、Fp2）、左右额极（F3、F4）、左右侧额极（F7、F8）/绝对功率比值均低于健康对照组，差异均有统计学意义（t=2.081、2.327、3.423、2.358、3.272、2.445，P0.05或0.01）。Spearman相关分析显示，MMSE评分与绝对功率、绝对功率和/绝对功率比值均呈正相关（r=0.206、0.288、0.372，P0.05或0.01）。MoCA评分与绝对功率和/绝对功率比值均呈正相关（r=0.201、0.315，P0.05或0.01），与绝对功率呈负相关（r=-0.218，P0.05）。脑电组合预测AD的模型ROC曲线AUC=0.882（95%CI：0.8200.943），灵敏度为0.966，特异度为0.673。综合变量模型预测能力最强，ROC曲线AUC=0.946（95%CI：0.9050.986），灵敏度为0.948，特异度为0.873。结论AD患者静息态脑电与认知功能相关。静息态脑电在AD诊断中可能具有重要价值，其中绝对功率和/绝对功率比值可能与AD的相关性最强。【关键词】阿尔茨海默病；脑电图；认知功能；相关分析开放科学（资源服务）标识码（OSID）：中图分类号：R749 文献标识码：A doi：10.11886/scjsws20230327006 Value of resting state electroencephalogram in the diagnosis of Alzheimers diseaseZhou Yaxin1，2，Shao Yuan2，Wang Yuanlong1，2，Lin Yanan1，2，Zhang Liangying2，3，Wang Yongjun1，2*（1.School of Mental Health and Psychological Sciences，Anhui Medical University，Hefei 230032，China；2.Shenzhen Kangning Hospital，Shenzhen 518020，China；3.School of Mental Health，Jining Medical University，Jining 272067，China*Corresponding author:Wang Yongjun，E-mail：）【Abstract】Background The diagnosis of Alzheimers disease（AD）still faces great challenges，and the advantage of electroencephalogram（EEG）diagnosis lies in its portable and non-invasive nature，so the EEG diagnosis of AD has occupied an important place in clinical research.Objective To evaluate the value of resting state EEG for AD diagnosis，and to provide references for early recognition of AD in clinical practice.MethodsClinical data of AD patients（n=59）in an Inpatient Geriatric Psychiatry Unit of Shenzhen Kangning Hospital from May 2019 to May 2022 were retrospectively analyzed，and healthy elderly individuals attending outpatient clinics at the hospital during the same period were enrolled as control group（n=54）.Eight-channel resting state EEG data were acquired，and the absolute power values in the，and frequency bands and the/ratio were obtained and calculated using Fast Fourier Transform（FFT）.Cognitive function assessments of patients were done by Mini-Mental State Examination（MMSE）and Montreal Cognitive Assessment（MoCA）.Spearman correlation analysis was used to examine the correlation between EEG findings and MMSE and MoCA scores of AD patienrs.Logistic regression prediction model for AD was built using currently available EEG and clinical variables，and the model performance was assessed using the receiver operating characteristic（ROC）curve and the area under curve（AUC）.ResultsThe-band absolute powers in the right mid-frontal（F4）and mid-lateral（F7，F8）regions were higher in AD patients than those in healthy controls，with statistically significant