大环内酯、氨基糖苷类.doc

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基 本 内 容
辅助手段和时间分配
第二节 大环内酯类抗生素
一、概述
大环内酯类抗生素是具有大环内酯结构的一类抗菌药物。
抗菌机制：与细菌核糖体50S亚基结合，抑制蛋白质合成，呈现快速抑菌效应。
与其它抗生素无交叉耐药性，可用于耐青霉素的细菌感染。
临床分为两类：
(1)天然：红霉素、麦白霉素、乙酰螺旋霉素
难溶于水的碱性药物
特点：
①抗菌谱窄：较青霉素略广，主要作用于革兰氏阳性球菌、某些厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体等；
②对胃酸极不稳定：PH＜4时几无抗菌活性。肠溶片整片吞服，不宜饮酸性饮料；

③血药浓度较低，组织中浓度相对较高；如肺、痰、皮下、胆汁、前列腺等组织
④主要经胆汁排泄，但不易透过血—脑脊液屏障。
(2)合成：罗红霉素、阿齐霉素、乙酰螺旋霉素
特点：
①对胃酸稳定，口服不需制成肠溶制剂；
②血药浓度高，组织渗透性好；
③半衰期延长，用药次数减少；
④抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和某些细胞内衣原体等感染有效，而且抗菌作用增强；
⑤对金葡菌、化脓性链球菌具有良好的抗生素后效应；
⑥不良反应较天然品少而轻。
重点讲解 15’
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二、常用药物
红霉素
【体内过程】
口服用肠溶片，静脉滴注用乳糖酸盐；体内分布广，胆汁中浓度高，脑脊液浓度不高，可通过胎盘和进入乳汁；主要经胆汁排出。
【抗菌作用与用途】
抗菌谱：
革兰氏阳性菌——强
革兰氏阴性球菌：脑膜炎奈氏菌、淋病奈氏菌
流感嗜血杆菌、百日咳杆菌
其它：军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌
用途：
①主要用于对β－内酰胺类耐药或过敏患者的革兰氏阳性球菌(尤其是金葡菌)感染。
②军团菌肺炎、支原体肺炎、白喉带菌者
衣原体所致新生儿结膜炎和婴儿肺炎 首选
弯曲杆菌所致败血症或肠炎
注意；金葡菌对红霉素易致耐药性，宜联合用药。
【不良反应】
1、刺激性强：口服→胃肠反应 饭后服
不宜皮下、肌内注射
静滴→血栓性静脉炎
注意：①单独的静脉通道
②浓度不超过0 .1%
③滴注速度要慢
2、肝毒性：大剂量或长期应用可致胆汁郁积和转氨酶升高，尤其在应用酯化红霉素时。对本品过敏及肝病患者禁用，慎用于妊娠及哺乳期妇女。
3、过敏反应：偶见皮疹、药热，停药后很快消失
讲解 15’
投影
麦白霉素
1、抗菌性能与红霉素相似或稍弱，对红霉素耐药的部分革兰阳性菌对本品仍敏感；
2、主要作红霉素代用品，用于敏感菌所致的急性扁桃体炎、急性咽炎等呼吸道感染、以及泌尿生殖系感染等；
3、不良反应较红霉素轻微，可有胃肠反应和肝损害。
乙酰螺旋霉素
1、耐酸、口服吸收好，吸收后脱乙酰基转为螺旋霉素渗入细胞内发挥抗菌作用，并能提高吞噬细胞的功能，有持续的抗生素后效应；
2、抗菌作用似红霉素，但较弱；
3、主要用于敏感菌所致呼吸道、软组织、泌尿道等感染，某些耐青霉素感染、衣原体感染及弓形虫病等；
4、不良反应较红霉素轻。
罗红霉素
1、口服生物利用度高，分布广，扁桃体、中耳、肺、前列腺及泌尿生殖道组织中可达有效浓度，原形及代谢产物自胆道、肺及尿排出。
2、抗菌谱与红霉素相近，对肺炎支原体、衣原体有较强的作用，但对流感杆菌的作用较红霉素弱。
3、抗菌活性强（较红霉素强1~4倍），对酸稳定性好，空腹服用吸收良好，半衰期长，每日服药1—2次即可，肝肾功能不全者半衰期延长。
