抗干扰性智能索拉菲尼隐形印迹材料的制备及其释药性能研究.pdf

第 37 卷第 3 期2023 年 6 月南华大学学报(自然科学版)Journal of University of South China(Science and Technology)Vol.37 No.3Jun.2023收稿日期:2022-12-23基金项目:湖南省自然科学基金项目(2020JJ4520)作者简介:谭 倪(1969),男,教授,博士,主要从事智能药物载体及生物改性材料处理含铀废水等方面的研究。E-mail:tan_DOI:10.19431/ki.1673-0062.2023.03.011抗干扰性智能索拉菲尼隐形印迹材料的制备及其释药性能研究谭 倪,王朵朵,柳立杰,叶俏荣,曾忱思,齐晨汐(南华大学 化学化工学院,湖南 衡阳 421001)摘 要:将分子印迹技术和隐形纳米技术相结合,用亲水性聚乙二醇对索拉菲尼印迹聚合物进行隐形化修饰,制备了具有抗干扰性能的智能索拉菲尼隐形印迹材料。研究发现该材料对含 NaCl、KCl 盐溶液具有较好的抗干扰性,当 Na+、K+分别与索拉菲尼共存时,目标材料对索拉菲尼的吸附容量仅下降 8.6%及 19.2%。不仅如此,目标材料还对索拉菲尼现出良好的特异选择性,相对瑞戈非尼和甜菜碱而言,其分离因子各为 2.33、4.63。释药性能结果表明,目标材料不仅在模拟肿瘤环境(pH 为 5.5)的累积释药率 41.42%要明显高于在正常生理环境(pH 为 7.4)条件下的 27.71%,而且于还原性物质谷胱甘肽存在的情况下,无论 pH 值为 5.5 还是 7.4 时,目标材料的药物累积释放率均显著增大,分别为 63.77%及 39.15%。目标印迹材料对索拉菲尼的缓释效果也不错,时长可达 160 h。关键词:抗干扰性;索拉菲尼;隐形印迹材料;智能药物载体中图分类号:O631.3文献标志码:A文章编号:1673-0062(2023)03-0071-10开放科学(资源服务)标识码(OSID):Preparation and Drug Release Performance of Smart Sorafenib StealthImprinted Material with Anti-interference PropertyTAN Ni,WANG Duoduo,LIU Lijie,YE Qiaorong,ZENG Chensi,QI Chenxi(School of Chemistry and Chemical Engineering,University of South China,Hengyang,Hunan 421001,China)Abstract:Combiningmolecularimprintingtechnologywithstealthnanotechnology,sorafenib imprinted polymer was stealthly modified by hydrophilic polyethylene glycol,andan intelligent sorafenib stealth imprinting material S-SMIP with anti-interference perform-17第37 卷第3 期南华大学学报(自然科学版)2023 年 6 月ance was prepared.It was found that this material had good anti-interference ability to saltsolution.When Na+and K+coexist with sorafenib,the adsorption capacity of sorafenib de-creased by only 8.6%and 19.2%respectively,and the specific selectivity was also high.The separation factors for regafinib and betaine were 2.33 and 4.63 respectively.In addi-tion,the drug release rate of 41.42%in the simulated tumor environment at pH5.5 