呼出气一氧化氮检测及其在气道疾病诊治中应用的中国专家共识（2021）要点解读.docx

呼出气一氧化氮检测及其在气道疾病诊治中应用的中国专家共识（ 2021） 要点支气管哮喘（ 以下简称哮喘） 最重要的病理学改变是气道的慢性炎症， 而气道炎症水平与气道高反应性密切相关， 是出现临床症状的根本原因。 气道炎症的评估， 特别是无创气道炎症评估方法的发展和临床应用， 对于深入了解哮喘的病理生理改变和特征， 指导哮喘的管理， 更好地达到哮喘的总体控制有着重要的意义。 近年来小气道和上气道炎症测定技术的发展，特别是上下气道、 大小气道炎症的联合检测， 对于全面评估哮喘， 采取更精准的个体化治疗具有重要指导意义。 对哮喘之外的其他气道疾病， 如慢性阻塞性肺疾病（ COPD） 治疗策略的选择、 不明原因慢性咳嗽的诊断及少见气道疾病的诊断和评估也有参考价值。一、 气道 NO 的代谢及生物学意义（ 一） NO 的代谢气道 NO 主要产生于气道上皮细胞， 为一氧化氮合成酶（ NOS） 催化 L-精氨酸氧化脱氨基产生。（ 二） 生物学意义NO 是一种不稳定的生物自由基， 常温下为气体， 微溶于水， 具有脂溶性。NO 作为自由扩散的信号分子， 参与多种病理生理过程， 介导多种生物学作用。适量的 NO 对机体具有保护作用， 但过量的 NO 具有细胞毒性， 通过形成毒性活性氮促进气道炎症及损伤。辅助性 T 淋巴细胞 2（ Th2） 细胞因子驱动的哮喘炎症类型统称为 2 型（ T2） 炎症。 但 2 型炎症细胞因子在血中的浓度极低， 检测困难， 难以在临床推广应用。 NO 在哮喘中具有多种作用， 其对气道的作用取决于 NO的浓度以及与其他生物分子和蛋白质的结合。（ 三） 气道炎症与气道反应性及疾病控制的关系哮喘是由多种炎症细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病， 这种慢性炎症导致气道高反应性（ AHR） 的发生和发展， 引起广泛多变的可逆性气流受限及症状。AHR 指气管、 支气管对内源性和外源性（ 包括物理、 化学和免疫性） 刺激呈现过强或过早的强烈和持久的收缩反应。 有效抑制哮喘患者的慢性气道炎症， 才能降低 AHR， 达到并维持哮喘的临床控制， 避免急性发作， 改善肺功能。二、 呼出气中 NO 测定的方法学与质量控制（ 一） 呼出气中的 NO 分类及意义目前， 呼出气中 NO 测定的三项指标包括 FeNO、 鼻呼气 NO（ FnNO）及肺泡 NO（ CaNO）， 主要用来表示不同部位的气道炎症。 鼻与口呼出气 NO 测定可以分别反映上气道与下气道炎症， 低流速与高流速的口呼出气 NO 测定则可以分别检测大气道（ 气管、 支气管） 炎症与小气道（ 肺泡或腺泡区） 炎症（ 表 1 ）。（ 二） 检测方法呼出气中的 NO 测定包括呼气采样与呼气分析两个过程。呼出气中的 NO 测定技术主要包括化学发光法和电化学法（ 也称为离子电量法， 或电量法）。1 . 下气道 NO 测定：2. 上气道 NO 测定：具体测试步骤为：（ 三） “正常”参考范围中国人 FeNO 正常值全国多中心研究提出中国健康儿童及成人的 FeNO正常参考值： 健康儿童（ 6-1 4 岁） 5 24ppb， 成人 5 30ppb， 较欧美推荐的正常参考值均偏高， 考虑可能与种族有关。（ 四） 影响因素与质量控制1 . 影响因素：年龄等生理因素：饮食：烟草暴露：感染：药物：运动：相关呼吸诊疗操作：昼夜节律：月经与妊娠：2. 质量控制（ 1 ） 测试前准备的质量控制：（ 2） 采样过程的质量控制：（ 3） 分析过程的质量控制：三、 呼出气中的 NO 测定的临床应用（ 一） 支气管哮喘1 . 哮喘的诊断： 目前临床诊断哮喘最常用的辅助检查均是对呼吸生理功能的测定， 包括支气管激发试验、 支气管舒张试验及呼气流量峰值（ PEF）监测。 但即使上述检查是阳性结果， 也不是哮喘所独有的病理生理改变。所以， 这些检查都不是哮喘诊断“金标准”， 还需结合患者的临床表现综合判断和诊断。FeNO 值越高诊断准确性越高。 如果 FeNO 诊断截点设为40ppb， 诊断哮喘的准确性超过 90%， 这样的准确性不亚于支气管激发试验。 只是诊断的灵敏度太差， 会漏诊大量的患者， 不宜单独用于诊断。