4、主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、耳鼻咽喉等部位感染
5、不良反应以胃肠反应为主，轻微。
阿齐霉素
【体内过程】
耐酸，口服吸收迅速，生物利用度高于红霉素；组织内浓度高于血药浓度数十倍，而且组织浓度降低缓慢，半衰期长达68—76小时，每日仅给药一次
【药理作用】
抗菌谱较红霉素更广，但抗菌活性稍低。对肺炎链球菌等革兰阳性菌及流感嗜血杆菌、弯曲菌属、出血败血性巴斯德菌及卡他莫拉菌有很强的抑制作用，与红霉素间有交叉耐药性，但有报道耐红霉素的金葡菌对本品仍敏感。
【临床用途】
主要用于敏感菌所致急性支气管炎和中、轻度肺炎、急性扁桃体炎、咽炎、皮肤及软组织感染、泌尿道感染等。对儿童皮肤及软组织感染同样有效，且耐受性良好，服药方法更简便，疗程更短。
【不良反应】
较其它红霉素类少，可见轻度或中等程度胃肠反应。对大环内酯类过敏者禁用，肝功能不全者慎用。
第三节 氨基糖苷类
讲解 5’
一、氨基糖苷类抗生素的共性
目前国内常用的氨基糖苷类抗生素有：阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、链霉素及大观霉素等。新霉素因毒性大，主要供局部应用；巴龙霉素毒性大，只供口服用于阿米巴痢疾。共同的化学结构：氨基糖—O—苷元。
【药动学】
1、临床多用硫酸盐，易溶于水，性质稳定，
口服不易吸收，也不破坏，仅作肠道消毒用
全身感染需用注射给药：im吸收迅速完全，iv吸收更快
2、主要分布于细胞外液，脑脊液、胆汁及组织中浓度较低，但肾皮质及内耳淋巴液浓度高→肾毒性、耳毒性；不易透过血—脑脊液屏障，可透过胎盘屏障，妊娠期妇女慎用。
3、主要（90%）以原形经肾排泄，尿药浓度高，利于泌尿道感染治疗，碱化尿液→疗效↑
重点讲解 10’
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【抗菌作用】静止期杀菌药
抗菌谱：
1、G-杆菌：如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、志贺菌属等有强大抗菌活性；
2、G+菌有效，厌氧菌无效；
3、铜绿假单胞菌：庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，尤以妥布霉素作用最强；结核分枝杆菌：链霉素、阿米卡星、庆大霉素敏感；对肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌多数耐药，但当与青霉素或万古霉素合用时，仍可显示药效。
4、氨基糖苷类抗生素在碱性环境中抗菌作用增强，遇钙离子、镁离子等阳离子抗菌活性被抑制。
【抗菌机制】
1、细菌外膜通透性↑
更多药物分子进入菌体胞浆内，胞浆内必需物外逸而死亡；
2、抑制细菌蛋白质的合成
进入菌体细胞内与核糖体30S亚基结合→阻碍蛋白质合成。呈现较强的静止期杀菌作用，具较明显的抗生素后效应。
【耐药性】
产生原因：
1、病原体产生乙酰转移酶、磷酸转移酶和核苷转移酶等钝化酶，使氨基糖苷类抗生素失去抗菌活性；
2、通过改变细胞壁通透性或使细胞转运功能异常，阻止抗生素进入细胞
3、基因突变使菌株核糖体靶位蛋白改变，影响进入细胞内的抗生素与核糖体的结合。
讲解 15’
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各药间存在部分或完全交叉耐药性
【不良反应】
1、肾毒性：可逆
连续用药→蛋白尿、血尿→氮质血症、无尿
常用剂量肾毒性的大小顺序为：
庆大、阿米卡星＞妥布＞链霉素＞奈替米星
