交联羧甲基纤维素钠.docx

交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na）
交联羧甲基纤维素钠是一种医用辅料,其崩解效果好,速度快,分散均匀,适用面广,因此也被称为“超级崩解剂”。
羧甲基纤维素是在天然纤维素的基础之上,经过碱化反应和醚化反应所制得的一种具有羧甲基结构的纤维素醚类衍生物,分子上的羧基和钠离子结合成钠盐,即羧甲基纤维素钠（Na-CMC），习惯上称为CMC。
羧甲基纤维素钠一般为粉末状的固体,有时也呈现颗粒状或纤维状,颜色为白色或淡黄色,没有特殊的气味,是一种大分子化学物质，具有很强的引湿性,能溶于水中,在水中形成透明度较高的粘稠溶液，不溶于一般的有机溶液,例如乙醇、乙醚、氯仿及苯等，具有一定的吸水性和引湿性,在干燥的环境下,可以长期保存。
羧甲基纤维素钠的分子结构单元如下
羧甲基纤维素纳主要是以纤维素为原料,进行碱化和酸化反应生成的,其主要的化学反应有两步,第一步纤维素与一定浓度的氢氧化钠溶液发生反应,生成碱纤维素,目地在于制得的碱纤维素具有高度的反应性,为其后的醚化反应做准备;第二步,碱纤维素与一氯乙酸(或一氯乙酸钠)发生醚化反应,其目的在于一氯乙酸中的羧甲基取代碱纤维素上的羟基,其化学反应式如下：
(1)碱化 纤维素与一定浓度的氢氧化钠溶液反应生成碱纤维素:

(2) 醚化 碱纤维素与一氯乙酸(或钠盐)的醚化反应:

（3）中间副反应：
ClCH2COONa +NaOH → HOCH2COONa+NaCl （4）ClCH2COONa+ H2O →HOCH2COOH+ NaCl （5）ClCH2COOH + 2NaOH → HOCH2COONa + NaCl+H2O（6
正是因为上述副反应的存在,一方面消耗了碱液和酸化剂,另一方面使得 甲基纤维素钠中含有轻乙酸钠、氯化钠和乙醇酸等杂质,影响了产物的纯度,使得接甲基纤维素钠的纯度难以得到大幅度的提高,其应用范围也受到了一定的影响。
羧甲基纤维素钠的生产工艺发展
第一个阶段即最初投入工业生产的时候,都是选用水媒法进行生产的。水媒法主要是以水为反应介质生产和制备羧甲基纤维素。水媒法因为其热分散慢,传质不均匀,生产中醚化剂使用效率过低,整个生产得到的产品取代不均勾,而逐渐被淘汰,目前水媒法主要用于生产低档级、粗制级和工业级的羧甲基纤维素。
溶媒法的出现很好的解决了水媒法的弊端,以有机溶剂为反应介质,即提高了散热速度,也加快了醚化剂的分散速度和反应速度,提高了醚化剂的效率。溶媒法的发展经历了两个阶段,一是捏合法,二是淤浆法。捏合法主要是捏合机为反应釜,其有机溶剂的用量较少, 淤浆法则是将碱化和酸化分开反应且有机溶剂较多的一种生产方式。
交联羧甲基纤维素钠制备：
以纤维素粉末为起始原料分二种方法制备CCMC-Na
（一） 先醚化后交联制备CCMC
原料名称 投料量
纤维素粉末 10g
无水乙醇 80ml
20%氢氧化钠 50ml
一氯乙酸
N,N-亚甲基双丙稀酰胺
将l0g纤维素粉末溶于80ml的无水乙醇中,加入50ml浓度为20%的氧氧化钠溶液,再加入一定量一氯乙酸,升温至70oC,揽拌反应2h后趁热过滤,并用80%的乙醇溶液进行搅拌洗涤过滤三次,并用异丙醇洗除水分。然后将上述制备的CMC溶于无水乙醇中,加入浓度为20%的氢氧化钠溶液和一定量的交联剂(N,N-亚甲基双丙稀酰胺)加温搅拌3h后趁热过滤,同样以80%的乙醇溶液进行搅拌洗漆过滤三次,过滤后在105oC的温度下干燥至质量恒定
（二） 先交联后醚化制备CCMC
原料名称 投料量
纤维素粉末 10g
无水乙醇 80ml
20%氢氧化钠 50ml
N,N-亚甲基双丙稀酰胺
一氯乙酸
尿碱溶液
以纤维素为原料,首先进行纤维素的交联反应,制备交联纤维素,然后将交联纤维素用一氯乙酸进行醚化反应,制备交联羧甲基纤维素钠。将10g纤维素粉末溶于80ml的无水乙醇中,加入50ml浓度为20%的氧氧化钠溶液,再加入一定量的交联剂和引发剂,加温搅拌3h后停止冷却至常温后将产物溶于尿碱溶液中,过滤除去未反应的纤维素。再将产物放入烧瓶中,加入无水乙醇和一氯乙酸,升温至700C,边搅拌边滴入20%的氢氧化钠共20ml,反应2h后趁热过滤,并用80%的乙醇溶液进行搅拌洗涤过滤三次,并用异丙醇洗除水分,过滤后在1050C的温度下干燥至质量恒定
