减低剂量硼替佐米联合地塞米松治疗老年多发性骨髓瘤的疗效和安全性分析.pdf

临床医学70 医药前沿医药前沿 2023年7月 第13卷第20期 减低剂量硼替佐米联合地塞米松治疗老年多发性骨髓瘤的 疗效和安全性分析汤 丽，周 丽，单 哲，任 敏，范江砂（通信作者）（江苏大学附属武进医院血液内科 江苏 常州 213017）【摘要】目的：观察减低剂量硼替佐米联合地塞米松治疗老年多发性骨髓瘤（MM）的疗效和安全性。方法：选取2020 年 3 月2023 年 3 月江苏大学附属武进医院收治的老年 MM 患者 58 例，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组各 29 例。两组均给予地塞米松治疗，在此基础上对照组给予标准剂量硼替佐米（1.3 mgm-2）皮下注射治疗，观察组给予减低剂量硼替佐米（0.8 1.0 mgm-2）皮下注射治疗。比较两组临床疗效、免疫功能、血清炎症因子及不良反应发生率。结果：观察组治疗总有效率为 82.76%，高于对照组的 79.31%，但两组比较差异无统计学意义（P 0.05）。治疗后，两组免疫功能指标CD4+、CD4+/CD8+水平高于治疗前，CD8+水平低于治疗前，差异有统计学意义（P0.05），但两组 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较，差异无统计学意义（P 0.05）。治疗后，两组血清炎症因子指标白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-17（IL-17）及转化生长因子-（TGF-）水平较治疗前降低，差异有统计学意义（P0.05）；但两组治疗后 IL-6、IL-17 及 TGF-水平比较，差异无统计学意义（P 0.05）。观察组胃肠道反应、周围神经病变发生率分别为 31.03%、10.34%，均低于对照组的 58.62%、34.48%，差异有统计学意义（P 0.05）；两组白细胞减少、血小板减少及肝、肾功能损伤发生率比较，差异均无统计学意义（P 0.05）。结论：减低剂量硼替佐米联合地塞米松治疗老年 MM 的疗效与标准剂量相当，但其不良反应发生率更低，安全性较好，值得临床应用。【关键词】老年多发性骨髓瘤；减低剂量硼替佐米；地塞米松；疗效；安全性【中图分类号】R733.3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2023）20-0070-03多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是血液系统常见恶性肿瘤，据相关统计资料显示，2019 年我国新增MM 病例 18 793 例，发病率为 1.32/10 万，新增死亡病例 13 422 例，病死率为 0.94/10 万，且随年龄增长均呈上升趋势1。目前，临床针对 MM 多通过多种类型的药物进行辅助治疗，其中地塞米松具有良好的抗肿瘤血管生成、免疫调节等作用。也有研究证实，在肿瘤治疗中，地塞米松联合化疗药物治疗，可作为增敏剂增加局部化疗效果2。硼替佐米是治疗 MM 的一线药物，可对肿瘤细胞蛋白酶体起到显著的抑制作用，以控制病情进展，但易出现周围神经病变等多种不良反应3。鉴于此，本文选取 2020 年 3 月2023 年 3 月江苏大学附属武进医院收治的老年 MM 患者 58 例，旨在探讨减低剂量硼替佐米联合地塞米松治疗老年 MM 的疗效和安全性，现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料选取 2020 年 3 月2023 年 3 月我院收治的老年MM患者58例，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组各 29 例。对照组男 19 例，女 10 例；年龄 60 76 岁，平均年龄（68.253.16）岁；Durie-Salmon 分期：期 10 例，期 15 例，期 4 例；骨髓瘤类型：IgG型 13 例，IgA 型 9 例，其他（轻链型、非分泌型）7 例。