光动力疗法治疗鲜红斑痣的临床应用.pdf

http:/专家笔谈Apr.2023,Vol.40.No.2DermatologyBulletin皮肤科学通报2023年4月第40 卷第2 期光动力疗法治疗鲜红斑痣的临床应用习萍，蒋献摘要鲜红斑痣(PWS)是一种以皮肤表面毛细血管和毛细血管后微静脉的结构异常为特征的先天性进行性毛细血管畸形。这种明显的外观差异通常被认为是一种身体缺陷，随之而来的社会歧视往往会严重影响患者的情绪和身体健康。海姆泊芬(HMME)是国内新批准的用于治疗PWS的光敏剂，自2 0 17 年以来，海姆泊芬光动力疗法（HMME-PDT)被广泛用于PWS患者的治疗。HMME-PDT作为治疗PWS的一种新兴疗法，具有良好的安全性和有效性,是最有前景的治疗策略之一。本文将对HMME-PDT治疗PWS的临床问题进行概述，期待未来有更多的研究以提高治疗的有效性、安全性和舒适性。关键词鲜红斑痣，海姆泊芬，光动力中图分类号R758.51文献标识码A文章编号2096-4382(2023)02-0200-中图分类号R758.51文献标识码A文章编号2096-4382(2023)02-0200-07Clinical Application of Photodynamic Therapyy in theTreatment of Port-Wine StainDIAO Ping,JIANG Xian(Department of Dermatology,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China)AbstractPort wine stain(PWS)is a congenital and progressive capillary malformationcharacterized by structural abnormalities of intradermal capillaries and postcapillaryvenules.The visible manifestation is often considered a disfigurement and theaccompanyingsocial stigmaoftencauseseriousemotional1 and1 physicalimpact.Hematoporphyrin monomethyl ether（H M M E）isa newlyapprovedphotosensitizer for the treatment of PWS in China,and since 2017,HMME mediatedphotodynamic therapy(PDT)has been widely used for patients with PWS.As a newtreatment for PWS,HMME-PDT has shown good safety and efficacy,and is one of作者单位四川大学华西医院皮肤科，四川成都6 10 0 41http:/TXO201皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期the most promising strategies for the treatment of PWS.In this article,the clinicalproblems of the HMME-PDT will be summarized,and more studies are expected toimprove the efficacy,safety and comfort of HMME-PDT in the future.Key wordsPort-wine stain,Hematoporphyrin monomethyl ether(HMME),photodynamic therapy(PDT)鲜红斑痣（Port-wine stain,PWS），又称葡萄酒色斑、葡萄酒色痣、焰色痣，是一种真皮毛细血管和毛细血管后微静脉的低流量血管畸形。