difference（t=-2.844，-2.825，微信扫描二维码听独家语音释文与作者在线交流313四川精神卫生 2023 年第 36 卷第 4期http：/-3.014，P0.05 or 0.01）.The absolute powers of/ratio in prefrontal（Fp1，Fp2），mid-frontal（F3，F4）and mid-lateral（F7，F8）regions showed a notable reduction in AD patients compared with healthy controls，with statistical difference（t=2.081，2.327，3.423，2.358，3.272，2.445，P0.05 or 0.01）.Spearman correlation analysis denoted that MMSE score was positively correlated with the absolute powers of-band，-band and/ratio（r=0.206，0.288，0.372，P0.05 or 0.01）.MoCA score was positively correlated with absolute powers and/ratio（r=0.201，0.315，P0.05 or 0.01），and negatively correlated with absolute power（r=-0.218，P0.05）.ROC curve revealed an AUC of 0.882（95%CI：0.8200.943），a sensitivity of 0.966 and a specificity of 0.673 for the AD prediction model based on EEG variables，while the prediction model for AD using comprehensive variables achieved better predictive efficacy，reaching an AUC，sensitivity and specificity of 0.946（95%CI：0.9050.986），0.948 and 0.873，respectively.Conclusion Resting state EEG of AD patients is correlated with cognitive function，and are of great value in the diagnosis of AD，with absolute power and/ratio in EEG being the most strongly correlated with AD.【Keywords】Alzheimers disease；Electroencephalography；Cognitive function；Correlation analysis阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种起病隐匿、以认知障碍为主、并伴有精神行为异常和社会功能减退的神经退行性疾病1。AD的误诊率、患病率、致残率较高，给社会及家庭带来沉重负担。2019年，全世界大约有470万人患有痴呆症，预计2050年将增加到1 380万人2，2021年我国阿尔茨海默病报告显示，我国AD死亡居城乡居民总死亡原因的第5位3。然而，目前AD的病因尚不完全清楚，其中 A42 沉积和 Tau 蛋白异常磷酸化形成的神经纤维缠结为主要病理假说4。当前，对AD的临床诊断主要基于患者的临床表现和头颅磁共振检查5-6，早期很难被发现。AD的分子生物学诊断需要进行脑脊液7或脑 PET标记物成像分析8，存在一定的创伤，且费用较高，难以普及。寻求一种简单、便捷、无创的AD诊断工具已成为老年医学临床领域亟需解决的问题。脑电主要监测大脑的生物电节律，了解大脑的功能状态，与大脑神经功能密切关联9-10，且脑电的变化与认知功能也存在一定的关联11-13。但目前脑电指标用于诊断AD尚不成熟。因此，探讨脑电作为AD诊断工具的价值是目前重要的研究方向。本研究以AD患者为对象，分析脑电在AD诊断中的价值，为临床上AD的早期识别提供参考。1 对象与方法 1.1对象于2022年6月，回顾性分析2019年5月-2022年5 月在深圳市康宁医院老年精神科住院患者的临床资料。入组标准：年龄 6085岁；由一名精神科主治医师和一名主任医师完成诊断，符合 国际疾病分类（第 10 版）（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）AD 诊断标准，首次诊断为AD；病历资料完整。排除标准：存在严重肝肾器官功能障碍；伴有其他导致认知功能减退的中枢神经系统疾病，如帕金森病、亨廷顿病、硬膜下血肿、正常颅压脑积水、脑部肿瘤；存在导致痴呆的全身性疾病，如 B族维生素缺乏、低钙血症、神经梅毒、HIV感染；存在听力及视力障碍以及严重运动障碍等不能配合检查或无法正常交流者；脑电图检查前两天内服用过镇静剂、安眠药、抗癫痫药等。符合入组标准且不符合排除标准的AD患者共59例。同期收集在深圳市康宁医院门诊检查的健康老年人为对照组。入组标准：年龄6085岁；基本资料完整。排除标准：诊断为AD或患有重大躯体疾病者。符合入组标准且不符合排除标准共54例。1.2资料收集及方法收集患者一般资料，包括性别、年龄、受教育年限以及独居情况。收集临床资料，包括高血压史、脑卒中史、心脏病病史、合并其他精神疾病史以及吸烟和饮酒情况。收集实验室资料，包括甲状腺功能、血脂和血糖指标。收集颅脑磁共振成像（MRI）资料，包括脑萎缩和脑白质高信号情况。以上所有资料收集均由一名研究人员完成。