基于网络药理学和分子对接探讨宽叶山蒿干预乳腺癌的作用机制.pdf

基于网络药理学和分子对接探讨宽叶山蒿干预乳腺癌的作用机制刘 涛1,高雪梅1,焦志林1,杨 玥1,汪嘉诚1,杨引霞1,唐琍萍1,2*(1.江西中医药大学 院士工作站;2.江西中医药大学附属医院 药学部,江西 南昌 3 3 0 0 0 4)摘 要:目的:基于网络药理学方法探讨宽叶山蒿的活性成分干预乳腺癌的作用机制。方法:在S c i F i n d e r等文献数据库中检索出已报道的宽叶山蒿化合物相关结构信息,再利用P u b C h e m、s w i s-s A D M E和P h a r mM a p p e r数据库筛选符合要求的活性化合物及其所对应的靶点信息。利用OM I M、D r u g B a n k和G e n e C a r d s疾病数据库进行乳腺癌相关靶点的搜索及筛选。使用C y t o s c a p e 3.7.2软件对宽叶山蒿活性成分 靶点网络进行构建,再利用S t r i n g 1 1.5在线平台构建蛋白相互作用(P r o t e i n p r o t e i n i n t e r a c t i o n,P P I)网络,通过C y t o s c a p e 3.7.2软件上的M C O D E插件对干预乳腺癌的关键靶点进行预测,接着将宽叶山蒿活性成分靶点和乳腺癌的靶点取交集,通过D A V I D 6.8数据库对交集的靶点进行G O富集分析和K E G G通路富集分析,最后将宽叶山蒿活性成分与核心靶标用A u t o D o c kT o o l s1.5.7进行分子对接。结果:在文献数据库中得到4 5个宽叶山蒿化合物结构,筛选得到1 1个活性成分,对应5 8个靶点,在疾病数据库中获得1 1 9 8个疾病靶点,其中宽叶山蒿活性成分与乳腺癌的共有靶点有2 6个。交集靶点的G O功能富集分析显示,生物过程有1 0 7个,细胞组分有1 6个,分子功能有2 6个。K E G G通路富集有8 4个信号通路,靶点主要富集在白细胞介素1 7(I n t e r l e u k i n 1 7,I L 1 7)信号通路、松弛素信号通路、雌激素受体信号通路,涉及癌症途径、炎症反应、免疫反应等相关生物过程。化合物A n n p h e n o n e、松柏苷、4羟基3甲氧基肉桂醛、a红没药醇与核心靶点分子对接结合能的绝对值均大于5 k c a lm o l1。结论:宽叶山蒿活性成分可能是通过多靶点、多通路干预乳腺癌,为进一步开展宽叶山蒿干预乳腺癌作用机制提供了新的思路与方法。关键词:网络药理学;宽叶山蒿;乳腺癌;作用机制中图分类号:R 2 8 5 文献标识码:A 文章编号:1 6 7 1 3 8 0 X(2 0 2 3)0 6 0 0 0 7 0 8P o t e n t i a l T a r g e t s a n d M e c h a n i s m s o f A r t e m i s i a S t o l o n i f e r a i n t h e T r e a t m e n t o f B r e a s t C a n c e r B a s e d o n N e t w o r k P h a r m a c o l o g yL I U T a o1,G A O X u e m e i1,J I A O Z h i l i n1,Y A N G Y u e1,W A N G J i a c h e n g1,Y A N G Y i n x i a1,T A N G L i p i n g1,2*(1.A c a d d e m i c i a n W o r k s t a t i o n,J i a n g x i U n i v e r s i t y o f C h i n e s e M e d i c i n e;2.D e p a r t m e n t o f P h a r m a c y,A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f J i a n g x i U n i v e r s i t y o f C h i n e s e M e d i c i n e,N a n c h a n g 3 3 0 0 0 4,C h i n a)A b s t r a c t:O b j e c t i v e:T o e x p l o r e p o t e n t i a l t a r g e t s a n d m e c h a n i s m s o f A r t e m i s i a s t o l o n i f e r a i n t h e t r e a t m e n t o f b r e a s t c a n c e r b a s e d o n n e t w o r k p h a r m a c o l o g y.M e t h o d s:T h e s t r u c t u r a l i