PWS表现为边界分明的红色、紫红色斑片或者斑块，可发生于身体任何部位，好发面颈部，通常呈单侧或节段性分布。PWS不会自然消退，而是随着年龄等比例生长，出现颜色加深、皮损增厚，甚至出现结节。通常情况下，PWS只是单纯的皮肤异常，但少数情况下也可能合并其他脉管畸形或表现为相关综合征。国外报道的新生儿PWS发病率为0.3%2.1%，而横断面研究显示我国PWS发病率约为0.8%；PWS发病无性别倾向,孕期宫内缺氧和妊娠期高血压可能是发病危险因素。PWS 发病与GNAQ基因体细胞突变相关,故为散发，但也有RASA1基因突变导致的家族性病例的报道 2 。PWS被视为先天性疾病,但也有个别获得性病例的报道,可能与外伤、药物等原因相关 3。其他多种机制，包括血管扩张、血流的神经元控制缺失、血管内皮生长因子（VEG F）及其受体（VECFR）的过度表达，以及静脉回流的代偿性侧支通路形成等均参与了PWS的发病 4-5光动力疗法（photodynamictherapy，PD T）主要依靠光化学反应达到治疗目的，其要素为：光、光敏剂和氧,早期主要用于治疗肿瘤和癌前病变 6 。光动力治疗肿瘤的原理之一是闭塞血管,基于此，1990年Orenstein等 7 首次将光动力应用到血管性疾病领域。对鸡冠采用光动力治疗，治疗后鸡冠由红色变为白色，证明光动力治疗可以闭塞鸡冠皮肤浅层毛细血管，提出PDT可用于PWS的治疗 7 。1991年顾瑛等 8 在国内首次将PDT用于治疗PWS,并取得良好的治疗效果。之后,PDT作为一种新的PWS治疗方法逐渐应用于临床。早期应用于PWS治疗的光敏剂是血叶啉衍生物（HpD）,H p D 是多种卧啉的混合物，含有血吓啉Hp、原叶啉Hp和二血叶啉醚等十多种化学成分 9。2 0 17 年以后，血叶啉单甲醚（HMME）逐渐取代HpD,HMME作为单一成分，病变组织吸收率更高，避光期更短,逐渐成为PWS治疗的最主要光敏剂 10 。与传统的 PWS 治疗金标准一脉冲染料激光（PDL）相比，不论是儿童还是成人，HMME-PDT都展示出良好的安全性和有效性 1-131治疗机制光动力治疗PWS时，采用的是静注光敏剂，静脉中高浓度的光敏剂剂可迅速被血管内皮细胞吸收，而很少被真皮血管外间质和表皮细胞吸收，此时给予特定光源照射后，病变内血管内皮细胞因吸收大量光敏剂而发生光化学反应，产生的单线态氧直接损伤血管内皮细胞,破坏血管；而真皮血管外间质与表皮细胞因不含或较少含有光敏剂,故不产生或仅产生轻微的可恢复的光敏反应，从而能选择性地破坏畸形毛细血管网。PDT通过氧化应激同时导致细胞调亡、自噬依赖的细胞死亡、坏死和副凋亡四种形式的细胞死亡，同时诱导免疫反应，并且这些机制可以同时作用14-5。PDT激活的细胞死亡途径不仅因细胞类型而异，还可能因光照时间、能量、不同类型和浓度的光敏剂及其在细胞内的位置而异 16 。凋亡是HMME-PDT介导细胞死亡的主要方式，而自噬在HMME-PDT中的作用尚不清楚 17 18 。研究表明，自噬和凋亡在HMME-PDT诱导血管内皮细胞死亡过程中之间存在干扰,HMME-PDT诱导血管内皮细胞调亡，抑制自噬；自噬保护血管内皮细胞免于调亡所致细胞死亡 19。凋亡和自噬都参与了细胞死亡和存活的复杂过程，抑制自噬可能是HMME-PDT增效的一种方法，然而，仍有许多要点有待阐明。2有效性和安全性在HMME-PDT治疗PWS的三期临床试验中，HMME-PDT的有效性和安全性就已经得到了验证。