观察组男 20 例，女 9 例；年龄 60 78 岁，平均年龄（68.423.20）岁；Durie-Salmon 分期：期 8 例，期 16 例，期 5 例；骨髓瘤类型：IgG 型 14 例，IgA型 9 例，其他（轻链型、非分泌型）6 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P 0.05），具有可比性。本研究符合赫尔辛基宣言要求。纳入标准：均符合 MM 临床诊断标准4；精神状态正常，可配合研究治疗者；患者及家属均知情同意。排除标准：慢性炎症、转移癌等其他原因导致的反应性浆细胞增多症；合并其他原发性恶性肿瘤者；肝脏、肾脏等器官功能存在严重损伤者；本研究治疗用药不耐受者；合并严重认知、精神系统疾病者。1.2 方法两组患者均在治疗 1 2、4 5、7 8、11 12 d给予地塞米松（马鞍山丰原制药有限公司，国药准字H20051748，规格：5 mg）静脉滴注，20 mg/d。在此基础上，观察组给予减低剂量硼替佐米（四川汇宇制药股份有限公司，国药准字H20223030，规格：3.5 mg）0.81.0 mgm-2 于治疗 1、4、8、11 d 皮下注射治疗。对照组给予标准剂量硼替佐米（1.3 mgm-2）治疗，给药时间、方法同观察组。28 d 为 1 个疗程，两组均连续治疗 4 个疗程。1.3 观察指标（1）免疫功能：抽取两组患者空腹静脉血 6 mL，分别置于 2 管抗凝真空管中，室温下静置 30 min，以离心半径 15 cm、3 000 r/min 转速分离血清；取 1 管血清标本，采用流式细胞术测定 T 淋巴细胞亚群 CD4+、CD8+水平，并计算 CD4+/CD8+。（2）血清炎症因子水平：取（1）中另外 1 管血清标本，采用酶联免疫吸附法测定白细胞介素-6（in-terleukin-6,IL-6）、白细胞介素-17临床医学 医药前沿 71医药前沿 2023年7月 第13卷第20期（in-terleukin-17,IL-17）及转化生长因子-（transforming growth factor-,TGF-）水平，IL-6、IL-17、TGF-试剂盒均购自武汉赛培生物。（3）不良反应发生率：记录两组白细胞减少、血小板减少、周围神经病变等不良反应发生情况。（4）疗效评估：参照血液病诊断及疗效标准5相关标准。完全缓解（complete remission,CR）：骨髓检查显示克隆性浆细胞消失，溶骨性病变大小、数量无增加，M 蛋白消失。部分缓解（partial remission,PR）：克隆性浆细胞 5%，M 蛋白减少50%。疾病稳定（stabilization disease,SD）：M 蛋白减少 25%50%。疾病进展（progression of disease,PD）：未达到上述疗效标准或肿瘤进展。总有效率=（CR+PR）例数/本组总例数 100%。1.4 统计学方法采用 SPSS 26.0 统计软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以均数标准差（x-s）表示，行t检验；计数资料以频数和百分率（%）表示，采用检验。P 0.05表示差异具有统计学意义。2 结果2.1 两组临床疗效比较观察组治疗总有效率为 82.76%（24/29），对照组为79.31%（23/29），两组比较差异无统计学意义（P0.05），见表 1。表 1 两组临床疗效比较 n（%）组别例数CRPRSDPD总有效观察组293（10.35）21（72.41）4（13.79）1（3.45）24（82.76）对照组292（6.90）21（72.41）4（13.79）2（6.90）23（79.31）2-0.112P-0.7382.2 两组免疫功能指标水平比较治疗前，两组免疫功能指标水平比较，差异均无统计学意义（P 0.05）；治疗后，两组 CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治疗前，CD8+水平低于治疗前，差异有统计学意义（P 0.05），但是两组 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水 平 比 较，差 异 无 统 计 学 意 义（P 0.05），见表 2。