n f o r m a t i o n o f r e p o r t e d A r t e m i s i a s t o l o n i f e r a c o m-p o u n d s w a s s e a r c h e d i n S c i F i n d e r a n d o t h e r l i t e r a t u r e d a t a b a s e s.T h e n,P u b C h e m,s w i s s A D M E a n d P h a r mM a p p e r d a t a b a s e s w e r e u s e d t o s c r e e n t h e a c t i v e c o m p o u n d s a n d t h e i r c o r r e s p o n d i n g t a r g e t i n f o r m a t i o n.T h e OM I M,D r u g-B a n k,a n d G e n e C a r d s d i s e a s e d a t a b a s e s w e r e u s e d t o s e a r c h a n d s c r e e n b r e a s t c a n c e r r e l a t e d t a r g e t s.T h e a c t i v e i n-g r e d i e n t t a r g e t n e t w o r k o f A r t e m i s i a s t o l o n i f e r a w a s c o n s t r u c t e d u s i n g C y t o s c a p e 3.7.2 s o f t w a r e.T h e p r o t e i n p r o-7第4 5卷 第6期2 0 2 3年6月 宜春学院学报J o u r n a l o f Y i c h u n U n i v e r s i t y V o l.4 5,N o.6J u n.2 0 2 3 收稿日期:2 0 2 3 0 5 1 0基金项目:国家自然科学基金项目(编号:8 2 2 6 0 9 6 9);江西中医药大学校级科技创新团队发展计划(编号:C X T D 2 2 0 1 0)。作者简介:刘涛(1 9 9 7),男,江西宜春人,硕士研究生,研究方向为药物化学。*通信作者:唐琍萍(1 9 7 7),女,江西南昌人,副主任药师,硕士,研究方向为中医药数据挖掘及中医药治疗疾病机制。t e i n i n t e r a c t i o n n e t w o r k(P P I)w a s c o n s t r u c t e d u s i n g t h e S t r i n g 1 1.5 o n l i n e p l a t f o r m,a n d t h e k e y t a r g e t s o f b r e a s t c a n c e r i n t e r v e n t i o n w e r e p r e d i c t e d t h r o u g h t h e M C O D E p l u g i n o n C y t o s c a p e 3.7.2 s o f t w a r e,a n d t h e n t h e t a r g e t o f A r t e m i s i a s t o l o n i f e r a a c t i v e i n g r e d i e n t a n d b r e a s t c a n c e r w e r e i n t e r s e c t e d.G O e n r i c h m e n t a n a l y s i s a n d K E G G p a t h w a y e n r i c h m e n t a n a l y s i s w e r e p e r f o r m e d o n t h e i n t e r s e c t e d t a r g e t s t h r o u g h D A V I D 6.8 d a t a b a s e.F i n a l l y,t h e a c t i v e i n g r e-d i e n t s o f A r t e m i s i a s t o l o n i f e r a w e r e m o l e c u l a r l y d o c k e d w i t h t h e c o r e t a r g e t w i t h A u t o D o c k T o o l s 1.5.7.R e s u l t s:T h e s t r u c t u r e s o f 4 5 c o m p o u n d s f r o mA r t e m i s i a s t