在HMME-PDT广泛应用于临床后,在各个治疗中心的真实世界研究中，其有效性和安全性亦有体现 2 0-2 1重庆儿童医院甘立强教授的团队观察了http:/.202皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期HMME-PDT治疗中国儿童PWS患者（年龄在114岁)的有效性和安全性 。患者静脉注射海姆泊芬5mg/kg，照射功率密度在8 0 8 5mW/cm之间,经两次治疗后，8 2 例患者治愈2 4例（2 9.2 7%），显效34例（41.46%），有效16 例（19.51%），无效8 例（9.7 6%），未见其他明显的全身不良反应。既往的临床研究表明,HMME-PDT对成人和儿童PWS安全有效，然而尚未对PWS相关综合征：Sturge-Weber综合征（SWS）的疗效进行研究。因此，我们团队开展了这项研究，以评估HMME-PDT对SWS和单纯大节段面部PWS的有效性和安全性。本文回顾分析了19例SWS患者和33例面部大节段面部PWS患者，52.6%的SWS和6 9.7%的PWS患者（P0.05）获得了至少2 5%的改善 2 3常见的不良事件包括短期疼痛、水肿、瘙痒、渗出和结痴，未发生严重不良事件。HMME-PDT对SWS和大节段面部PWS有效且安全。过去，没有更有效的方法来治疗脉冲染料激光治疗抵抗的PWS。近年来,越来越多的临床医生发现HMME-PDT可能是一个很好的选择。一项回顾性研究评估了HMME-PDT对6 7 例脉冲染料激光抵抗的面颈部PWS患者的疗效和安全性，结果显示46.2%的患者获得了50%以上的皮损颜色改善 2 4。另一项研究也表明HMME-PDT对脉冲染料激光抵抗的PWS患者安全有效 13综上所述，HMME-PDT对成人和儿童PWS均显示出良好的安全性和有效性，且可作为脉冲染料激光治疗抵抗的替代治疗方法。3疗效的评判和影响因素3.1疗效评价工具医师主观评价是PWS疗效的主要评估方式，尽管缺乏客观性。最常用、最方便的方式是相机拍照，相机拍照成本低，但是干扰因素多,需要在标准化的条件下进行，例如相同的相机及设置、光线、背景、角度等。随着非侵人性诊断技术的发展，许多无创检测逐渐被应用于PWS疗效评估。3.1.1VISIA-CR TM该系统在6 50 0-K白光下采集的标准图像，可以直观地显示病灶治疗前后的褪色情况，具有可比性。PWS患者的RBX红色图像显示病灶内血管高度聚集、分布密集。此外，在RBX红色图像中可以观察到不明显的病变,这对确定病变边界和精确治疗具有重要意义 2 5。但是VISIA图像不能有效显示增厚病变,而且其他一些血管性皮损，例如痤疮炎症后红斑等，会影响红色图像皮损区域的判断。因此，VISIA的红色图像需要结合多角度的标准图像共同判断。另外，VISIA由于设备结构的特殊性，仅适用于面部病变的检测3.1.2皮肤高频超声高频超声（HFUS）作为一种无创、重复性高的检查方法，可测量皮肤厚度和密度的变化。有研究发现通过15MHz高频超声测量PWS患者治疗前后皮肤的厚度和密度变化，发现HMME-PDT治疗后皮损部位皮肤变薄、变密，提示HMME-PDT治疗的疗效与皮损的厚度和密度密切相关 2 6 。另有研究使用2 0 50 MHz高频超声检测发现PWS病变较正常皮肤明显增厚,真皮层排列松散，呈线性低回声信号，线性低回声信号可被认为是血管的畸形扩张 2 55。经HMME-PDT治疗后,疗效明显的患者，超声下皮损厚度明显减少，线性低回声信号减少，组织趋于致密。提示线性低回声信号可作为疗效判断的指标之一。然而,并不是所有的PWS病变都有这种超声特征,对于更浅和管径更小的畸形血管,现有HFUS的分辨率尚不能敏感识别。