wassignificantly higher than that of 27.71%in the normal physiological environment atpH7.4,and the cumulative drug release rate increased significantly at pH5.5 and pH7.4under reducing glutathione,which were 63.77%and 39.15%respectively.Sorafenibrelease time in S-SMIP was also good,up to 160 h.key words:anti-interference;sorafenib;stealth imprinted material;smart drug carrier0 引 言分子印迹聚合物(molecularly imprinted poly-mers,MIPs)是一种具有特异性识别性能的聚合物体系1。MIPs 因其高度的稳定性(耐强酸强碱及高温环境)、耐用性和价格低廉等优点已被广泛应用于传感器2、固相萃取3、色谱分离4等领域。近年来,国内外虽有将 MIPs 应用于给药系统(drug delivery system,DDS)的研究5,但不幸的是,这些纳米颗粒因在血液循环中会被过早清除,且易被肝脏等网状内皮系统(reticulo-endothelialsystem,RES)系统摄取,故药物的靶向性受到了极大限制。为此,作为一种新颖药物传输系统的隐形纳米粒(stealth nanoparticles)便逐渐吸引了人们的目光,即通过物理吸附或共价连接的方法使亲水性聚合物被修饰在普通纳米粒表面,致其表面形成一层或数层保护性的亲水衣膜以抵制调理作用,进而减少肝脏巨噬细胞的吞噬,延长载药纳米粒的血液循环时间6。索拉菲尼(sorafenib,SOR)目前唯一被美国食品药物管理局(United States Food and Dug Ad-ministration,FDA)批准的可用于临床治疗原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的小分子靶向药物,一直以来因药物半衰期短、水溶性差、代谢速度快、病灶部位药效差等缺陷以及口服后出现高血压、腹泻等副作用严重影响了其临床治疗效果7。据相关文献报道,近年来人们虽然已开发了多种剂型的索拉菲尼药物如脂质体、二氧化硅基体、共聚物等8,但前述治疗问题仍有待进一步改善。为此,本研究以疏水性药物索拉菲尼为模板,采用表面光引发聚合法首先制备了 SOR 智能印迹聚合物(sorafenib molecularly imprinted polymer,SMIP),然后利用共价结合技术将聚乙二醇(poly-ethylene glycol,PEG)修饰于 SMIP 表面,使其赋予隐形功能,从而得到一种具有一定抗干扰性的智能索拉菲尼隐形印迹材料(stealth sorafenibmolecularly imprinted polymer,S-SMIP)。通过模拟肝癌细胞微环境进行体外药物缓释试验,结果发现 S-SMIP 不仅具有 pH/氧化还原 GSH(gluta-thionc)双响应的智能释药特性、而且还可提高药物半衰期。1 材料与方法1.1 试剂与仪器试剂:索拉非尼(98%)、聚乙二醇(PEG,分子量 2 000)、乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA,99%)、瑞格菲尼(regorafenib,98%)、甜菜碱(betaine,98%)、三乙胺(TEA,99%)、还原性谷胱甘肽(GSH,98%)、七水硫酸亚铁(FeSO47H2O)、无水三氯化铁(FeCl3)、L-色氨酸(L-Tryp-tophan,98%)、3,3-二硫代二丙酸(3,3-Dithio-dipropionic acid,98%)等均为分析纯 AR。仪器:UV-8500 紫外可见分光光度计(中国上海)、Quanta FEG250 扫 描 电 子 显 微 镜(美 国(FEI)、SH-IMADZU 型傅里叶红外光谱仪(日本岛津)、90 plus PALS Zeta 型电位及粒度分析仪(美国布鲁克)。