o l o n i f e r a w e r e o b t a i n e d i n t h e l i t e r a t u r e d a t a b a s e s.B y s c r e e n i n g i n d a t a b a s e s,1 1 a c t i v e i n g r e d i e n t s c o r r e s p o n d i n g t o 5 8 t a r g e t s w e r e s e l e c t e d.1 1 9 8 d i s e a s e t a r g e t s w e r e o b t a i n e d i n t h e d i s e a s e d a t a b a s e,i n c l u d i n g 2 6 c o mm o n t a r g e t s b e t w e e n t h e a c t i v e i n g r e d i e n t o f A r t e m i s i a s t o l o n i f e r a a n d b r e a s t c a n c-e r.G O f u n c t i o n e n r i c h m e n t a n a l y s i s o f i n t e r s e c t i n g t a r g e t s s h o w e d 1 0 7 b i o l o g i c a l p r o c e s s e s,1 6 c e l l u l a r c o m p o n e n t s,a n d 2 6 m o l e c u l a r f u n c t i o n s.T h e K E G G p a t h w a y i s e n r i c h e d i n 8 4 s i g n a l i n g p a t h w a y s,a n d t h e t a r g e t s a r e m a i n l y e n-r i c h e d i n I L 1 7 s i g n a l i n g p a t h w a y,r e l a x i n s i g n a l i n g p a t h w a y,e s t r o g e n r e c e p t o r s i g n a l i n g p a t h w a y,c a n c e r p a t h-w a y,i n f l a mm a t o r y r e s p o n s e,i mm u n e r e s p o n s e a n d o t h e r r e l a t e d b i o l o g i c a l p r o c e s s e s.T h e a b s o l u t e b i n d i n g e n e r g i e s o f t h e c o m p o u n d s a n n p h e n o n e,c o n i f e r i n,4 h y d r o x y 3m e t h o x y c i n n a m a l d e h y d e,a n d a b i s a b o l o l t o t h e c o r e t a r g e t m o l e c u l e s w e r e g r e a t e r t h a n 5 k c a lm o l1.C o n c l u s i o n:T h e a c t i v e i n g r e d i e n t o f A r t e m i s i a s t o l o n i f e r a m a y i n-t e r v e n e i n b r e a s t c a n c e r t h r o u g h m u l t i p l e t a r g e t s a n d p a t h w a y s,w h i c h p r o v i d e s n e w i d e a s a n d m e t h o d s f o r f u r t h e r d e v e l o p m e n t o f A r t e m i s i a q u a n t u m i f o l i a i n b r e a s t c a n c e r.K e y w o r d s:n e t w o r k p h a r m a c o l o g y;A r t e m i s i a s t o l o n i f e r a;B r e a s t c a n c e r;M e c h a n i s m o f a c t i o n;乳腺癌是女性最常见的肿瘤之一,其发生与雌激素水平密切相关,现代女性因长期处于高压环境和不良的生活习惯,致使雌激素水平升高,乳腺癌患者逐渐年轻化。