因此,HFUS在HMME-PDT中的应用尚有待于超声技术的提高。3.1.3光学相干断层扫描光学相干断层扫描(OCT)是一种无创皮肤组织成像工具。OCT基于光反射延迟和干涉成像原理，可以有效地对组织内部结构进行成像。扫描光学散射介质，可以提供微米分辨率的活体组织形态学图像。通过OCT可以定量测定PWSHMME-PDT治疗前后畸形血管的直径和深度，为观察治疗效果的差异提供客观数据，避免了人眼目测判断的主观性 2 7 。正是因为OCT可以观察到畸形血管的直径和深度，未来可能为个体化、精准治疗提供依据。3.1.4激光散斑对比成像（LSCI)是一种非接触式近红外成像系统，可以通过基于散斑对比分析的实时血流检测，形成检测区域的全场血流灌注图 2 8 。HMME-PDT后，大部分治疗有效的病灶表现为血流灌注减少，但是部分治疗有效病灶以及无效病灶的血流灌注并未减少。究其原因,皮肤血液灌注可能受到多种因素的影响，如环境温度和身体活动等 2 9。因此,LSCI测量需要在温度控制的房间中进行，测量前患者需要一定的适应期，测量期间http:/203：皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期患者需要保持静止。这对病人的依从性要求更高，也就具有更多的局限性。目前,PWS相关研究中采用的疗效分析的方法是高度异质性的，因此使得各研究结果不可比较，并阻碍了循证临床决策 30 。因此未来需要一种客观且有效的标准化的疗效测量工具，这有赖于无创检测技术的发展和更严谨的临床研究3.2疗效影响因素3.2.1血管因素众所周知，血管的深度和直径，是影响PWS治疗效果的最直接因素。畸形血管位于真皮层上1/3、垂直于皮肤表面、血管壁薄通常提示HMME-PDT效果良好；畸形血管与皮肤水平分布，在真皮位置深浅不一的,HMME-PDT治疗效果一般；血管壁很厚、血管直径大，血管位于真皮深层，血管交错排列,通常提示HMME-PDT效果不佳 3。组织学检查是了解PWS血管直径和深度最直观和标准的方法，但由于是有创检查，实际应用受限。皮肤镜是目前公认的可以作为PWS治疗前评估血管形态的一种简单、无创检查手段。其它无创检查，例如光学相干断层扫描（OCT）、反射共聚焦显微镜（R CT)等也可观察畸形血管直径和深度，但其目前在PWS的临床应用相对较少,缺乏更多支持证据3.2.2非血管因素畸形血管本身的因素是影响HMME-PDT效果最直接的因素，但是皮肤的特质，如皮脂腺等皮肤附属器、真皮致密的胶原纤维等因素，也会影响到HMME-PDT光源的穿透，影响光源能量的衰减，从而也会影响到治疗效果等 2 0 。但是另外一项研究中，认为这种非血管本身的肤色也是影响治疗效果的因素，表皮的黑素会吸收光源能量，造成到达畸形血管的能量衰减，影响治疗效果。同理，当局部皮肤色素沉着严重时，不适合进行下一次治疗。3.2.3药物剂量和治疗参数HMME的药物剂量和PDT的能量参数也是影响疗效的重要因素。在早期关于健康志愿者静脉海姆泊芬药代动力学和耐受性的试验中，他们发现，与7.5和10 mg/kg剂量组相比,两个低剂量组（2.5和5mg/kg）的不良事件较少。基于上述结果，他们选择了2.5 5mg/kg的剂量范围用于期临床试验 32 。在b 期临床试验中，他们发现，与低剂量HMME组（2.5mg/kg）和对照组相比，高剂量HMME组（5mg/kg）患者实现“改善”和“显著改善”的比例有统计学意义上的显著提高 3。对于能量参数的处理，理论上能量越高，反应越重，效果越好。但遗憾的是，目前还没有相关文章对能量参数的选择进行系统的解释。3.2.4其它一些临床医生观察到,在外侧区域对HMME-PDT的反应比在中心区域更好，这可能是外侧区域的血管主要位于真皮乳头层，而在中心区域，它们广泛分布在真皮层到皮下组织 34。