1.2 隐形索拉菲尼分子印迹聚合物的制备根据文献9-11可以分别合成 3,3-二硫代二丙酸-(2-丙酰氧基)乙酯(3,3-dithiodipropionicacid-(2-propionoxy)ethyl ester,BAEDS)和丙烯酰色氨酸(alkenyl tryptophan,AT)两种单体以及表面接枝引发剂的磁性载体(Fe3O4 iniferter)。27第37 卷第3 期谭 倪等:抗干扰性智能索拉菲尼隐形印迹材料的制备及其释药性能研究2023 年 6 月采用表面光引发聚合法制备印迹聚合物11。室温条件下,在装有 12 mL 甲醇的石英圆底烧瓶中加入索拉非尼(0.05 mmol,0.023 2 g)、丙烯酰色氨酸(0.1 mmol,0.025 7 g)、3,3-二硫代二丙酸-(2-丙酰氧基)乙酯(0.05 mmol,0.020 3 g),25 水浴振荡 12 h,静置陈化 4 h,使索拉非尼与功能单体间充分预聚合。再向上述预聚合溶液中依次加入80 mg 磁性载体 Fe3O4 iniferter、2 mmol(376 L)交联剂 EMGDA,超声分散15 min,通 N2脱氧至瓶中不再产生气泡后密封,并于氮气气氛中用 365 W 紫外灯照射反应 24 h。反应结束后用外磁场对产物进行分离,然后用甲醇除去体系中未反应的附着物,再在体积比为 9 1 的甲醇和乙酸洗脱液中洗脱聚合物中的模板索拉非尼,直至用紫外光谱检测不到索拉非尼为止,随后用乙醇中和残留的乙酸,60 真空干燥,最后得到智能索拉菲尼磁性印迹聚合物(SMIP)。将 SMIP 与 PEG2000按照质量比为2 1(总质量约 0.084 g)加入圆底烧瓶,然后再依次加入20 L 三乙胺、6 mL 甲苯,超声使其完全分散。在N2氛围中 90 下加热回流 12 h,反应结束后,冷却至室温,用乙醇对分离出的产物进行洗涤,最后60 真空干燥,得到智能响应型索拉菲尼隐形印迹聚合物 S-SMIP。非隐形印迹聚合物(stealthnon-imprinted polymer,S-NIP)的制备除合成过程中不加模板分子外,其他步骤同上。S-SMIP 的制备示意图见图 1 所示。图 1 S-SMIP 的制备示意图Fig.1 Schematic diagram of preparation of S-SMIP1.3 S-SMIP 的吸附性能测试1.3.1 等温吸附实验称取 S-SMIP、S-NIP 各 2 mg,分别置于 5 mL不同质量浓度(0.01 0.26 mg/mL)的 SOR 甲醇溶液中,室温振荡 120 min 后用磁铁吸附剂分离,取上清液 1 mL 定容至 10 mL,在 265 nm 处测其吸光度。每组平行测定三次取平均值。最后根据公式(1)12计算 S-SMIP、S-NIP 对 SOR 的吸附量37第37 卷第3 期南华大学学报(自然科学版)2023 年 6 月Qe,并根据计算结果作出等温吸附图。Qe=(C0-Ce)VM(1)式中:C0为体系中索拉非尼的初始质量浓度,mg/mL;Ce为体系中索拉非尼的平衡质量浓度,mg/mL;V 为体系中溶液的体积,mL;M 为加入体系中 S-SMIP、S-NIP 的质量,g。1.3.2 动态吸附实验取 8 份质量为 2 mg 的 S-SMIP/S-NIP 依次置于内含5 mL 0.24 mg/mL 索拉非尼甲醇溶液的锥形瓶中,室温下分别振荡 5、10、30、60、120、180、240、360 min,吸附完成后检测各溶液的吸光度,并计算出各自的 Qe,最后绘制动力学吸附曲线。1.3.3 选择性吸附取 2 mg S-SMIP/S-NIP 分别加入到 5 mL0.24 mg/mL 的索拉菲尼、瑞格菲尼和甜菜碱甲醇溶液中,室温下振荡 120 min,按照前述步骤计算各自的吸附量 Qe,由式(2)分别求出静态分配系数(Kd)和分离因子()13。Kd=QeCe(2)=KdiKdj(3)式中:Ce为索拉菲尼、瑞格菲尼和甜菜碱的平衡质量浓度,mg/mL;Qe为平衡时吸附剂的吸附量,mg/mL;i 为索拉菲尼;j 为瑞格菲尼或甜菜碱;为分离因子,值与聚合物对模板分子的吸附性能呈正相关。1.4 盐溶液对 SOR 吸附的干扰性实验取 2 mg S-SMIP/S-NIP 各 2 份分别加入到5 mL 等质量浓度 NaCl/SOR、KCl/SOR 二元体系混合溶液中,室温下水浴振荡 120 min 后利用磁铁分离固相材料,取上清液测其吸光度,然后根据式(1)计算各体系的 Qe。