据世界卫生组织统计,2 0 2 0年全球有2 3 0万妇女被诊断患有乳腺癌,6 8.5万人因患乳腺癌死亡。在过去五年中(截至2 0 2 0年),共有7 8 0万名妇女被诊断患有乳腺癌,使其成为世界上最常见的癌症(h t t p s:w w w.w h o.i n t/z h/n e w s r o o m/f a c ts h e e t s/d e t a i l/b r e a s t c a n c e r)。目前乳腺癌多采用手术协同化疗药物治疗,但其存在不良反应多和耐药性等问题。宽叶山蒿(A r t e m i s i a s t o l o n i f e r a)在 中国植物志中记载为多年生草本,产于山西、黑龙江、吉林、浙江、辽宁、湖北、内蒙古、安徽、河北、山东、江苏等省区,朝鲜、日本及苏联(远东地区)也有分布。1罗丹丹等2通过查找本草记载的九牛草性状特征,反复考证其基原分布范围,证明九牛草基原是蒿属植物宽叶山蒿。九牛草在宋代的 本草图经中最先记载,明清本草多有沿用,珍贵而价高,民间推崇为“艾之精英”,但其基原所指不甚清楚。3艾叶的使用在我国有着悠久的历史和广阔的适用范围,是传统文化不可分割的一部分。历史上,艾叶药材的基原较多,艾属于菊科蒿属植物,中国蒿属植物有2 0 0多种,多可作艾用。4宽叶山蒿是艾(A r t e m i s i a a r g y i H.L v.&V a n i o t)的同系近缘种之一,其主要化学成分有香豆素、萜类等。57研究表明,宽叶山蒿提取物可能通过雌激素受体相关途径对乳腺癌细胞产生抑制作用。89目前关于宽叶山蒿药理作用研究相对较少,其对乳腺癌的有效成分、作用靶点和作用机制更是不明确。网络药理学是以系统生理学和多向网络药理学为基础,将传统药理学与现代先进技术相结合,通过药物和生物相互作用网络来研究药物作用机制的新兴学科,其整体性和系统性特点与中医药辨证论治理论和整体理念不谋而合。1 0为了进一步探讨宽叶山蒿干预乳腺癌的作用机制,并为其应用于肿瘤疾病提供一定思路,本研究采用网络药理学和分子对接技术对宽叶山蒿活性成分、乳腺癌靶点及它们之间的作用通路进行预测分析,为进一步开展宽叶山蒿干预乳腺癌作用机制提供了新的思路与方法。1 资料与方法1.1 宽叶山蒿活性成分及作用靶点的筛选在S c i F i n d e r(h t t p s:s c i f i n d e r n.c a s.o r g/)数据库中输入关键词“A r t e m i s i a s t o l o n i f e r a”,收集已报道的宽叶山蒿化合物文献,并通过其他数据库进行补充,接着在C h e m D r a w 1 8.0中画出化合物结构并以s d f格式保存下来,再将化合物结构文件导入s w i s-s A D M E(h t t p:w w w.s w i s s a d m e.c h/)平台中,以药物吸收(G I a b s o r p t i o n)为“h i g h”和五个药物相似性(L i p i n s k i、G h o s e、V e b e r、E g a n、M u e g g e)指标中两个或两个以上为“Y e s”进行化合物毒药物动力学(A b s o r p t i o n、D i s t r i b u t i o n、M e t a b o l i s m、E x c r e t i o n,A DM E)的筛选,再将筛选出的化合物结构以s d f格式文件导入P h a r mM a p p e r数据库(h t t p:l i l a b.e c u s t.8第6期 宜春学院学报 第4 5卷e d u.c n/p h a r mm a p p e r/i n d e x.p h p),以标准化适合分数(N o r m a l i z e d F i t S c o r e,N F)0.9为条件获取化合物所对应的潜在靶点信息。1.2 宽叶山蒿活性成分 靶点网络构建将宽叶山蒿活性成分及其所对应的靶点信息分别导入C y t o s c a p e 3.7.2软件中,构建“药物 活性成分 靶点”相互作用网络图,使用软件中的“N e t w o r k A n a l y z e r”功能以节点度值(d e g r e e)为拓扑指标进行分析。1.3 乳腺癌疾病相关靶点及药物 疾病共有靶点的筛选以“b r e a s t c a n c e r”为检索词,分别在G e n e C a r d s数据库(h t t p s:w w w.g e n e c a r d s.o r g/)、OM I M数据库(h t t p s:o m i m.o r g/)和D r u g B a n k数据库(h t-t p s:g o.d r u g b a n k.c o m/)中搜集乳腺癌相关的靶点。各个数据库之间各有优势,相互补充。将3个基因库靶点统一改为“G e n e S y m b o l”,合并后再删去重复值。将药物靶点与疾病靶点进行映射,以获得宽叶山蒿干预乳腺癌的潜在靶点。