表 2 两组免疫功能指标水平比较（x-s）组别例数CD4+/%CD8+/%治疗前治疗后治疗前治疗后观察组2937.022.4245.214.0638.093.2618.202.55对照组2936.602.3543.853.8838.123.3019.422.71t0.6711.3040.0351.766P0.5050.1980.9720.083表 2（续）组别例数CD4+/CD8+治疗前治疗后观察组290.960.762.071.20对照组290.950.741.981.12t0.0510.295P0.9600.769注：与治疗前比较，P 0.05。2.3 两组血清炎症因子水平比较治疗前，两组血清炎症因子水平比较，差异均无统计学意义（P 0.05）；治疗后，两组血清炎症因子指标 IL-6、IL-17 及 TGF-水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P 0.05），但两组 IL-6、IL-17 及 TGF-水平比较，差异无统计学意义（P 0.05），见表 3。表 3 两组血清炎症因子水平比较（x-s,pg/mL）组别例数IL-6IL-17治疗前治疗后治疗前治疗后观察组29144.1821.0272.8712.24177.2126.6893.4815.51对照组29143.5120.3575.4214.37176.7226.5496.5117.37t0.1230.7280.0700.701P0.9020.4700.9440.486组别例数TGF-治疗前治疗后观察组292.340.651.430.35对照组292.320.671.480.40t0.1150.507P0.9090.614注：与治疗前比较，P 0.05。2.4 两组不良反应发生率比较观察组胃肠道反应、周围神经病变发生率分别为31.03%（9/29）、10.34%（3/29），均低于对照组的58.62%（17/29）、34.48%（10/29），差异有统计学意义（P 0.05）；两组白细胞减少、血小板减少及肝、肾功能损伤发生率比较，差异无统计学意义（P 0.05），见表 4。表 4 两组不良反应发生率比较 n（%）组别例数 胃肠道反应 白细胞减少 血小板减少肝、肾功能损伤周围神经病变观察组299（31.03）6（20.69）5（17.24）7（24.14）3（10.34）对照组2917（58.62）8（27.59）6（20.69）9（31.03）10（34.48）24.4620.3770.1120.3454.858P0.0350.5390.7380.5570.028临床医学72 医药前沿医药前沿 2023年7月 第13卷第20期 3 讨论MM 是血液系统常见恶性肿瘤，其发病机制与遗传易感性、基因突变、慢性抗原刺激等多种因素密切相关6。目前，临床上尚缺乏肿瘤 MM 的有效手段，其中以免疫调节剂、激素、蛋白酶体抑制剂等为主的药物或药物辅助化疗仍是其主要治疗手段，能在一定程度上改善患者临床症状，抑制肿瘤进展。地塞米松是临床常用糖皮质激素类药物，它可以辅助杀伤机体异常增生的浆细胞，还可通过减少肿瘤病灶部位血管病理性生成间接发挥抑制肿瘤细胞的侵袭、转移作用。也有研究表明，地塞米松联合化疗药物应用可加速蛋白质分解、抑制蛋白质合成而提高化疗疗效7。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，它能在一定程度上抑制糜蛋白酶、胰蛋白酶的活性，减少细胞核因子 KB 的抑制因子降解，进而发挥抑制 MM 细胞生长因子分泌、加速肿瘤细胞的增殖与凋亡的作用8-9。同时，相关研究表明，硼替佐米可增强肿瘤细胞对相关药物的敏感性，极大地提高 MM 病情的缓解率10。但也有研究发现，应用硼替佐米治疗 MM 不良反应发生率较高，且随着剂量的增加，不良反应也越强11。故临床上需注意控制用药剂量。本文结果显示，两组治疗总有效率比较，差异无统计学意义（P 0.05）；治疗前，两组免疫功能指标水平比较，差异均无统计学意义（P 0.05）；治疗后，两组 CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治疗前，CD8+水平低于治疗前，差异有统计学意义（P 0.05），但是两组 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较，差异无统计学意义（P 0.05）。说明减低剂量硼替佐米联合地塞米松治疗老年 MM 的疗效与标准剂量相当，均能有效改善患者免疫功能。以往研究证实，MM 细胞增殖与机体多种细胞因子表达有关12。