光动力疗法在儿童皮肤病中的应用.pdf

http:/专家笔谈Apr.2023.Vol.40.No.22023年4月皮肤2023年4月第40 卷第2 期40皮肤科学通报207Dermatology Bulletin光动力疗法在儿童皮肤病中的应用回栾超,黄丹摘要光动力疗法（photodynamictherapy，PD T）是通过光敏剂和特定波长及能量的光源产生的光化学反应，导致目标组织不可逆的损伤或坏死，从而治疗疾病的一种物理疗法，具有微创、低毒副作用、高选择性、重复性好、可保护容貌及重要器官功能等优点，目前在恶性肿瘤及多种皮肤疾病的治疗中广泛应用,如用于治疗光线性角化病和基底细胞癌、中重度及重度痤疮、光老化、光线性唇炎、鳞状细胞癌等。但对于儿童皮肤病人群,PDT的使用尚缺乏标准化的应用指南。本综述中，我们将重点讨论PDT在儿童和青少年皮肤疾病中的临床应用、作用机制、方案和不良事件。关键词光动力疗法；儿童；皮肤病中图分类号R751文献标识码A文章编号2096-4382(2023)02-0207-06Application of Photodynamic Therapy in Pediatric SkinDiseasesLUAN Chao,HUANG Dan(Department of Physiotherapy,Hospital of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences andPeking Union Medical College,Nanjing 210042,China)Corresponding authorHUANG Dan,E-mail:hd061111 AbstractPhotodynamic therapy(PDT)is a kind of physical therapy that treats diseases byphotochemical reaction of photosensitizer and light source of specific wavelength andenergy,resulting in irreversible damage or necrosis of target tissues.It has theadvantages of minimal invasiveness,low toxicity and side effects,high selectivity,good repeatability,and protection of appearance and vital organ function.At present,作者单位中国医学科学院，北京协和医学院皮肤病研究所理疗科，江苏南京2 10 0 42通信作者黄丹,E-http:/.208皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期it is widely used in the treatment of malignant tumors and a variety of skin diseases,such as actinic keratosis and basal cell carcinoma(BCC),moderate to severe acne,photoaging,actinic cheilitis,squamous cell carcinoma,etc.However,there is still alack of standardized application guidelines for the use of PDT in children with skindiseases.In this review,we will focus on the clinical application,mechanisms ofaction,protocols,and adverse events of PDT in pediatric and adolescent skin disorders.KeywordsPhotodynamic therapy;Pediatric;Skin disease光动力疗法（photodynamictherapy，PD T）是指将光敏剂局部应用或者全身注射后，通过光敏剂聚集在靶组织内并在特定波长及能量的光源催化下产生光化学反应，导致目标组织不可逆的损伤或坏死，从而达到治疗疾病的一种物理疗法,具有微创、低毒副作用、高选择性、重复性好、可保护容貌及重要器官功能等优点，目前在恶性肿瘤及多种皮肤疾病的治疗中广泛应用 1。