1.5 体外药物释放实验称取 9 mg 负载 SOR 的 S-SMIP/SMIP 分别置于 20 mL(含有体积分数为 0.05%吐温 80(聚山梨醇酯 80),30%异丙醇)的条件分别为 pH5.5、pH7.4、pH5.5+10 mmol/L GSH、pH7.4+10 mmol/LGSH 的磷酸缓冲液中,保持摇床温度为 37、转速为 120 r/min,进行体外释药实验。在一定时间间隔内从释放体系中取出 3 mL 溶液,同时再补充加入3 mL 相应的新鲜介质以保持释放体系总体积恒定为20 mL。将取出的释放介质经离心后在 265 nm 波长处测定 SOR 的紫外吸收。根据方程(4)14计算 SOR 的累积释放率(accumula-tive release%),最后得到 S-SMIP/SMIP 在不同pH 以及有无 GSH 存在下的累积释药动力学曲线。上述药物释放实验平行 3 次,实验结果取平均值。Release=Cn V1+(Cn-1 Vn-1)M 100%(4)式中:Cn为第 n 次取样时索拉菲尼溶液的浓度,mg/mL;V1为释放介质的总体积,mL;V 为置换溶液的体积,mL;M 为材料的载药量,mg。2 结果与讨论2.1 表征分析2.1.1 FT-IR 分析目标材料 S-SMIP 及其各中间体的红外光谱见图 2 中曲线 a-f。曲线 a 线上 578 cm-1处的吸收峰 是 由 FeO 伸 缩 振 动 所 致,曲 线 b 上1 087 cm-1处的强吸收峰应归因于 SiOSi 的反对称伸缩振动,其弯曲振动峰于 460 cm-1处出现,这些现象表明了 SiO2已成功包覆盖于 Fe3O4表面14。曲线 c 中1 553 cm-1处 NH 的伸缩振动峰和 2 919 cm-1处CH2的不对称伸缩振动峰说明了 Fe3O4 SiO2已被氨基成功修饰15。曲线d 线上 1 216 cm-1处的特征峰是由 SCN 伸缩振动所致,表明中间体 iniferter-M 已形成16。与曲线 d 相比较,曲线 e 中 3 274 cm-1附近的吸收带是由单体 AT 上羧基的伸缩振动所产生,2 932 cm-1及 2 870 cm-1处的特征峰峰应分别与(ethylene dimethacrylate,EGDMA)中CH3和CH2的伸缩振动有关,628 cm-1处 SS 伸缩振动特征峰表明了单体 BAEDS 的存在,1 640 cm-1处出现的吸收峰带表明体系中尚存在未反应的 CC。进一步比较曲线f 和曲线e,发现曲线f 上3 274 cm-1处的吸收带明显蓝移且峰强度减弱,并于1 151 cm-1处出现了 COC 不对称伸缩振动峰17,这些信息说明了 PEG 已对 SMIP 成功改性,即 S-SMIP已被成功获得。2.1.2 SEM 分析一般来说,SEM 能大致观察到材料的表面形貌。如图 3 所示,目标产物 S-SMIP 呈类球形,其颗粒大小存在着一些差异,通过测算,其直径范围为 153.8 230.7 nm。此外,S-SMIP 的外观较为粗糙,而这较为粗糙的表面结构正是印迹材料本47第37 卷第3 期谭 倪等:抗干扰性智能索拉菲尼隐形印迹材料的制备及其释药性能研究2023 年 6 月身所具有的特征,它将十分有利于对模板分子的吸附。图 2 目标材料 S-SMIP 及其中间体的红外光谱图Fig.2 FT-IR spectra of target material S-SMIP and its intermediates图 3 不同放大倍数下 S-SMIP 的 SEM 图Fig.3 The SEM diagram of S-SMIP at different magnifications2.1.3 Zeta 电位分析图 4 描述了不同 pH 下 S-SMIP 的 Zeta 电位变化趋势。S-SMIP 在 pH 为 5.0 7.0 的弱酸条件下的 Zeta 电位绝对值小于 pH 为 7.0 8.0 时的绝对值,表明 S-SMIP 在正常生理条件(pH 为7.4)下比在肿瘤环境(pH 为 5.5)中稳定,即有利于在肿瘤环境中释药。S-SMIP 在酸性环境中显电正性可归因于材料中氨基的质子化、羧基的电离。而在强碱性溶液中,S-SMIP 表现呈负电荷,这是由于随着溶液中 OH-浓度的增加,材料表面羟基和氨基的质子化程度减少以及羧基的脱质子化增加而引起的。