采 用 简 易 精 神 状 态 评 价 量 表（Mini-Mental State Examination，MMSE）14评定患者的认知功能。MMSE共30个条目，总评分范围030分，测评耗时510 min。MMSE评分27分为正常，2126分为轻度痴呆，1020分为中度痴呆，100 M，使用国际10-20标准电极系统放置电极，记录至少20 min的8通道（Fp1、Fp2、F3、F4、F7、F8、O1、O2）脑电图，参比电极为Cz，接地电极为Fpz。由于记录装置的限制，未使用顶叶电极。所有受试者均在闭眼、清醒状态下进行脑电数据采集，尽量避免眨眼、吞咽、咬牙、晃头或肢体活动等动作，以免肌电干扰影响脑电图结果。1.4统计方法采用 Matlab（R2017a）软件中的 EEGLAB 工具进行脑电数据预处理，利用快速傅里叶变换（Fast Fourier Transform，FFT）进行时频转换，计算在Fp1、Fp2、F3、F4、F7、F8 脑电电极上的、和 频段绝对功率以及 和 绝对功率比值（/）。采用SPSS 25.0进行统计分析，计数资料组间比较采用2检验，符合正态分布的计量资料以（x s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以 M（P25，P75）表示，组间比较采用两样本秩和检验。采用 Spearman相关分析考查脑电变量与MMSE和MoCA评分的相关性。检验水准=0.05。临床资料的建模采用Logistic回归分析，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（area under curve，AUC）评估模型性能。2 结 果 2.1基本资料本研究共纳入59例AD患者和54例健康对照组。两组年龄、高血压、糖尿病、睡眠障碍、脑萎缩、心脏病病史以及MMSE和MoCA总评分差异均有统计学意义（P0.05或0.01）。见表1。表1两组一般资料和临床资料比较Table 1Comparison of general and clinical data between the two groups项目年龄（岁）性别 n（%）男性女性受教育年限（年）是否独居 n（%）是否高血压病史 n（%）是否糖尿病史 n（%）是否血脂异常 n（%）是否甲状腺功能异常 n（%）是否睡眠障碍 n（%）是否AD组（n=59）72.2110.5430（50.85）29（49.15）9（9.00，12.00）14（23.73）45（76.27）28（47.46）31（52.54）15（25.42）44（74.58）16（27.12）43（72.88）40（67.80）19（32.20）16（27.12）43（72.88）健康对照组（n=54）63.203.8120（37.00）34（63.00）9（6.00，15.00）10（18.27）44（81.73）24（44.32）30（55.68）5（9.26）49（90.74）19（35.19）35（64.81）43（79.63）11（20.37）5（9.26）49（90.74）t/Z/25.1392.247-0.9110.4005.14615.61310.67312.01315.936P0.0100.4010.9230.4950.0200.0100.4210.1540.021项目是否吸烟 n（%）是否是否饮酒 n（%）是否脑萎缩 n（%）是否脑白质高信号 n（%）是否心脏病病史 n（%）是否脑卒中病史 n（%）是否合并其他精神疾病史 n（%）是否MMSE总评分（分）MoCA总评分（分）AD组（n=59）16（27.12）43（72.88）19（32.20）40（67.80）52（88.14）7（11.86）51（86.44）8（13.56）28（47.46）31（52.54）20（33.90）39（66.10）16（27.12）43（72.88）15.55.6514.85.69健康对照组（n=54）16（29.63）38（70.37）18（33.33）36（66.67）28（51.85）26（48.15）44（81.48）10（18.52）7（12.96）47（87.04）12（22.22）42（77.78）16（29.63）38（70.37）26.75.4126.26.30t/Z/210.03010.027120.51411.393116.71312.27910.154-9.101-9.974P0.8670.9000.0100.2500.0100.1400.8600.0100.010注：AD，阿尔茨海默病；MMSE，简易精神状态评价量表；MoCA，蒙特利尔认知评估量表315四川精神卫生 2023 年第 36 卷第 4期http：/2.2两组脑电差异分析AD患者右额极（F4）和左右侧额极（F7、F8）的绝对功率均高于健康对照组，差异均有统计学意义（t=-2.844、-2.825、-3.014，P0.05 或 0.01）。AD患者左右前额极（Fp1、Fp2）、左右额极（F3、F4）、左右侧额极（F7、F8）的/绝对功率比值均低于健康对照组，差异均有统计学意义（t=2.081、2.327、3.423、2.358、3.272、2.445，P0.05或0.01）。见表2。2.3脑电变量与MMSE和MoCA评分的相关性AD患者MMSE评分与绝对功率、绝对功率和/绝对功率比值均呈正相关（r=0.206、0.288、0.372，P0.05或0.01）。MoCA评分与绝对功率和/绝对功率比值均呈正相关（r=0.201、0.315，P0.05 或 0.01），与 绝 对 功 率 呈 负 相 关（r=-0.218，P0.05）。见表3。2.4静息态脑电预测AD的Logistic回归分析以 AD 患病频率的转换量为因变量，以各项脑电指标为自变量，对 AD 的影响因素进行二元Logistic回归分析，结果显示，较低的绝对功率（OR=0.220，P=0.010）、较低的绝对功率（OR=0.304，P=0.040）、较高的绝对功率（OR=5.628，P=0.004）以及较低的/绝对功率比值（OR=0.080，P0.01）是罹患AD的危险因素。