先交联后醚化的制备方式制得的交联羧甲基纤维素钠比先醚化后交联的制备方式制得的交联羧甲基纤维素纳无论是在凝胶含量还是吸水性能上有具有更加的效果。以先交联后醚化的方式制备交联羧甲基纤维素纳时,当交联剂的用量为25%（交联剂的用量以纤维素分子中羟基摩尔数量的百分比表示）时,凝胶含量达到了最大57.3%,当交联剂用量为10%时,制得的交联羧甲基纤维素钠的溶胀比和沉降体积达到最大。
为使反应试剂得到更充分的利用，人们对加料方式进行了改进。一种使用较多的方法是多次加碱法，即分多次加入碱，以便使碱得到更充分的利用，提高反应效率和反应的均匀性，如二次加碱、三次加碱等。类似的还有多次醚化法，即分多次加入醚化剂。生产实践证明，二次/多次加料法明显优于一次加料法，反应的醚化效率高，产品的透明度、取代分布均匀性、抗腐败能力、耐二价盐能力都有大幅提升，从而提高产品的质量。
（三） CMC合成CCMC方法：
原料名称 投料量
CMC 10.0g
95%乙醇 80ml
环氧氯丙烷 0.3g
取10.00g干燥后的CMC倒入500mL三口瓶中,然后加人80ml95%的乙醇一水溶液,搅拌10min;用NaOH溶液调所需溶液的pH约为9，室温碱化60min;逐滴加入环氧氯丙烷（CMC质量的3%）,温度控制在60-65oC,搅拌下反应规定时间;反应完毕后用36%醋酸中和至中性,抽滤,然后用80%的异丙醇一水溶液洗涤3次,最后烘干
羧甲基纤维素钠精制：
（一） 醇洗涤法精制羧甲基纤维素钠：
将无水乙醇配制成体积分数为80%的乙醇溶液,根据液固比的不同,多次洗涤CMC粉末,即控制温度在60oC左右,将CMC溶于乙醇溶液中充分搅拌30min左右,趁热过滤抽干,然后重复上述步骤,最后在真空供箱中105oC下干燥至恒重,约2h,粉碎后得精制CMC粉末。
（二） 酸醇溶液沉淀法精制羧甲基纤维素钠：
用无水乙醇将浓硝酸稀释至浓度为26.5%,称取一定量的CMC粉末,将CMC粉末溶于销酸乙醇溶液中反应2h后过滤,此时得到的不溶物为CMC-H,同时各种金属氧化物也转化为金属离子,可以随着去离子水的洗涤而被除去,用去离子水多次洗涤CMC-H,直至CMC-H的pH=6。将上述CMC-H加入到浓度为40%的氧氧化钠溶液中,充分搅拌后得到粘稠状透明液体,此时CMC-H和氧氧化钠反应生成CMC,在水中呈现粘稠状,加入大量无水乙醇,得到白色絮状物,即为CMC-Na,将CMC用体积分数为80%的乙醇溶液洗涤多次,直至pH为中性后在真空烘箱中105oC下干燥至恒重,约4小时,粉碎后得精制CMC粉末。
1:醇洗涤法能有效去除 甲基纤维素钠粉末中的氯化物。用体积分数为80%的无水乙醇对CMC进行加热搅拌和过滤,重复三次后,CMC粉末中的氯化物大大降低,氯化物的含量从大约8%降低到2%左右,除杂效果显著。
2:在乙醇用量一定的情况下,依次增加洗漆的液固比,可以使得洗涤效果更佳。
3:酸醇溶液沉淀法是在酸洗法的基础上进行改善,将浓?酸和无水乙醇配成低浓度的销酸乙醇溶液,一方面降低了销酸对CMC的分解,另一方面很好的避免了 CMC吸收大量的水后形成凝胶的情况,使得对CMC-H的洗潘更为简单和有效。
4:通过对CMC进行醇洗漆和酸醇溶液沉淀法的精制后,CMC中的氯化物含量、铁含量和铅含量都有了大幅度的降低,不仅达到了食品级接甲基纤维素钠的国家标准,而且远远超过了食品级豫甲基纤维素钠的国家标准。
药典标准
本品为交联的、部分羧甲基化的纤维素钠盐
【性状】 本品为白色或类白色粉末，有引湿性。
本品在水中溶胀并形成混悬液，在无水乙醇、乙醚、丙酮或甲苯中不溶。
【鉴别】 (1)取本品1g，加0.0004%亚甲蓝溶液100ml，搅拌，放置，生成蓝色纤维状沉淀。
(2)取本品1g，加水50ml，混匀，取1ml，置试管中，加水1ml与α-萘酚甲醇溶液(取α-萘酚1g，加无水甲醇25ml，搅拌溶解，即得，临用新制)5滴，沿倾斜的试管壁，缓缓加硫酸2ml，在液面交界处显紫红色。
(3)取鉴别(2)项下的溶液，显钠盐的火焰反应（附录Ⅲ）。
【检查】 酸度 取本品1g，加水100ml，振摇5分钟后，依法测定（附录Ⅵ H），pH值应为5.0～7.0。
