北医李睿医考：结直肠癌筛查锯齿状病变的重要性.docx

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随着近些年人们生活水平的提高，结直肠癌（CRC）的发病率逐年上升且逐渐年轻化，其发病率目前居恶性肿瘤的第 4 位。关于 CRC 的癌变机制，目前公认有 3 种途径，即「腺瘤-癌」、「denovo 癌」、「锯齿状腺瘤癌变」途径，后者的基本过程为「增生性息肉-锯齿状腺瘤-腺癌」。
锯齿状病变是一种以隐窝上皮呈现锯齿状外观为特征的癌前病变，通常位于近端结肠，外形隐蔽，普通内镜下很难发现，因此有研究认为发生在结肠镜筛查后的 CRC 可能是由漏检和未处理的锯齿状病变发展而来，且结肠镜对于右半结肠的筛查并非像左半结肠那样有效。 而锯齿状腺瘤癌变约占 CRC 的 20%～30%，
为此来自牛津大学的 James 博士就锯齿状病变的检出率、切除、病理、监测等方面进行了系统综述，文章发表在近期的 Gut 杂志上。
关于息肉的专业术语
目前结直肠息肉以及平坦型病变主要有两种分类，根据病理可以分为高度或低度异型增生；也可分为管状腺瘤和绒毛状腺瘤。另一种是锯齿状分类：WHO 将其分为增生性息肉 ( HP）、无蒂锯齿状腺瘤/息肉（SSA /SSP）及传统锯齿状腺瘤（TSA）3 类。
WHO 认为 SSA 和 SSP 是同义词且可相互转化，但本综述中建议摒弃 SSA 这一说法，保留 SSP，SSA 含有腺瘤一词，然而与传统腺瘤相比较，绝大多数的 SSA没有异型增生成分，因此 SSP 这一术语更有助于区分无异型增生和腺瘤。下表为结直肠传统腺瘤和锯齿状息肉的主要特征。
表 1 传统腺瘤与锯齿状息肉的特征

CRC 的分子发病机制
一般癌症都有一单独的分子形成途径，然而 CRC 有 3 种途径。最常见的是染色体不稳定（CIN）途径，即 CIN 导致原癌基因及抑癌基因突变，并不断积累后形成传统腺瘤，进而通过低级别上皮内瘤变到高级别上皮内瘤变、浸润癌该途径约占 CRC 的 65%～70%。
另一种主要分子途径是锯齿状病变，此途径与其他途径相比可发现 CpG 岛高度甲基化（CIMP），DNA 的甲基化改变，可使 CpG 岛的胞嘧啶甲基化，进而抑制抑癌基因发挥作用，该途径约占 CRC 的 20%～30%。
锯齿状病变的病理
锯齿状区域的病理亚组分型，至今无统一标准。主要有争议的病理诊断是 SSP，确认 SSP 的主要特征是在基底部隐窝中存在侧向发育，在隐窝的下 1/3 有扩张，以及在隐窝底部有增生，有时有分支。部分专家建议对于在近端结肠锯齿状区域＞1 cm 的增生性病变，应按照 SSP 处理。
此外，病理学家描述 SSP 时应同时指出是否有异型增生，进而进一步明确所取病理区域存在传统腺瘤还是仅为 SSP。显微解剖研究表明，异型增生区域往往证实有微卫星不稳定存在，提示有细胞异形的 SSP 所在区域为进展期病变，内镜医生应确保完整切除。
TSA 相对少见，尽管 TSA 有特征性的细胞间质和隐窝结构，仍较易被误诊为传统管状腺瘤。
锯齿状的内镜下切除
锯齿状区域的内镜下表现：典型的 HP 多不超过 5 mm，半球形，位于直肠、乙状结肠处，表面没有血管。SSP 在颜色和血管分布上与 HP 类似，但更大，分布在近端结肠，表面呈云雾状，不规则，有黏液，边缘模糊。图 1 为一些锯齿状病变的内镜下表现。

图 1 A 箭头所指是典型的 NBI 下乙状结肠 HP，可见无血管，后方均匀一致的黑点代表腺体开口；B 为 SSP，仍残存一些黏液帽（橙色箭头），边缘不清晰（黄色箭头）；C 与 B 是同一区域，为 NBI 下的图像；D 为在 B 图病变区域黏膜下注射含有靛胭脂的羟乙基淀粉，箭头所指为病变边界

图 2 E 为一 SSP 的 NBI 图像，箭头所指为肉眼可见边界，矩形方框内为腺管开口模糊，比起 HP，SSP 表面更不规则；F 为白光下 SSP，箭头所指为病变区域；G 为一较大的 SSP，表面形成皱褶，黄色箭头为病变右侧边缘，左侧边缘在该镜像下看不到，橙色箭头为病变冲洗后仍有黏液帽；H 为伴有细胞异型性的 SSP黑色边框区域内为传统腺瘤，黄色边框区域内为锯齿状病变
推荐对近端结肠到乙状结肠、直乙交界处结肠＞ 5 mm 的所有息肉、直乙交界处结肠任何大小的传统腺瘤均行内镜下切除。绝大多数的直乙交界处 ≤ 5 mm 的锯齿状息肉，是增生性息肉，不是 SSP，且直乙交界处 ≤ 5 mm 的 SSP 伴有细胞异型性的极少。因此，在直乙交界处 ≤ 5 mm 的锯齿状息肉是唯一一种可以不进行内镜切除的息肉，但是要识别此类病变需要在结肠镜检查过程中内镜下实时判断病理性质。
筛查中应注意锯齿状息肉综合征（SPS），若锯齿状病变多发，且大小和数量达到 SPS 诊断标准，诊断为 SPS，SPS 增加了 CRC 的风险，以下为2010年WHO 认定的SPS 诊断标准：近端结肠至乙状结肠存在至少 5 个锯齿状息肉，且其中 2 个直径大于 10 mm；或者分布于全结肠，数量多于 20 的任何大小的锯齿状息肉。
结肠镜筛查锯齿状息肉的患病率：近端结肠的锯齿状病变（主要是 HP 和 SSP）多中心报道为 1%～18%，一项纳入 1910 例患者的筛查发现 SSP 的患病率是 8.1%，0.6% 的患者有细胞异型增生。
锯齿状病变的漏诊率：2004 年 Harrison 报道在近端结肠增生性息肉的漏诊率是 59%，在结肠镜检查后的 CRC 中，高甲基化癌所占比例较高，意味着锯齿状病变有较高的漏诊率。染色内镜对近端结肠锯齿状病变的检出率是普通白光内镜的 2 倍。
增加锯齿状病变检出率的方法
延长退镜时间和使用染色内镜可增加锯齿状病变的检出率，然而高质量肠道准备、使用高清或 NBI 内镜、提前应用解痉药、应用广角内镜、翻转镜身等并不能增加近端结肠锯齿状病变的检出率。
总之，目前与预防传统腺瘤进展至 CRC 相比，结肠镜在预防锯齿状病变进展至 CRC 的有效性较低。然而对于锯齿状病变，其他方法的筛查效果更不如结肠镜，故通过增加对锯齿状病变重要性和外观形态的认识或可有助于进一步提高其检出率。