见表4。2.5整合预测模型分析基于上述脑电变量的筛选，分别整合人口学资料、实验室资料及血管因素资料进行Logistic回归分析，结果显示，年龄、高血压、糖尿病、脑萎缩和心脏病病史均为罹患AD的危险因素（OR=1.101、2.046、2.013、13.110、5.654）。见表5。绘制ROC曲线，结果显示，静息态脑电变量组合后模型的 AUC=0.882，95%CI：0.8200.943，该模型性能较好，最佳界值为0.638，灵敏度为0.966，特异度为 0.673。见表 6和图 1。脑电组合人口学资料、血管因素变量和实验室资料后的模型性能均较 好。见 表 6 和 图 2。综 合 变 量 的 模 型 AUC=0.946，95%CI：0.9050.986，最佳界值为0.821，灵敏度为0.948，特异度为0.873。见表6。表2两组脑电绝对功率值和/绝对功率比值比较（x s）Table 2Comparison of the absolute power values of band and/absolute power ratio of EEG between the two groups组别AD组（n=59）健康对照组（n=54）tP组别AD组（n=59）健康对照组（n=54）tP绝对功率Fp10.650.460.580.55-0.7260.477/绝对功率比值Fp10.660.140.740.222.0810.040Fp20.790.420.740.63-0.5330.591Fp20.660.150.730.182.3270.020F31.090.490.970.37-1.440-2.846F30.690.170.840.23.4230.010F41.130.450.910.38-2.8440.010F40.720.200.810.232.3580.010F71.340.581.080.40-2.8250.010F70.710.210.870.283.2720.010F81.280.650.950.46-3.0140.010F80.840.260.840.262.4450.020注：AD，阿尔茨海默病表3各脑电变量与MMSE和MoCA评分的相关性（r）Table 3Correlation between EEG variables and MMSE/MoCA scores项目脑电变量绝对功率绝对功率绝对功率绝对功率/绝对功率比值相关系数MMSE评分0.206a0.288b-0.144-0.1690.372bMoCA评分0.1480.201a-0.155-0.218a0.315b注：MMSE，简易精神状态评价量表；MoCA，蒙特利尔认知评估量表；aP0.05，bP0.01表4静息态脑电预测AD的Logistic回归分析Table 4Logistic regression analysis of resting state EEG in predicting AD自变量绝对功率绝对功率绝对功率/绝对功率比值-1.515-1.1921.728-2.525SE0.5920.5800.6010.635Wald 26.5504.2248.26515.834P0.0100.0400.0040.010OR（95%CI）0.220（0.0690.701）0.304（0.0970.946）5.628（1.73318.277）0.080（0.0230.278）3162023 年第 36 卷第 4期四川精神卫生http：/表5整合变量后脑电在AD预测模型的价值Table 5Analysis of EEG in prediction models for dementia after integrating variables自变量绝对功率绝对功率绝对功率/绝对功率比性别年龄受教育程度高血压糖尿病睡眠障碍脑卒中病史脑萎缩心脏病病史OR（95%CI）模型10.306（0.0871.174）0.253（0.0750.848）3.070（1.18213.336）0.093（0.0250.352）1.301（0.4054.179）1.101（1.0391.167）1.003（0.8791.143）模型20.327（0.0891.204）0.175（0.0461.658）3.529（1.02412.155）0.100（0.0250.399）1.652（0.4795.699）1.068（1.0031.136）0.982（0.8521.133）2.046（1.6056.913）2.013（1.4379.283）4.045（0.67434.270）模型30.192（0.0321.151）0.237（0.0541.046）3.698（1.84912.050）0.119（0.0230.609）2.929（0.69012.369）1.061（0.9871.141）0.985（0.8471.147）1.475（0.4015.426）2.145（0.36612.561）2.326（0.36814.746）1.735（0.3156.008）13.110（2.4609.780）5.654（1.11628.634）注：模型1整合校正性别、年龄、受教育程度；模型2整合校正性别、年龄、受教育程度、高血压、糖尿病和睡眠障碍；模型3整合校正性别、年龄、受教育程度、高血压、糖尿病、睡眠障碍、脑卒中病史、脑萎缩和心脏病病史表6根据各脑电和组合数据预测模型的评价Table 6Evaluation of prediction models according to EEG and combined data模 