沉降体积 取100ml具塞量筒，加水75ml，取本品1.5g，每次0.5g，分三次加入量筒中，每次加样后剧烈振摇，加水至100ml，继续振摇至供试品在溶液中均匀分散，放置4小时，沉降体积应为10.0～30.0ml。
取代度 取本品约1.0g，精密称定，置500ml碘量瓶中，加10%氯化钠溶液300ml，精密加氢氧化钠滴定液(0.1mo/L)25ml。密塞，放置5分钟，并时时振摇，加盐酸滴定液(0.1mol/L)15ml，加间甲酚紫指示液(取间甲酚紫0.1g，加0.01mol/L氢氧化钠溶液13ml使溶解，加水稀释至100ml，即得)5滴，密塞后振摇。如果溶液显紫色，继续加盐酸滴定液(0.1mol/L)，每次1.0ml，直至溶液变为黄色。用氢氧化钠滴定至(0.1mol/L)滴定至溶液由黄色变为紫色
照下式计算羧甲基酸取代度A：
式中 M为中和1g供试品（按干燥品计）所需氢氧化钠的毫摩尔数；
C为供试品在炽灼残渣项下得到的炽灼残渣百分数。
照下式计算羧甲基钠取代度S:
按干燥品计算，羧甲基酸与羧甲基钠的取代度(A+S)应为0.60～0.85。
氯化钠与乙醇酸钠 氯化钠 取本品约5.0g，精密称定，置250ml烧杯中，加水50ml与30%过氧化氯溶液5ml，置水浴上加热20分钟并不断搅拌。放冷，加水100ml与硝酸10ml，用硝酸银滴定液(0.05mol/L)滴定，滴定过程中不断搅拌，银电极电位法指示滴定终点。每1ml的硝酸银滴定液(0.05mol／L)相当于2.922mg的NaCl。
乙醇酸钠 避光操作。取本品约0.5g，精密称定，置100ml烧杯中，加冰醋酸与水各5ml，搅拌15分钟。缓缓加入丙酮50ml并不断搅拌，再加氯化钠1g并不断搅摔数分钟；滤过，并用丙酮定量转移至100ml量瓶中，加丙酮稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取室温减压干燥12小时的乙醇酸约0.1g，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，分别量取上述溶液1.0、2.0、3.0，4.0ml，置100ml量瓶中，分别加水至5ml，加冰醋酸5ml，加丙酮稀释至刻度，作为对照品溶液(1)，对照品溶液(2)、对照品溶液(3)与对照品溶液(4)。取供试品溶液2.0ml与上述对照品溶液各2.0ml，分刖置25 ml量瓶中，置水浴中加热20分钟，挥去丙酮，取出，冷却，加2，7-二羟基萘溶液（取2，7-二羟基萘10mg，加硫酸100ml溶解后，放置至溶液的颜色褪去，2天内使用）20.0ml，混匀。置水浴中加热20分钟，冷却，加硫酸稀释至刻度，混匀．同时取2.0ml含5%水与5%冰醋酸的丙酮溶液作为空白溶液，同法操作。照紫外-可见分光光度法(附录IV A)，在540nm的波长处测定吸光度，绘制标准曲线，计算，即得。乙醇酸与乙醇酸钠的换算系数为1.29。
按干燥品计算，氯化钠与乙醇酸钠总量不得过0.5%。
水中可溶物 取本品约10.0g，精密称定，加水800ml，并在30分钟内每10分钟搅拌1分钟，放置1小时，必要时离心，取上层液200ml经快速滤纸减压滤过，取续滤液150ml置预先干燥至恒重的250ml烧杯中，精密称定滤液的重量，加热浓缩至近干，在105℃干燥4小时，精密称定，计算，即得。按干燥品计算，水中可溶物不得过10.0%。
干燥失重 取本品，在105℃干燥6小时，减失重量不得过10.0%(附录Ⅷ L)。
炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（附录Ⅷ N）。遗留残渣按干燥品计应为14.0%～28.0%。
重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之十。
【类别】 药用辅料，崩解羽和填充剂等。
【贮藏】 密闭保存。（中国药典2010）
参考文献：
1．羧甲基纤维素钠的提纯和交联 李扬 2012 05
2. 交联羧甲基纤维素的制备方法 王霞,鹿保鑫 2013 05
3. 羧甲基纤维素制备方法及其生产工艺研究进展 李外，赵雄虎