自1990 年首先被用于治疗光线性角化病（AK）和基底细胞癌（BCC）后,PDT在皮肤科发展迅速，其对中重度及重度痤疮、光老化、光线性唇炎（AC）、鳞状细胞癌（SCC)等其他非适应证皮肤病的治疗亦有显著疗效或特殊价值。但对于儿童皮肤病人群,PDT的使用尚缺乏标准化的应用指南。本综述中,我们将重点讨论PDT在儿童和青少年皮肤疾病中的临床应用、作用机制、方案和不良事件。主要包括感染性疾病（痤疮、尖锐湿疣、扁平疣、蜂窝织炎、化脓性汗腺炎、皮肤利什曼病等）、肿瘤疾病（皮肤淋巴瘤、Gorlin综合征等）、遗传性疾病（着色性干皮病）等。1光动力疗法的作用机制PDT的治疗要素由三方面组成，即光源、光敏剂和组织氧浓度，三者互相配合从而发挥效应。光化学反应是用特定波长的光照射光敏剂，使其从基态激发、跃迁到激发态，但激发态的光敏剂不稳定，因此要返回基态并在此过程中释放能量，将组织中的氧转变成单线态氧和活性氧（reactive oxygen spe-cies,ROS），此二者同周围的分子相互作用，从而破坏、损伤周围的细胞和组织。其原理为以下3种方式：直接致死效应：光化学反应产生单线态氧、ROS,损伤细胞的蛋白、DNA和脂肪，引起细胞自噬或者线粒体损伤，从而诱导细胞调亡和死亡；微血管损伤效应：光化学反应产生单线态氧和ROS造成血管损伤,导致血容量降低,从而使该区域的病变细胞调亡和死亡；免疫反应的诱导和调节：这是以上2种方式的间接作用，即调亡的细胞或者受损的血管可以诱导免疫系统的激活，从而达到清除病灶的效果 2,32光动力疗法在感染性疾病中的应用2.1痤疮痤疮是一种好发于青春期的慢性炎症性皮肤病 4,对青少年的生活质量和社会心理活动产生重要影响 5，流行病学调查显示，12 岁以下的儿童痤疮患者在痤疮患者中占11%6 。在临床工作中，儿童痤疮需要和多种疾病鉴别,且需考虑潜在的系统性疾病；治疗时需考虑药物不良反应及对生长发育的影响。儿童期痤疮的基本治疗原则与青春期痤疮治疗相似，需根据严重程度分级选择不同的治疗方案：轻度痤疮患儿，随访观察或仅以外用药治疗即可，对于中重度痤疮儿，建议早期联合系统治疗以减少瘢痕形成和炎症后色素沉着的风险 7 痤疮分级 4：轻度（级)为仅有粉刺,中度（级)为有炎性丘疹,中度（级）为出现脓疱,重度（IV级)为出现结节、囊肿。根据氨基酮戊酸光动力疗法治疗寻常痤疮的临床应用专家共识（2 0 2 2），推荐ALA-PDT用于治疗中度（级）、重度（IV级）痤疮，尤其适用于：不耐受/不适合采用抗生素和/或维A酸类等药物治疗；常规药物治疗无效或无法控制；容易形成瘢痕造成美容问题，如题部、面颊等部位的痤疮。中度（级）痤疮患者符合上述3类条件者，亦可选择ALA-PDT。而光敏性疾病患者、正在服用光敏性药物者、孕妇及哺乳期妇女应慎用。禁忌证：对红光等激发光源过敏者；叶啉症或对啉过敏者；对局部用ALA制剂中任何成分过敏者http:/：2 0 9.皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期根据以上指南及共识，儿童及青少年中重度痤疮患者，排除禁忌症及慎用指征，根据病情需要，可以考虑ALA-PDT治疗治疗方案参数：A LA 浓度：2.5%10%ALA均被证实有效，实际应用中可根据患者的耐受性和反应程度进行调整，常用5%ALA凝胶或溶液；行调整，常用5%ALA凝胶或溶液；封包时间：避光封包1 1.5h；光源：我国目前主要以红光（波长6 33nm10 nm)作为光源;照射剂量：能量密度（J/cm）=功率密度（W/c m）照射时间（s）。实际操作中建议先确定能量密度，然后根据实际能量密度/功率密度计算出照射时间。推荐的能量密度为7 2 12 6 J/cm,功率密度6 0 10 0 mW/cm（上述参数在实际操作中尚需结合患者及光照设备的具体情况进行个体化调整）。疗程：治疗3 4次为1个疗程，推荐治疗间隔7 14d，最多不宜超过4周；治疗后随访2 6 个月。常见治疗反应及处理：疼痛：可通过冷风、冷喷等降温处理，疼痛剧烈者，可采用两步照光/照射法（照光初期先给予低能量光照射，再予高能量光照射，期间保证能量密度不变），或降低照射功率密度等处理措施。光毒性反应：临床表现为治疗部位红斑、水肿、渗出、结痴等，多于治疗后1 2 d出现。轻微红斑和水肿一般不需处理；如出现皮肤红肿明显或渗出时，可采用生理氯化钠溶液或3%硼酸溶液湿敷改善，如出现糜烂不宜使用。严重时可口服糖皮质激素或非留体抗炎药，如泼尼松片15 30mg/d。如出现结痴时，可使用油剂（如植物油等）软化痴皮，同时保持局部干燥、清洁，以避免继发感染。痤疮一过性加重：一般5 7 d可自行消退如未消退可对症处理，同时适当延长单次治疗间隔时间，但需注意不超过4周。