有学者发现皮损面积越小，疗效越好，治疗次数是HMME-PDT疗效的有利因素,而皮损位于四肢和躯干则是不利因素 35O4治治疗反应及处理4.1疼痛HMME-PDT治疗中主要表现为疼痛，疼痛作为患者的一种主观感受，疼痛强度的评估并没有客观的医疗仪器可供选择，主要还是依靠患者的主观描述 2 1。目前临床上常用的疼痛评估方法常采用语言评价量表（VDS）、面部疼痛表情量表（FPS-R）、主诉疼痛分级法（VRS）、视觉模糊评分（VAS）、数字评价量表(NRS)等 36 。疼痛是一个多因素影响的复杂过程,其机制尚不完全清楚。相同的疼痛刺激在不同的个体中产生不同的痛觉和反应，近年一项涉及同卵双胞胎的研究发现了疼痛和疼痛敏感性基因相关 37 在HMME-PDT中,疼痛的作用机制尚不明确，可能与照光时大量活性氧的生成有关，增加光敏剂的剂量和照光能量能都加速活性氧的的产生和神经刺激，然而当光敏剂剂量和光照能量达到阈值水平时，它们要么使细胞产生ROS的能力饱和，要么使痛觉感受器和离子通道脱敏，导致疼痛达到平台期 38 。在临床过程中也发现疼痛与皮损部位、皮损面积、皮损温度等因素相关。4.1.1局部冷疗局部冷疗是PDT治疗过程中的最常见的疼痛管理方法之一，也是被验证确定有效的疼痛管理方法之一。Kroon等 39 在采用ALA-PDT治疗日光性角化病的患者中发现,是否应用冷空气，患者的疼痛评分有统计学差异。局部冷疗减轻疼痛的可能机制为：温度敏感的瞬时受体电位（t r a n s i e n t r e c e p t o r p o t e n t i a l，T R P）可以感知低温，减少对辣椒素受体(transient receptor potential vanilloid1,TRPV1）的活化，同时激活薄荷醇受体（transientreceptor potential melastatin 8，T R PM 8），从而抑制http:/?204皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期A-8 型纤维和C型纤维的疼痛传导 38.40 。治疗过程中可采用冷空气降低皮肤温度，治疗完成后可采用冷喷或者冷敷的方式降温4.1.22表面麻醉治疗前外用利多卡因乳膏、丁卡因胶浆等表面麻醉剂,在临床上均有使用，但是并没有发现对疼痛有积极作用 414.1.3口服镇痛药患者的疼痛在HMME-PDT治疗过程中逐渐达到高峰，治疗后疼痛逐渐减轻，但由于治疗区域的炎症反应，疼痛仍会持续2 4 48 h甚至更长时间。常见的口服镇痛药包括非留体抗炎药和中枢镇痛药。有学者探究了羟考酮5mg/扑热息痛32 5mg在HMME-PDT治疗中的止痛作用,结果显示治疗组和安慰剂组之间的VAS评分没有显著差异。但有趣的是，在随访中发现这种镇痛策略可以缓解治疗后的疼痛。因此推测可能是因为5 mg羟考酮/32 5mg对乙酰氨基酚的剂量不足以缓解HMME-PDT治疗期间的严重疼痛 42 。对乙酰氨基酚通过减少COX酶的氧化形式并阻止其形成促炎化学物质来缓解HMME-PDT治疗后的疼痛。然而氧化应激和炎症反应是HMME-PDT疗效的关键 38 ,阻断炎症反应是否会降低HMME-PDT 的疗效还需要进一步研究。4.1.4神经阻滞神经阻滞在控制PDT治疗中的疼痛被证实是有效的,Paoli 等 43 对16 例在前额接受ALA-PDT治疗的光线性角化病的患者进行了半脸对照试验，发现接受神经阻滞的一侧疼痛明显减轻,而未接受神经阻滞的一侧疼痛明显。Serra-Guillen等 44 通过比较局部神经阻滞与冷风镇痛在PDT中的效果，发现神经阻滞优于局部冷疗。神经阻滞在HMME-PDT中的应用相对较少。我中心近期开展了局部神经阻滞镇痛的临床研究，效果满意。