1.4 蛋白相互作用网络(P P I)的构建在S t r i n g 1 1.5在线平台数据库(h t t p s:www.s t r i n g d b.o r g/)对疾病与活性成分共有靶点进行P P I网络分析。在其上的“M u l t i p l e p r o t e i n s”板块中输入活性成分与疾病共有靶点信息,“O r g a n i s m s”选项中选择“h o m o s a p i e n s”,“S e t t i n g”中选择“h i d e d i s c o n n e c t e d n o d e s i n t h e n e t w o r k”选项,接着选择置信度大于0.4的靶点,随后在“E x p o r t s”中下载其T S V文件,将下载的T S V文件导入C y t o s c a p e 3.7.2软件中制作P P I网络图,以获得药物与疾病的P P I网络关系,最后利用C y t o s c a p e 3.7.2软件中M C O D E插件对蛋白质相互作用进行分析,筛选出宽叶山蒿干预乳腺癌的核心靶点。1.5 G O功能分析和K E G G通路富集分析将乳腺癌与宽叶山蒿活性成分共有靶点导入D A-V I D 6.8数据库(h t t p s:d a v i d.n c i f c r f.g o v/)中,选择标识符为“O F F I C I A LG E N E S YM B O L”,选择物种为“H o m o s a p i e n s”,列表类型选择“G e n e L i s t”。将G O功能富集分析数据以E X C E L格式导出,包括生物功能(B i o l o g i c a l f u n c t i o n,B P)、细胞组分(C e l l c o m p o s i t i o n,C C)、分 子 功 能(M o l e c u l a r f u n c t i o n,M F);再将K E G G富集分析数据以E X C E L格式导出。接着将G O富集分析和K E G G通路富集分析结果按P v a l u e值升序进行排序,筛选出前1 0的B P、C C、M F数据和前2 0的K E G G数据,将筛选出的数据通过微生信在线工具(h t t p:w w w.b i o i n f o r m a t i c s.c o m.c n/)做图。1.6 分子对接验证从T C M S P中下载宽叶山蒿活性成分的MO L 2格式文件,接着在P D B数据库(h t t p:w w w.r c s b.o r g/)中以“X R A Y D I F F R A C T I O N”、“H o m o s a p i e n s”和最小“R e s o l u t i o n”为筛选条件下载靶点所对应的3 D受体蛋白结构。接着分别将下载好的活性成分和靶点结构文件依次导入A u t o D o c k T o o l s 1.5.7软件中,经过去水和加氢、分别选为受体和配体、计算结合能等操作后,完成分子对接。结合能越小越稳定,结合能小于4.2 5 k c a lm o l1时,表明化合物和靶点之间有结合能活性;当结合能小于5 k c a lm o l1时,表明两者之间活性较佳;而当结合能小于7 k c a lm o l1时,则认为两者之间有强烈的对接活性。1 12 结果2.1 宽叶山蒿活性成分靶点预测结果综合查阅文献,共获得已报道的宽叶山蒿化合物结构有4 5种,经过S w i s s A D M E的筛选获得1 1种A D M E最好的化合物,其相关信息如表1所示。利用P h a r mM a p p e r数据库进行活性成分靶点预测,选择N F 0.9的靶点,去除重复值后共获得5 8个预测靶点。表1 宽叶山蒿活性成分编编号号化化合合物物CC AA SS号号分分子子式式化化学学结结构构靶靶点点数数1V e r b e n o n e(马鞭草烯酮)8 0 5 7 9C1 0H1 4O3 62I s o b o r n y l a c e t a t e(乙酸异冰片酯)1 2 5 1 2 2C1 2H2 0O21 83a B i s a b o l o l(a红没药醇)5 1 5 6 9 5C1 5H2 6O1 14E u c a l y p t o l(桉油精)4 7 0 8 2 6C1 0H1 8O1 05C a r y o p h y l l e n e o x i d e(石竹烯氧化物)1 1 3 9 3 0 9C1 5H2 8O89第6期 刘 涛,高雪梅,焦志林,等:基于网络药理学和分子对接探讨宽叶山蒿干预乳腺癌的作用机制 第4 5卷编编号号化化合合物物CC AA SS号号分分子子式式化化学学结结构构靶靶点点数数6C a m p h o r(樟脑)7 6 2 2 2C1 0H1 6O87A n n p h e n o n e6 1 7 7 5 1 8 6C1 5H2 0O968P i n o c a r v o n e(松香芹酮)3 0 4 6 0 9 2 5C1 0H1 4O69C o n i f e r i n(松柏苷)5 3 1 2 9 3C1 6H2 2O751 0B o r n e o l(冰片)5 0 7 7 0 0C1 0H1 8O41 14 H y d r o x y 3 m e t h o x y c i n n a m a l d e h y d e(4羟基3甲氧基肉桂醛)2 0 6 4 9 4 2 7C1 0H1 0O312.2 宽叶山蒿活性成分 靶点的构建利用C y t o s c a p e 3.7.2软件构建宽叶山蒿“药物活性成分 靶点”相互作用网络图,如图1所示。