极少数炎症较重的患者，可口服小剂量糖皮质激素15 2 0 mg/d或四环素类抗生素（如多西环素、米诺环素），同时加强患处冷敷。色素沉着：一般于13个月内自行缓解，嘱患者注意防晒2.2尖锐湿疣尖锐湿疣（condyloma acuminatum，CA）是由人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，H PV）感染生殖器及肛门的皮肤或黏膜所致的损害 8 ,亦是近几年发病率较高的性传播疾病之一。随着成人发病率的提高,儿童CA患者亦有增高趋势。肛周是儿童CA最常见的部位，可能原因为肛周是儿童与看护者最容易发生皮肤直接接触的部位；肛周局部易潮湿、浸渍；肛周局部湿疹、皮炎导致上皮的病变易使CA发病。由于本病具有高复发的特点，临床治疗相当棘手，且儿童身心发展不成熟，在治疗中配合性差，耐受性较低，尤其是外生殖器部位对疼痛比较敏感,增加了治疗困难。ALA-PDT作为一种选择性非侵袭疗法,因其具有高效、复发率低及不良反应小的特点,在治疗CA中备受关注 9。多项临床研究采用ALA-PDT治疗儿童CA患儿，治愈率达91.1%【10 至100%11,复发率低，未见溃疡、瘢痕和系统不良反应，临床疗效令人满意治疗方案参数：A LA 浓度：氨基酮戊酸散配制成2 0%凝胶或20%溶液;封包时间：避光封包3h左右；光源：红光（波长6 33nm10nm）；照射剂量：能量密度8 0 10 0 J/cm（上述参数在实际操作中尚需结合患者及光照设备的具体情况进行个体化调整）。疗程：治疗3 4次为1个疗程，推荐治疗间隔714h，最多不宜超过4周；治疗后随访2 6 个月常见治疗反应及处理：ALA-PDT治疗的主要不良反应为治疗过程中及治疗后的疼痛，建议采用局部冷风、冷喷或者两步照光/照射法等方法，可减轻疼痛，提高患儿依从性。综上所述，儿童CA给予ALA-PDT治疗疗效显著，复发率低,安全性强，耐受性好，未见明显不良反http:/X210.皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期应，可以成为儿童CA的较理想的治疗选择2.3扁平疣扁平疣是一种儿童时期经常发生的病毒性皮肤疾病，好发于儿童面部，通常由HPV3、10、2 8 和41型引起 12 。目前临床上常使用外用咪喹莫特、液氮冷冻、CO2激光等传统治疗方法，但是因为该病容易复发，效果往往不尽人意。10%的ALA-PDT是一种新的治疗方法，与CO2激光相比，ALA-PDT复发率低,不良反应少，疗效显著。治疗扁平疣的预后更好（P0.05）。与外用咪喹莫特乳膏相比，ALA-PDT具有更高的疗效，但不良反应发生率较高（P0.05）。与液体相比液氮冷冻时,ALA-PDT疗效较好，且复发率和不良反应发生率较低（P 7 0%，症状明显缓解。2.5化脓性汗腺炎化脓性汗腺炎（hidradenitis suppurativa，H S），亦定义为反常性痤疮,是一种以毛囊阻塞和炎症为特征的炎性皮肤病,临床上常表现为疼痛的结节、脓肿和瘘道，主要累及腋窝，腹股沟，肛门生殖器等。通常在青春期之后发病,但是有HS 病史的患者可以发病更早。Bu等 18 在7 例患者中使用2 0%ALA-PDT作为手术后治疗HS 的辅助治疗,其中包括两例分别15岁和16 岁的青少年，分别是Hurley分级二级和三级。5个月后，他们观察到包括儿科患者在内的所有患者的皮肤病学生活质量指数(DLQI)明显改善，在6 12 个月的随访中没有复发。治疗中光照时的疼痛基本所有病例都能耐受,但一例16岁的患者除外,其颅面及颈部Hurley级病变,由于中度疼痛,在PDT前30 min使用了镇痛剂。2.6皮肤利什曼病PDT用于治疗皮肤利什曼病的作用机制目前在很大程度上是未知的，如：无鞭毛体被证明能积累非常少量的原卧啉IX；一些种类的利什曼菌缺乏血红素合成的酶;PDT可能通过增加局部皮肤温度对这利什曼原虫发挥影响19。Johansen等 2 0 报告了一例应用10%ALA-PDT成功治疗1例15岁男孩皮肤利什曼病溃疡的病例。患者此前接受过不成功的治疗，包括外用抗锑酸羟酮康唑和口服氟康唑，使用PDT治疗1个月后溃疡愈合。目前PDT仅适用于对其他治疗有抵抗的皮肤利什曼病，利什曼原虫引起粘膜皮肤（巴西乳杆菌复合体）或内脏利什曼病不应采用 PDT213光动力在肿瘤性疾病儿童人群中，皮肤淋巴系统肿瘤不少见。另外，一些遗传综合征，如Gorlin综合征，也容易在儿童时期发病。3.1皮肤淋巴瘤目前关于光动力治疗皮肤淋巴瘤的研究，主要以个案报道为主。Takeda等 2 2 观察到2 例16 岁女孩在经过5次ALA-PDT治疗后，眼部周围的皮肤淋巴细胞瘤皮损完全消失。他们随访6 个月仅出现短暂性色素沉着，无复发 2 。