根据文献18,表面正电荷可以改善各种细胞(包括癌症和巨噬细胞)对纳米载体的非特异性吸收,并实现内质的受控释放。因此,上述信息间接表明本研究所制备的 S-SMIP在后续药物释放研究中是有益且可行的。2.2 印迹材料的吸附性能研究2.2.1 等温吸附研究如图 5 所示,刚开始 S-SMIP/S-NIP 对 SOR的吸附量随 SOR 初始质量浓度的增大而增加,当57第37 卷第3 期南华大学学报(自然科学版)2023 年 6 月SOR 初始质量浓度为 0.24 mg/mL 时,S-SMIP/S-NIP 吸附都达到了平衡。在上述过程中,可以发现 S-SMIP 的吸附量均明显高于 S-NIP,这说明了材料的空间结构大大影响其对 SOR 的吸附能力。由于 S-SMIP 有着与 SOR 大小、形状相匹配的印迹空腔,印迹空腔与空腔上的活性结合位点确保S-SMIP 可以对索拉菲尼进行再吸附,而 S-NIP 没有与 SOR 结构完全吻合的印迹空穴,所以对 SOR的亲和性较低。图 4 S-SMIP 在不同 pH 下的 Zeta 电位图Fig.4 Zeta potential diagram of S-SMIP underdifferent pH conditions图 5 S-SMIP/S-NIP 的等温吸附曲线Fig.5 Isothermal adsorption curve of S-SMIP/S-NIP对上述获得的数据进行 Scatchard 线性拟合,所用公式如式(5)19所示。从 S-SMIP 的 catchard拟合图可以看出,图 6(a)中含有呈现较好线性关系的两条直线,这表明 S-SMIP 中应该含有两种不同的结合位点,即高、低亲和力位点。图 6(b)中仅有一条较好线性关系的直线,表明 S-NIP 只含有一种结合位点。基于式(5)能够进一步获取两种材料的 Scatchard 分析参数,具体见表 1 所示。S-SMIP 中代表高亲和力的 Kd和 Qmax值分别为0.617 1 mg/mL 和 785.99 mg/g,代表低亲和力的Kd和 Qmax值分别为0.085 4 mg/mL 和91.04 mg/g。S-NIP 中 Kd和 Qmax值分别为 0.672 0 mg/mL 和480.34 mg/g,其数值较代表高亲和力的 S-SMIP明显要低很多。QeC=Qmax-QeKd(5)式中:Qe为在不同浓度溶液中 S-SMIP/S-NIP 的吸附容量,mg/g;Qmax为最大表观结合量,mg/g;C为索拉菲尼吸附平衡时的质量浓度,mg/mL;Kd为平衡解离常数,mg/mL。图 6 S-SMIP 和 S-NIP 的 Scatchard 拟合分析Fig.6 Scatchard fitting analysis of S-SMIP/S-NIP67第37 卷第3 期谭 倪等:抗干扰性智能索拉菲尼隐形印迹材料的制备及其释药性能研究2023 年 6 月表 1 Scatchard 拟合参数Table 1 The results of Scatchard fitting analysis吸附剂拟合曲线方程拟合曲线参数Kd/(mgmL-1)Qmax/(mgg-1)S-SMIPY1=11.710 2X+1 066.1090.085 491.04Y2=-1.620 4X+1 273.6910.617 1785.99S-NIPY3=-1.333 6X+714.7930.672 0480.342.2.2 动态吸附研究S-SMIP/S-NIP 的动力学吸附曲线如图 7 所示,在 0 60 min 初始阶段两种材料对 SOR 的吸附速率呈明显上升趋势,随后这种趋势趋于平缓,并于 120 min 时达到吸附平衡。上述现象可作如下解释:初始阶段,由于材料表面具有十分丰富的印迹位点,加上其表面所修饰的 PEG 中也存在着可与 SOR 作用的其他活性位点,所以 SOR 便会快速结合到聚合物的表面。当材料表面的结合位点被充分利用后,SOR 进入到材料内部的印迹空穴就需要克服传质阻力,这时吸附速率就会变得缓慢,直至吸附容量保持恒定不变。相同条件下S-SMIP 的吸附容量均远大于 S-NIP,这是因为S-NIP 内没有与模板分子互补的印迹空穴,其与SOR 的作用只存在着非特异性吸附20。采用不同动力学模型进行拟合,准一、二级动力学吸附方程如下21:ln(Qe-Qt)=lnQe-K1t(6)tQt=1K2Qe2+1Qet(7)式中:K1为准一级动力学常数,min-1;K2为准二级动力学常数,g/(mgmin);Qe、Qt分别为在平衡和任何时间 t(min)时索拉非尼的吸附容量,mg/g。