型绝对功率绝对功率绝对功率绝对功率/绝对功率比值RsEEGRsEEG+DMRsEEG+CVRsEEG+LabsRsEEG+Labs+DMRsEEG+Labs+DM+CVAUC0.3520.3120.6460.5840.1970.8820.8970.9050.9340.9120.94695%CI0.2400.4640.2110.4130.4790.6890.5410.7500.1160.2770.8200.9430.8390.9540.8490.9600.8880.9800.8690.9680.9050.986灵敏度0.8100.9660.9310.3790.2000.9660.8620.9140.8450.7930.948特异度0.2910.0550.4000.8000.1000.6730.7820.8550.8000.9090.873最佳界值0.1010.0200.3310.1790.0000.6380.6440.7450.7130.7020.821注：AUC，曲线下面积；RsEEG，静息态脑电；DM代表人口学资料，包括性别、年龄、受教育程度；CV代表血管因素资料，包括脑萎缩、脑卒中病史、心脏病病史；Labs代表实验室资料，包括血压、血糖、睡眠图1脑电变量和脑电变量组合后模型的ROC曲线和AUC值Figure 1ROC curves and AUC values of the model after the combination of EEG variables and EEG variables图2脑电与其他变量组合后模型的ROC曲线和AUC值Figure 2ROC curve and AUC values of the model after the combination of EEG and other variables317四川精神卫生 2023 年第 36 卷第 4期http：/3 讨 论AD 已经成为影响老年人健康的主要疾病之一。在世界范围内，AD的患病率、发病率和死亡率不断上升16-17，AD的病因病理机制目前尚不完全清楚，但影响AD的因素较多，如高血压、糖尿病、脑血管意外以及心脏疾病等18-20。本研究显示，AD组患高血压、糖尿病、心脑血管疾病的人数均多于健康对照组，Skoog等21和Kannel22研究显示，高血压、糖尿病、心血管疾病经常同时发生，可引起血管壁的改变，可能导致脑灌注不足、缺血或脑缺氧，进而触发AD的老年斑和神经纤维缠结的病理改变。本研究结果显示，在额叶脑区电极，AD组绝对功率值高于健康对照组，/绝对功率比值低于健康对照组，与既往研究结果一致23，即AD患者早期静息态脑电的绝对功率增加，/绝对功率比值降低。Musaeus等24研究也表明，绝对功率与脑脊液总tau蛋白（T-tau）及磷酸化tau蛋白（P-tau）水平密切相关，且P-tau/A42比值与绝对功率有更强的相关性，尤其在右后脑区。然而，有研究显示，在AD早期未见任何频段的脑电异常25。也有研究显示，脑电节律的减慢可能是AD的主要特征25-26。既往研究结果的不一致可能与脑电易受干扰有关，如头发的疏密、监测环境及用药情况等。既往研究结果显示，脑电与认知功能相关27-28，脑电作为AD的诊断工具可能具有一定价值。本研究中，脑电绝对功率、绝对功率和/绝对功率比值与 MMSE 和 MoCA 评分均呈正相关，绝对功率与 MoCA 评分呈负相关，与既往研究结果一致。Choi等29比较了496名老年参与者前额叶区域的静息态脑电和MMSE评分，结果显示，静息态脑电放缓与MMSE总评分和认知领域评分均存在相关关系，特别是在时间和地点定位方面。Logistic 回归分析显示，、绝对功率和/绝对功率比值进入模型，尤其绝对功率和/绝对功率比值在模型中具有较好的特异度和灵敏度，提示脑电可能是AD诊断的重要电生理指标，这与既往研究结果一致30。Poil等31纳入6个脑电生物标志物的 Logistic 回归模型预测 AD 的灵敏度为88%，特异度为82%。由于脑电易受多种因素的影响，故本研究整合人口学资料和血管因素等指标进行分析，结果显示，高血压、糖尿病、脑萎缩和心脏病病史均可增加罹患AD的风险。脑电模型性能分析显示，静息态脑电变量组合后模型AUC为0.882，该模型分类效果较好，所有变量整合的模型分类效果最好，AUC为0.946。然而到目前为止，相关研究较少，早期的一项研究显示，脑电图的使用提高了通过神经心理和心血管因素来识别痴呆和轻度认知障碍的Logistic模型的准确性，准确率从82%提升到92%32。另外一项研究纳入6个脑电变量，结合模 糊 理 论 建 立 AD 的 预 测 模 型，检 出 率 为84.86%33。因此，脑电及整合其他指标可能是AD诊断的重要指标。综上所述，静息态脑电作为一种特异性的生理指标，在 AD 诊断方面可能具有较高的潜在价值，尤其是绝对功率和/绝对功率比值。本研究局限性：因临床住院患者有限以及受住院时长的影响，样本量相对较少，且未对模型进行重复验证。今后需要更多的大样本、有模型重复验证等前瞻性研究以进一步考查静息态脑电在 AD 诊断中的价值，为临床应用提供参考。参考文献1Porsteinsson AP，Isaacson RS，Knox S，et al.Diagnosis of early Alzheimers disease：clinical practice in 2021J.J Prev alzheimers Dis，2021，8（3）：371-386.2Arvanitakis Z，Shah RC，Bennett DA.Diagnosis and management of dementia：review J.JAMA，2019，322（16）：1589-1599.3任汝静，殷鹏，王志会，等.中国阿尔茨海默病报告2021 J.诊断学理论与实践，2021，20（4）：317-337.Ren RJ，Yin P，Wang ZH，et al.Chinese Alzheimers disease report 2021J.Theory and Practice of Diagnostics，2021，20（4）：317-337.4Khan S，Barve KH，Kumar MS.Recent advancements in 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