绿色代表宽叶山蒿,橙色代表宽叶山蒿活性化合物,灰色代表化合物所对应的靶点。三者之间的连线代表它们之间的相互作用关系,节点越大表明其与对方的影响越大。图1 宽叶山蒿“药物 活性成分 靶点”相互作用网络图2.3 宽叶山蒿干预乳腺癌靶点的获取在G e n e C a r d s数据库中共得到1 5 6 0 7个乳腺癌相关作用靶点,将“R e l e v a n c e s c o r e”值降序排序,筛选出前1 0 0 0的疾病靶点,OM I M数据库获得靶点1 4 8个,D r u g B a n k数据库共获得1 6 6个靶点,将得到的3个数据库数据合并去重后共获得1 1 9 8个疾病靶点,其中有2 6个是宽叶山蒿与疾病的共有靶点。将活性成分靶点与疾病靶点数据导入D r a w V e n n D i a g r a m平台绘制V e n n图,如图2所示。图2 药物靶点和疾病靶点V e n n图注:B C:乳腺癌;D r u g:宽叶山蒿。2.4 P P I网络构建将2 6个交集靶点上传至S t r i n g 1 1.5数据库,发现靶点E P H B 4在选择置信度大于0.4时被隐藏了,接着以T S V文件格式下载得到含2 5个靶点信息的P P I网络信息文件,再将文件导入C y t o s c a p e 3.7.2软件得到靶点的P P I网络图,如图3所示。接着利用C y t o s c a p e中的M C O D E插件,对P P I网络图做进一步分析,推测白蛋白(A l b u m i n,A L B)、J u n癌基因(J u n p r o t o o n c o g e n e,J U N)、丝裂原活化蛋白激酶1 4(M i t o g e n a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e 1 4,MA P K 1 4)、热休 克 蛋 白9 0 A A 1(H e a t s h o c k p r o t e i n 9 0 A A 1,H S P 9 0 A A 1)、丝裂原活化蛋白激酶1(M i t o g e n a c t i-v a t e d p r o t e i n k i n a s e 1,MA P K 1)等为主要靶点。图3 宽叶山蒿 乳腺癌靶点P P I图(左)和核心靶点(右)相互作用网络01第6期 宜春学院学报 第4 5卷2.5 G O功能富集和K E G G通路富集分析使用D A V I D 6.8数据库,对交集靶点进行G O功能富集分析,取P 0.0 5,结果共有1 4 9条生物学过程,其中生物过程有1 0 7条,主要有蛋白质磷酸化、基因的转录与表达、外源性凋亡信号通路的负调节、凋亡过程阳性调节等生物过程;细胞定位有1 6条,主要有大分子复合物、核、胞浆、细胞质等;分子功能有2 6条,主要有酶结合、蛋白丝氨酸/苏氨酸酶活性等。按P值进行升序排列,分别选取1 0条P值最小的富集条目,并根据每个项目的c o u n t值绘制条形图,结果如图4所示。使用D A V I D 6.8数据库对交集的靶点进行K E G G富集分析,结果共有8 4条信号通路,按P值进行升序排列,分别选取2 0条P值最小的富集通路,主要涉及癌症通路、炎症通路以及I L 1 7、松弛素、雌激素受体等信号通路。将数据导入微生信在线平台,根据每个通路的P值及富集在其上的基因数目绘制气泡图,结果如图5所示。图4 宽叶山蒿干预乳腺癌靶点G O功能分析气泡图图5 宽叶山蒿干预乳腺癌靶点K E G G通路富集分析气泡图2.6 宽叶山蒿活性成分 靶点 通路网络的构建运用C y t o s c a p e 3.7.2软件构建宽叶山蒿“活性成分 靶点 通路网络”图,如图6所示,此网络图由4 9个节点和1 3 3条边构成。红色节点代表宽叶山蒿活性化合物,紫色节点代表化合物所对应的靶点,绿色节点代表潜在信号通路,它们之间的连线代表它们之间的相互作用关系,图中节点越大代表其对乳腺癌的影响越大。