拟合结果见图 8 和表 2,可知 S-SMIP 的准二级动力学吸附数据 R2(0.998 11)要大于准一级数据 R2(0.981 15),且由准二级动力学模型得到的最大吸附容量 Qe=263.16 mg/g 与实际数据Qe=260.0 mg/g 也更为接近,故 S-SMIP 的吸附动力学特性能更吻合准二级吸附模型。图 7 S-SMIP/S-NIP 的动力学吸附曲线Fig.7 Absorptiineon ktics curves forS-SMIP and S-NIP图 8 S-SMIP 和 S-NIP 的吸附动力学分析Fig.8 Analysis of adsorption kinetics of S-SMIP and S-NIP77第37 卷第3 期南华大学学报(自然科学版)2023 年 6 月表 2 S-SMIP/S-NIP 的准一级和准二级动力学模型参数Table 2 Pseudo-first-order and pseudo-second-order kinetic model parameters of S-SMIP/S-NIP吸附剂Qe(exp)/(mgg-1)准一级动力学模型R2K1/min-1Qe(cal)/(mgg-1)准二级动力学模型R2K2/(gmg-1min-1)Qe(cal)/(mgg-1)S-SMIP260.00.981 150.022 675.190.998 110.001 175263.16S-NIP148.50.979 430.031 932.170.999 410.003 480149.252.2.3 选择性吸附能力图 9 为 S-SMIP/S-NIP 对 SOR、结构类似物regorafenib 及非结构类似物 betaine 的选择性吸附图,可知 S-SMIP 对 SOR 的吸附容量分别是两种类似物的 1.75 倍及 3.06 倍,而 S-NIP 对 SOR 的吸附容量分别仅是两种类似物的 1.12 倍及 1.98倍。表 3 反映了 S-SMIP/S-NIP 的选择性参数,S-SMIP 对 SOR、regorafenib、betaine 的 Kd(mg/mL)分别为 1 911.765、822.259 及 412.620,因此,以分离 SOR 为目的,S-SMIP 对 regafinib 及 betaine的分离因子 分别为 2.33 及 4.63。S-NIP 对SOR、regorafenib 和 betaine 的 Kd(mg/mL)分别为822.259、709.929 及 357.140,相对应其分离因子 分别仅为 1.16 及 2.30。上述数据说明了 S-SMIP 对 SOR 具有较好的特异选择性,其主要原因应为 S-SMIP 内部具有大小、结构与 SOR 完全相匹配的印迹空穴,他们能对 SOR 进行特异性识别。图 9 S-SMIP 和 S-NIP 的选择性吸附Fig.9 Selective adsorption of S-SMIP and S-NIP2.3 对盐溶液的抗干扰性实验结果分析模拟了人体中三种常见的阴阳离子(Na+、K+、Cl-)与 SOR 共存时 S-SMIP/S-NIP 对 SOR 吸附行为的影响,由图 10 可知,当 SOR 与 NaCl 共存时,上述两种材料对 SOR 的吸附容量分别下降约 8.6%及 6.7%,降幅不很明显,而当 SOR 与KCl 共存时,S-SMIP/S-NIP 对 SOR 的吸附行为受到了较大的抑制作用,分别下降了约 19.2%及7.5%。由于上述所加盐溶液中 Cl-的浓度相同,所以材料吸附 SOR 的差异应该主要归因于阳离子所致,即 K+比 Na+对材料的吸附容量影响相对较大。对数据进行进一步比较后发现,K+、Na+对S-NIP 的吸附容量影响要明显低于其对 S-SMIP的影响,这应该是由两种材料内部结构的巨大差异所引起。