易发人群：老年，休克、脱水、原有肾病的患者，以及并用多粘菌素、两性霉素B、呋塞米等肾毒性药物的患者
注意：①多饮水
②监测肾功：有无少尿、血尿等
③肾功不全者慎用
2、耳毒性：
①前庭损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡失调
——链霉素、庆大霉素
②耳蜗损害：耳鸣、听力↓、耳聋
——阿米卡星、庆大霉素
注意：①监测听力，观察有无头晕、耳鸣、恶心、呕吐
②不与强效利尿药合用
③妊娠与哺乳期妇女禁用，老年人、新生儿慎用
3、过敏反应：
嗜酸性粒细胞↑、皮疹、发热、过敏性休克
注意：①询问过敏史
②过敏性休克抢救需加用钙剂，链霉素发生率高，仅次于青霉素，死亡率较高，应引起临床注意。
4、阻断神经肌肉接头:
大剂量静滴或腹腔给药阻断神经肌肉接头
症状：四肢无力、呼吸困难甚至停止
抢救：葡萄糖酸钙和新斯的明
注意：一般不宜静注给药，重症肌无力禁用。
二、常用药物：
讲解 20’
阿米卡星（丁胺卡那霉素）
抗菌谱最广的氨基苷类抗生素，适用于
1、革兰氏阴性杆菌感染：铜绿假单胞菌、各型变形杆菌、沙雷菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属及不动杆菌属所致的菌血症、心内膜炎、急性支气管炎、肺炎、胸膜炎、复发性尿路感染及妇科感染等；
2、葡萄球菌所致的各种感染
3、结核杆菌及其它非典型分枝杆菌感染。
突出的优点是对多种氨基糖苷类钝化酶稳定，适用于对庆大霉素或妥布霉素耐药的菌株，尤其是铜绿假单胞菌的感染。
4、不良反应：除耳毒性外，可影响肠内菌群平衡。
庆大霉素
广谱，价廉，疗效可靠，对各种革兰阳性和阴性菌均有良好的抗菌作用，抗菌疗效同妥布霉素、阿米卡星、奈替米星，临床常替换使用。
临床可用于：
1、革兰氏阴性杆菌感染：败血症、骨髓炎、肺炎、腹腔感染、脑膜炎等；
2、铜绿假单胞菌感染：可与羧苄西林等广谱半合成青霉素或头孢菌素联合应用，以提高疗效，但不混合于同一容器内静滴；
3、与部分合成的广谱青霉素或头孢菌素联用于病因未明的革兰阴性杆菌混合感染，以提高疗效；
4、口服用于菌痢、伤寒及婴儿致病性大肠埃希菌肠炎等肠道感染或作结肠手术前准备；
5、滴眼液用于结膜炎、角膜炎等。
耐药性产生慢，多系暂时性，且停药可恢复敏感。因此疗程不宜超过2周。
不良反应：肾毒性多见，耳蜗功能损害严重，偶见过敏反应，甚至休克。
链霉素
最早应用的氨基糖苷类抗生素，但由于对一般细菌抗菌作用不强、耳毒性和肾毒性发生率高、耐药菌株多，再加上新型青霉素及头孢菌素的应用，现在用得较少。临床用于：
1、鼠疫（合用磺胺嘧啶）和兔热病（土拉菌病）：首选。
2、细菌性心内膜炎，对草绿色链球菌感染者，以合并应用青霉素或氨苄西林为优选。
3、结核病
妥布霉素
抗菌谱与庆大霉素相似，对铜绿假单胞菌作用较庆大霉素强2—4倍，而且对耐庆大霉素的菌株仍有效，对其它菌株作用均较弱。
主要与抗铜绿假单胞菌的部分合成青霉素、头孢他定或氨曲南合用，治疗各种严重铜绿假单胞菌感染。
耐药性与庆大霉素相似，对本品耐药的菌株一般对庆大霉素同样耐药。
奈替米星（乙基西梭霉素）
广谱：对铜绿假单胞菌和大肠埃希菌、各型变形杆菌等革兰阴性杆菌都具有较强的抗菌活性。
耐酶：对耐其它氨基糖苷类的革兰阴性杆菌及耐青霉素类的金葡菌感染仍然有效。
用途：主要用于敏感菌所致泌尿道、肠道、呼吸道及创口等部位感染
不良反应：耳毒性、肾毒性为目前氨基苷类最低，但仍应注意。孕妇及哺乳期妇女禁用。
大观霉素（壮观霉素）
主要对淋病奈氏菌有高度抗菌活性，可用于无并发症的淋病治疗。由于容易产生耐药性，仅限于对青霉素、四环素耐药或对青霉素过敏的淋病患者。

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