在C y t o s c a p e网络分析中,MA P K 1、丝裂原活化蛋白激酶8(M i t o g e n a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e 8,MA P K 8)、J U N、MA P K 1 4、丝裂原活化蛋白激酶MA P 2 K 2(M i t o g e n a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e MA P 2 K 2,MA P 2 K 2)靶点基因的网络节点度排位靠前,连接度分别为2 0、1 7、1 7、1 5、1 2,推测MA P K s家族为干预乳腺癌的核心靶点,T G F B R 1多克隆抗体(T G F B R 1 p o l y c l o n a l a n t i b o d y,T G F B R 1)、H S P 9 0 A A 1、重组人细胞周期素A 2(R e c o m b i n a n t H u m a n C y c l i nA 2,C C N A 2)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶7(C a s p a s e 7,C A S P 7)、过氧化物酶体增生激活受体(P e r o x i s o m e p r o l i f e r a t i v e a c t i v a t e d r e c e p t o r,g a mm a,P P A R G)亦为相对重要的靶点,如表2所示。由表3可知,通路以靶点为基础发挥作用,通路与通路之间有大量的相同靶点,表明各通路之间可通过相同靶点发挥协同作用。图6 宽叶山蒿干预乳腺癌靶点 通路图表2 宽叶山蒿主要活性成分靶点网络节点特征参数nn aa mm eeDD ee gg rr ee eeBB ee tt ww ee ee nn nn ee ss ssCC ll oo ss ee nn ee ss ssMA P K 12 00.2 0 3 4 6 5 1 80.6 8 5 1 8 5 1 9MA P K 81 70.1 0 9 1 5 20.5 9 6 7 7 4 1 9J U N1 70.1 2 5 6 2 5 9 10.6 1 6 6 6 6 6 7MA P K 1 41 50.0 7 6 0 4 0 3 50.5 1 3 8 8 8 8 9MA P 2 K 21 20.0 8 0 3 1 30.5 2 8 5 7 1 4 3T G F B R 11 00.0 3 5 8 8 8 7 40.4 6 2 5H S P 9 0 A A 180.0 4 0 0 4 1 9 20.4 6 2 5C C N A 250.0 1 2 2 2 7 0 30.4 1 1 1 1 1 1C A S P 740.0 0 5 9 5 7 3 30.3 9 3 6 1 7 0 2P P A R G30.0 0 2 8 7 0 0 70.3 7 7 5 5 1 0 211第6期 刘 涛,高雪梅,焦志林,等:基于网络药理学和分子对接探讨宽叶山蒿干预乳腺癌的作用机制 第4 5卷表3 宽叶山蒿干预乳腺癌靶点通路富集结果GG OODD ee ss cc rr ii pp tt ii oo nnCC oo uu nn ttGG ee nn ee II DDh s a 0 5 2 0 0P a t h w a y s i n c a n c e r1 2C C N A 2,A R,C A S P 7,H S P 9 0 A A 1,B M P 2,J U N,MA P K 8,MA P 2 K 2,G S T P 1,MA P K 1,P P A R G,T G F B R 1h s a 0 4 9 2 6R e l a x i n s i g n a l i n g p a t h w a y7J U N,MA P K 8,MM P 1 3,MA P 2 K 2,MA P K 1,MA P K 1 4,T G F B R 1h s a 0 5 1 3 2S a l m o n e l l a i n f e c t i o n8C A S P 7,H S P 9 0 A A 1,J U N,MA P K 8,MA P 2 K 2,MA P K 1,MA P K 1 4,P I K 3 C Gh s a 0 5 1 6 1H e p a t i t i s B7C C N A 2,J U N,MA P K 8,MA P 2 K 2,MA P K 1,MA P K 1 4,T G F B R 1h s a 0 4 6 5 7I L 1 7 s i g n a l i n g p a t h w a y6H S P 9 0 A A 1,J U N,MA P K 8,MM P 1 3,MA P K 1,MA P K 1 4h s a 0 4 9 1 4P r o g e s t e r o n e m e d i a t e d o o c y t e m a t u r a t i o n6C C N A 2,H S P 9 0 A A 1,MA P K 8,MA P K 1,P G R,MA P K 1 4h s a 0 4 6 5 9T h 1 7 c e l l d i f f e r e n t i a t i o n6H S P 9 0 A A 1,J U N,MA P K 8,MA P K 1,MA P K 1 4,T G F B R 1h s a 0 5 2 0 7