表 3 S-SMIP/S-NIP 的选择性参数Table 3 Selectivityparameters of S-SMIP/S-NIP吸附剂化合物Kd/(mLg-1)S-SMIPsorafenib1 911.765regafinib822.259sorafenib1 911.765betaine412.6202.334.63S-NIPsorafenib822.259regafinib709.929sorafenib822.259betaine357.1401.162.302.4 体外释放实验分析不同 pH(5.5,7.4)/还原条件(GSH,10 mmol/L)的缓冲溶液对 S-SMIP 释药行为的影响如图 11 所示,不难发现,S-SMIP 的累积释药时长达 160 h,它对 SOR 具有缓慢释放的原因可描述如下:一方面,SMIP 被 PEG 修饰后,材料表面所形成的酯键应相对稳定,这时 PEG 可充当印迹纳米粒的“门控”,它阻止了 SOR 快速释放;另一方面,由于PEG 的引入,溶剂分子在 S-SMIP 中的渗透变得更加困难,从而导致了结合在活性位点上的 SOR87第37 卷第3 期谭 倪等:抗干扰性智能索拉菲尼隐形印迹材料的制备及其释药性能研究2023 年 6 月缓慢释放。图 10 对盐溶液的抗干扰性实验结果Fig.10 Experimental results of anti-interferenceto salt solution进一步观察图 11,可以发现 S-SMIP 中 SOR的累积释放率随着介质 pH 的减少而增大。当pH 值为 7.4 时,S-SMIP 的最大累积释放率仅为27.71%,当 pH 值降至 5.5 时,S-SMIP 的最大累积释放率增加到 41.42%,这说明 S-SMIP 具有良好的 pH 响应释药性能。微酸性环境有利于 SOR 释放原因可能是:1)SOR 与溶液中丰富的 H+结合形成带电基团使 SOR 的溶解度增大;2)酸性环境下,SOR 与载体之间所形成的氢键会遭到破坏;3)酸性环境能使材料表面的酯键发生部分水解而断裂,从而导致纳米粒子变形破损,这时封堵在印迹孔上的“门控”被打开,故药物从孔穴中释放变得较为有利22。此外,如图11 所示,在pH 为5.5 且含10 mmol/LGSH 的介质中,S-SMIP 的累积释放率为 63.77%,它比不含GSH 时累计释放率高22.35%。在pH 为7.4 且含 10 mmol/L GSH 的释放溶液中,S-SMIP的累积释放率为 36.98%,它比相应非还原条件下的累积释放率仅大 9.27%。上述现象说明了S-SMIP 也具有良好的氧化还原刺激释药性能,究其原因应该归功于 S-SMIP 中存在着含有 SS 键的单体 BAEDS,当介质中含有 GSH 时,它会导致SS 键断裂,从而引起印迹层结构松散,甚至坍塌,这十分有利于材料内药物的释放23。综上,S-SMIP 具有良好的智能缓释行为。图 11S-SMIP 在不同缓冲液中 pH 5.5、pH 5.5+10 mmol/L GSH、pH 7.4 及pH 7.4+10 mmol/L GSH 的 SOR 释放曲线Fig.11 SOR release curves of S-SMIP in the different buffer solutions of pH 5.5,pH 5.5+10 mmol/L GSH,pH 7.4,and pH 7.4+10 mmol/L GSH3 结 论应用表面光引发聚合法及聚乙二醇隐形化技术成功制备了 pH/GSH 双响应的索拉菲尼隐形印迹材料 S-SMIP。该材料不仅对 SOR 的吸附容量高达260.0 mg/g,而且对含 NaCl、KCl 盐溶液具有良好抗干扰效果。S-SMIP 对 SOR 具有较好的特异选择性吸附,Scatchard 分析表明其内部结构存在两种结合位点,即高、低亲和位点。药物释放结果表明 S-SMIP 对 pH/氧化还原刺激具有一定响97第37 卷第3 期南华大学学报(自然科学版)2023 年 6 月应性,即微酸性及 GSH 存在环境有利于 SOR 的释放。综上,目标产物 S-SMIP 为一具有良好抗扰性的智能隐形印迹材料,它为索拉菲尼智能药物传递系统的进一步研发提供了一定的参考。参考文献:1 LIU H M,JIN P,ZHU F C,et al.A review on the use ofIonic liquids in preparation of molecularly imprinted pol-ymers for applications in solid-phase 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