虽然支气管激发和舒张试验在诊断哮喘的特异度和灵敏度上均优于FeNO 检测， 但在我国有不少地区未开展支气管激发试验， 而舒张试验对肺功能正常的患者诊断价值有限。 相比之下， FeNO 检测简便易行， 技术要求低， 基层医疗机构容易开展， 可以作为哮喘诊断的补充工具。2. 哮喘的炎症分型： 根据哮喘发病的免疫学机制不同及体内 Th2 细胞因子水平的高低， 哮喘可被分为 2 型炎症和非 2 型炎症。 2 型炎症常用的生物标志物有诱导痰和外周血 EOS 数、 FeNO、 血清 IgE 和骨膜素水平等。虽然目前尚无指南推荐 CaNO 在哮喘的应用，但越来越多研究开始关注小气道 NO 的临床应用。 研究发现， 重症哮喘患者（ 包括夜间发作型哮喘）CaNO 升高。 对有症状的哮喘患者， CaNO 与血 EOS 正相关， 且与小气道肺功能参数（ FEF50% 和 FEF75%） 负相关， CaNO 升高可提示小气道障碍。3. 哮喘的长期治疗和管理（ 1 ） 预测 ICS 治疗的反应性：（ 2） 预测哮喘急性发作：（ 3） 评估哮喘控制水平：（ 4） 指导治疗方案调整：（ 5） 判断 ICS 治疗的依从性：（ 6） 重症哮喘的管理：综上所述， FeNO 作为一项简便的 2 型炎症评价指标， 在哮喘诊断和治疗管理等方面显示出独特的优势， 其对于激素治疗期间哮喘管理的意义如表2 所示。（ 二） 慢性咳嗽1 . 慢性咳嗽患者的 FeNO 水平：2. FeNO 对慢性咳嗽病因的鉴别诊断价值：3. FeNO 在预测激素敏感性慢性咳嗽和随访管理中的价值：4. FeNO 用于慢性咳嗽诊治的优缺点：（ 三） 上气道疾病1 . 过敏性鼻炎（ AR）：2. 非过敏性鼻炎（ NAR）：3. 慢性鼻窦炎（ CRS）：4. 鼻息肉：5. 原发性纤毛不动综合征（ PCD）：综上所述， 上气道疾病中过敏性鼻炎 FnNO 升高， 但当鼻窦口被肿胀的黏膜或其他因素阻塞时 FnNO 值下降， 而 PCD 的 FnNO 明显低于正常水平。 上气道疾病亦会影响 FeNO 水平， 当哮喘患者经规范 ICS 治疗后FeNO 仍偏高， 需要鉴别是疾病未控制， 还是 AR 等其他因素造成。 不同上气道疾病的 FnNO 和 FeNO 水平比较见表 3。（ 四） COPD1 . 气道炎症判断及哮喘-慢阻肺重叠（ ACO） 鉴别：2. 预测 ICS 治疗的反应及疗效：3. 预测 COPD 急性加重：综上所述， FeNO 作为重复性好、 便于检测的生物指标， 可较好反映 Th2介导的慢性气道炎症程度， 有助于预测 COPD 急性加重及 ICS 疗效， 在ACO 的鉴别诊断及 COPD 表型的区分方面具有重要意义。 若将 FeNO 检测技术与肺功能、 临床评估、 生化指标及胸部 CT 等辅助技术结合起来，将进一步提升临床医生对 COPD 的认识和诊治水平。（ 五） 变应性支气管肺曲霉病（ ABPA）（ 六） EOS 性肉芽肿性多血管炎（ EGPA）（ 七） EOS 性肺炎（ EP）（ 八） 其他四、 呼出气中 NO 联合检测技术的临床应用（ 一） FnNO 与 FeNO 联合检测（ 二） FeNO 与 CaNO 联合检测（ 三） FeNO 与 FEV1 联合检测目前 NO 联合检测技术在慢性气道疾病中的具体应用还有一些争议与矛盾， 但毫无疑问， NO 联合检测技术独立互补的优势使其在哮喘、 COPD等气道疾病管理中的作用越来越突显。五、 未来研究的方向和展望应获得我国健康正常人 FeNO、 FnNO、 CaNO 的正常值和预计值； 确定诊断哮喘， 包括 CVA 的最佳界值； 开展单独应用， 或是联合使用峰流速仪预测哮喘急性发作风险的研究； 在常规评估哮喘控制的基础上， 联合应用 FeNO 指导药物升降级治疗与传统策略比较降低哮喘急性发作的对比研究； 上下气道以及大小气道 NO 联合检测对气道不同部位炎症的分布特点以及对上下气道同时治疗和药物剂型选择的研究； 小型化特别是家庭化检测仪器的研发， 真正实现应用于患者的日常管理； ACO 的诊断以及预测吸入激素反应性的研究； 慢性咳嗽病因诊断流程中作为激素敏感性咳嗽的重要参考指标的研究； 开展少见气道疾病如 EGPA、 ABPA 以及 EOS 相关的其他气道和肺疾病的诊断、 病情评估和疗效评价参考指标的研究； 应用于移动终端远程管理系统的开发研究； 开展各种形式的临床医生培训活动， 使其在结合临床资料的基础上对检测结果作出合理的判读， 更好地指导临床实践。