但是一些麻醉药可能会引起血管收缩或阻断氧气运输，从而减少单线态氧和活性氧的产生，影响PDT的疗效 38 。再者，神经阻滞并不能实现对麻醉区域的完美管理,有刺痛和神经血管损伤的风险。此外，神经阻滞只能由受过充分训练和经验丰富的临床医生进行，这进一步限制了它的使用4.1.5全身麻醉全身麻醉是HMME-PDT期间完全缓解疼痛的唯一方法，但它并不能解决治疗后的疼痛。FDA认为婴幼儿麻醉时间小于3h是安全的，但如果麻醉时间超过3h且对3岁以下儿童进行反复麻醉时，则应仔细权衡全麻和镇静剂的利弊 45-46 4.2水肿局部肿胀是HMME-PDT治疗后最常见的反应之一。面部皮损面积较大或皮损靠近面部中线位置时，肿胀甚至可累及对侧正常皮肤。靠近下颌部位的皮损,肿胀可累及颈部。肿胀一般在7 2 h达到高峰,绝大部分患者可在1周左右完全消肿。冷敷是减轻肿胀的重要方法，有学者认为许多治疗相关的不良反应与冷敷不到位相关 47 。冷敷时，为了防止皮肤冻伤，可用柔软的薄棉毛巾覆盖包裹冰袋进行冷敷。婴幼儿皮肤脂肪含量高，更应注意冷敷不当导致的脂肪坏死4.3紫癜紫癜是HMME-PDT治疗后常见正常反应，治疗后紫癜反应提示畸形血管被破坏，通常预示治疗效果比较理想，也无需特殊处理 48 。但如果在紫癜基础上观察到皮肤表面灰白反应，则需要谨慎，这可能提示比较严重的血管痉挛，患者出现皮肤坏死、结厚痴或感染等不良反应的风险将增加，必要时可以早期使用皮质类固醇激素4.4结痴皮肤表面的干薄痴通常表明HMME-PDT治疗效果良好，一般不会遗留瘢痕，但是应注意防止搔抓，并局部涂抹保湿霜。需要注意的是，一些结痴表面干燥，痴下可能有渗出和感染 2 。不合并渗出和感染的痴无需特殊处理，可待其自然脱痴，但脱痴后遗留凹陷性瘢痕和炎症后红斑的风险较高。对于非感染性坏死导致的渗液，可局部湿敷，湿敷的溶液可以选择硼酸溶液、1:10 或1:2 0 聚维酮碘，或选择新型敷料如水胶体敷料、银离子敷料等。如果合并感染或疑似感染，则需积极抗感染治疗；出现坏死需要适当清创。4.5湿疹由于个体差异和HMME-PDT后对皮肤屏障的影响，一部分患者，尤其是婴幼儿，治疗部位容易干燥，继发出现湿疹 2 2 。治疗前后出现的湿疹均可能增加治疗后结痴和感染的风险。因此，在肿胀消退且没有渗出后，可以使用保湿霜来修复皮肤屏障。http:/nTXO205：皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期4.6炎症后色素沉着炎症后色素沉着的严重程度及持续时间有个体差异，但与炎症反应的严重程度并无明显相关性 41。通常，深肤色人群更易出现色素沉着。炎症后色素沉着可随着时间逐渐消退，亦可通过减少黑素生成和加快黑素代谢两种途径可以改善炎症后色素沉着。5总结HMME-PDT作为一种新兴疗法，在PWS的治疗中展现出良好的安全性和有效性，对于脉冲染料激光治疗抵抗的患者亦显示出良好疗效，但治疗的长期有效性仍待进一步观察。目前围绕PWS的疗效评估方式、疗效影响因素、疼痛管理及术后护理等方面的研究结果可为临床决策提供部分参考，但仍有待进一步开展大样本、多中心的临床研究以提高治疗的有效性、安全性和舒适性。参考文献1 Yu Lei,Qin K,Deng XM,et al.Epidemiological study of capillarymalformation among 7299 infants under 1 year of age in ChinaJ.J Eur Acad Dermatol Venereol,2022,37(3):627-632.2 Hershkovitz D BD,Sprecher E,Lapidot 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