IL-6 是一种调节免疫活性细胞因子，可促使 T 细胞及活化 B 细胞增殖，参与机体炎症反应；同时IL-6 可通过磷酸化细胞因子信号转导抑制 MM 细胞凋亡过程。IL-17 水平变化可反映肿瘤的负荷情况，并在诱导肿瘤新生血管生成方面起重要调节作用。有研究表明，TGF-可通过抑制免疫活性细胞增殖参与 MM 的发生及发展过程13。本文结果显示，治疗前，两组血清炎症因子水平比较，差异均无统计学意义（P 0.05）；治疗后，两组血清炎症因子指标 IL-6、IL-17 及 TGF-水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P 0.05），但两组 IL-6、IL-17 及 TGF-水平比较，差异无统计学意义（P 0.05）。说明减低剂量硼替佐米联合地塞米松治疗老年 MM 能有效减轻机体炎性损伤，加速肿瘤细胞凋亡进程。另外，本文中观察组胃肠道反应、周围神经病变发生率均低于对照组（P 0.05），与辛鹏亮等14报道结果相似。说明减低剂量硼替佐米联合地塞米松治疗老年 MM 可降低药物的不良反应发生率，对患者更加安全。综上所述，减低剂量硼替佐米联合地塞米松治疗老年 MM 的疗效与标准剂量相当，但其不良反应发生率更低，安全性较好，值得临床应用。【参考文献】1 张少晗，应燕萍，赵慧函，等19902019 年我国多发性骨髓瘤疾病负担及其变化趋势分析 J医学信息，2022,35(22):23-27.2 汪思颖硼替佐米联合沙利度胺及地塞米松治疗新发多发性骨髓瘤的前瞻性研究 J实用癌症杂志，2022,37(12):2058-2061.3 毛沛沛，杨琛硼替佐米联合地塞米松、来那度胺化疗方案治疗多发性骨髓瘤的疗效和安全性评价 J实用癌症杂志，2023,38(3):502-506.4 中国医师协会血液科医师分会，中华医学会血液学分会，中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会中国多发性骨髓瘤诊治指南（2017年修订）J中华内科杂志，2017,56(11):866-870.5 张之南，沈悌血液病诊断及疗效标准 M.3 版北京：科学出版社，2007:89-92.6 郭小艳，徐才刚，于欣玫，等多发性骨髓瘤患者细胞遗传学改变临床意义的研究进展 J国际输血及血液学杂志，2022,45(2):165-169.7 刘熠晗，谢英华，韩曦瑶，等不同剂量地塞米松联合硼替佐米及沙利度胺治疗老年多发性骨髓瘤的疗效观察 J实用肿瘤杂志，2022,37(3):244-247.8 许晗，王梦莹，姜骁娜，等硼替佐米联合来那度胺和地塞米松治疗新诊断多发性骨髓瘤疗效及安全性分析 J临床血液学杂志，2022,35(1):46-51,57.9 REGIDOR B,GOLDWATER M S,WANG J,et al.Low dose venetoclax in combination with bortezomib,daratumumab,and dexamethasone for the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma patients-a single-center retrospective study J.Ann Hematol,2021,100(8):2061-2070.10 黄丹，朱元元，肖悦，等地塞米松联合硼替佐米与来那度胺治疗新诊断多发性骨髓瘤的成本-效用分析 J中国药房，2022,33(16):2001-2005,2011.11 张岱，梅书豪，刘璐多发性骨髓瘤患者体内硼替佐米累计量与miR-324-5p、miRNA-21 表达量的相关性研究 J实用癌症杂志，2022,37(8):1261-1264.12 邹夏，吴遥，刘蜀蓉MMP-13、IL-17、NF-B-p65 在多发性骨髓瘤患者血清中的表达及其临床应用价值 J标记免疫分析与临床，2021,28(2):262-267,293.13 高勇，于萍，韩姝坤，等Th9、Th17 和 Treg 细胞及其细胞因子在初诊多发性骨髓瘤中的研究 J中国输血杂志，2021,34(8):840-843.14 辛鹏亮，林宏峻，许文前，等不同剂量地塞米松联合硼替佐米治疗老年多发性骨髓瘤的疗效和安全性对比分析 J海峡药学，2020,32(4):116-118.