Mendese等 2 3 在13个月内,9次PDT治疗了1例10 岁右足蕈样肉芽肿的男孩。http:/211：皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期3.2Gorlin综合征Gorlin 综合征,又称 nevoid basal cell cancer syn-drome（NBCCS）,是一种由PTCH1（Pa t c h e d 1）基因突变引起的常染色体显性综合征，其特征是发生于青春期的多发基底细胞癌，多则上千个肿瘤，以及各种牙齿、骨、眼、神经和性器官异常。对于多发肿瘤手术切除是不实际的，Oseroff等 2 4 报道了3例Gor-lin儿童患者（6、10 和17 岁）经10%ALA-PDT治疗，达到8 5%98%的完全缓解，随访6 年，患者报告了极好的美容效果，且治疗部位未复发。Loncast-er等(2 0 0 9）用ALA-PDT和MAL-PDT治疗了33例不同年龄(97 9岁）的 Gorlin 患者,根据病变厚度获得了不同的控制率。国际专家一致推荐MAL-PDT治疗 Gorlin综合征,并建议MAL-PDT也可以治疗儿童和青少年人群的Gorlin综合征 2 5O4光动力在遗传性皮肤病中的应用色素性干皮病（Xeroderma pigmentosum,XP）是一种罕见的常染色体隐性疾病，其特征是紫外线辐射诱导的损伤修复缺陷，其特征是光敏性和早年患皮肤癌的风险较高 2 6 。由于担心光照后会发生皮肤癌，XP中PDT的报道很少。Larson和Cunnin-gham使用ALA-PDT治疗1例16 岁C型XP患者，患者有XP相关的光线性角化病和非黑色素瘤皮肤癌。治疗前在患者左臂上进行3cm的光敏性测试，未发现不良反应后，然后在她的面部进行了3个完整疗程的全面部PDT治疗。患者面部的光线性角化病皮损明显消退，未发生明显不良反应 2 7 。Fernandez-Guarino等 2 8 通过1次DL-PDT成功治疗了13例年轻的XP患者,其中12 例年龄 18 岁，,主要表现为面部AK和BCC皮损。治疗2 d后，患者出现结痴反应，一周后皮肤反应消退。在治疗后3个月的随访中，未发现不良事件 2 8 。尽管有这些令人鼓舞的结果,PDT在儿童XP患者中的使用仍然有限，其有效性和安全性还需大规模研究和长期随访证实。5总结与展望基于不良反应及道德层面考虑，目前有关儿童PDT治疗的临床研究较少。然而,通过对现有数据的回顾分析,PDT是一种比较安全有效的治疗手段PDT已在成人中广泛应用,效果令人满意,因此也可在儿科皮肤疾病中进行探索。PDT的优点是可以与其他传统治疗联合，如液氮冷冻、点阵激光、梅花针等，可以提高光敏剂穿透力，从而提高其有效性。尽管用途广泛，相对安全有效，但仍需要对其作用机制有更深入的了解，才能更好地确定其在儿科患者中的应用范畴。而且，光敏剂的浓度和光源的最佳参数、治疗周期及随访间隔需在更大规模的随机对照研究中更好地标准化，制定通用的治疗指南，以便各级临床医生合理应用。参考文献1李黎波,李文敏,项蕾红，等.光动力疗法在中国的应用与临床研究 J.中国激光医学杂志,2 0 12,2 1（5）：2 7 8-30 7.2 Reiter I,Schwamberger G,Krammer B:Activation of macrophagetumoricidal activity by photodynamic treatment in vitro-indirect ac-tivation of macrophages by photodynamically killed tumor cellsJ.J Photochem Photobiol,1999,50:99-107.3 Soriano J,Mora-Espi I,Alea-Reyes ME,et al:Cell death mecha-nisms in tumoral and non-tumoral human cellines triggered byphotodynamic treatments:apoptosis,necrosis and parthanatosJ.Sci Rep,2017,7:41340.【4】瀚强.中国痤疮治疗指南（2 0 19修订版J.临床皮肤科杂志，2019,48:583-588.5 Eyuboglu M,Kalay I,Eyuboglu D.Evaluation of adolescents diag-nosed with acne vulgaris for quality of 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