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1、 综合药学实验报告 研究药物： 盐酸普萘洛尔 研究成员： 陈重均、朱俊峰、陈厚柳、王焕威 研究单位： 浙江大学药学院本科教学实验中心 试验起止日期：2011.3.3 ‐2011.6.10 目录 一、盐酸普萘洛尔药学研究资料综述（药学资料7） 二、盐酸普萘洛尔生产工艺的研究资料及文献资料（药学资料8） 三、盐酸普萘洛尔注射液处方及工艺的研究资料及文献资料（药学资料8） 四、盐酸普萘洛尔质量研究工作的试验资料及文献资料（药学资料10） 五、盐酸普萘洛尔注射液质量研究工作的试验资料及文献资料（药学资料10） 六、盐酸普萘洛尔检
2、验报告书（药学资料12） 七、盐酸普萘洛尔注射液检验报告书（药学资料12） 八、盐酸普萘洛尔主要药效学试验资料及文献资料（药理毒理研究资料17） 申请分类：新药申报临床试验 注册分类： 第二部分 药学研究资料 编号：7 药 品 名 称：盐酸普萘洛尔 资料项目名称：药学研究资料综述 研究机构名称（加盖公章）：浙江大学药学院本科教学实验中心 研究机构地址：浙江省杭州市西湖区余杭塘路388号 研究机构邮编：310058 研究机构电话：0571-88208406 研究机构主要研究者姓名（签字）：姚彤炜 试验者姓名： 王焕威、陈重均、朱俊峰、
3、陈厚柳 试验起止日期：2011.3.3～2011.6.10 原始资料保存地点：浙江大学药学院实验中心 申请人机构联系人姓名：陈厚柳 申请人机构联系人电话：13732216542 申请人机构联系人E-mail:zju_whw@ 申请人机构名称（公章）： 浙江大学药学院 药学研究资料综述 1. 品种概况 药品名称：盐酸普萘洛尔注射液 注册分类：化学药品6类 产品功效：普萘洛尔为β肾上腺素受体阻断药，阻断心肌的β受体，减慢心率，抑制心脏收缩力与房室传导，循环血流量减少，心肌氧耗量降低。临床上用于治疗多种原因所致的心律失常，如房性及室性早搏、窦性及室上性心动过速，心房
4、颤动等，但室性心动过速宜慎用。 1.1产品研发状况简介： 1.2社会经济效益分析： 2. 主要研究成果总结 2.1质量标准研究及起草说明 2.1.1 盐酸普萘洛尔质量研究与标准制订 2.1.2 盐酸普萘洛尔注射液的质量研究与标准制订 2.2剂型选择依据 2.3制备工艺及研究内容 2.3.1制备工艺 2.3.2制备工艺选择 3. 参考文献 申请分类：新药申报临床试验 注册分类： 第二部分 药学研究资料 编号：8 药 品 名 称：盐酸普萘洛尔 资料项目名称：生产工艺的研究资料及文献资料 研究机构名称（加盖公章）：浙江大学药学院本科
5、教学实验中心 研究机构地址：浙江省杭州市西湖区余杭塘路388号 研究机构邮编：310058 研究机构电话：0571-88208406 研究机构主要研究者姓名（签字）：姚彤炜 试验者姓名： 王焕威、陈重均、朱俊峰、陈厚柳 试验起止日期：2011.3.3～2011.6.10 原始资料保存地点：浙江大学药学院实验中心 申请人机构联系人姓名：陈重均 申请人机构联系人电话：13732216542 申请人机构联系人E-mail:zju_whw@ 申请人机构名称（公章）： 浙江大学药学院 生产工艺的研究资料及文献资料 一、品种基本情况 通用名称： 盐酸普萘洛尔 英文
6、名称：propranolol hydrochloride 汉语拼音：yansuan punailuo’er 化学名称：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-２-丙醇盐酸盐 化学结构式： 分子式：C16H21NO2·HCl 分子量：295.81 基本的理化性质：白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微甜后苦，可溶于水或乙醇，微 溶于氯仿。 二、合成工艺路线及选择依据 根据文献报道，目前普萘洛尔的合成路线有8条，但主要有只有以下 4 条，后几种路线的原料均为较难获得的的化合物，因而不做考虑: 1、合成路线一 合成路线二 合成路线三 合成路线
7、四 路线的确定：选择路线时我们优先选择药化实验室中已有的或容易合成的试剂为原料，一些操作后处理和反应时间等相关因素也采取简便易行的。从反应式里我们可以看到[3]这个化合物(环氧丙基醚)都是必不可少的。因而反应路线一、三、四在原理上基本是相同的。而从[3]合成普奈洛尔,采用路线一据文献报道即可达到80%以上产率。相较后两种少一步操作，因而采用路线一位反应路线。 三.反应路线 3.1工艺反应路线 四、工艺操作过程 4.1 合成路线一的反应 4.1.1 工艺配比 名称 规格 投料量 a‐萘酚 g 25.017g 氢氧化钠 g 20g 乙醇 ml
8、适量 环氧氯丙烷 ml 68ml 三乙胺 ml 1ml 异丙胺 ml 42ml 4.2.2 操作过程 全流程实验方法： (1)取l一萘酚25．019g、环氧氯丙烷68ml(质量比1：5)作为起始原料，加催化剂三乙胺20滴投入到装有回流冷凝管250mL圆底烧瓶中，加热，水浴控温85℃，保持温度反应6h，薄层跟踪至1--萘酚反应完毕。降温到40℃，加入100克20％NaOH溶液，振荡混匀，保持体系温度为50℃，反应20min左右。充分静置分层，放掉碱层，有机层加入50mL去离子水充分搅拌，慢慢加入稀盐酸(浓盐酸：水=1：5)约0．5mL充分中和到pH为7。静置分层，
9、收集有机层，用50mL的去离子水再洗涤一次，静置分层，收集有机层。用旋转蒸发仪将有机层减压蒸馏，彻底回收未反应的氧氯丙烷(体系温度不要超过80℃)。得到第一步反应产物，称得重量32.81mg，然后计算产物收率为94.4%。 (2)将上步反应所得的32．81g中间体全部用于下一步反应，再加入异丙胺42ml。控制温度40．45．50℃，体系密封，按梯度温度分别反应4．2．2h，薄层层析跟踪至反应完毕。慢慢升温，用旋转蒸发仪减压蒸馏回收未反应的异丙胺，彻底回收异丙胺。加入10ml甲苯充分搅拌至凝固，冷却过夜，加入酒精洗涤抽滤得白色固体，干燥后称重得20.84g，则该步实际收率为43.0%。 (3
10、)将所得的白色色固体5.005g用于第三步反应、酒精投入到装有回流冷凝管的150mL的圆底烧瓶中，加入颗粒状活性炭，体系密封，加热回流，趁热过滤，滤液慢慢滴加浓盐酸至pH为2，冷却结晶，过滤，晶体用适量的酒精洗涤，得到白色的晶体，干燥得成品，称量重量6.000g g，计算产物收率99.7%，已满足纯度要求因而不再做重结晶。 五．实验结果与讨论 5.1 收率 m总=57.219g，m表面皿=36.378g，m产物=20.841g 产率 = 实际获得质量/理论产量=20.841g/51.437g=40.6% 5.2 结构确认所需的资料、HPLC 纯度等 5.2
11、1 TLC 检查(现象及结果) 第一步合成点板结果 展开剂: 石油醚: 乙酸乙酯=8:1 显色剂: FeCl3 加入NaOH重新环合后 展开剂: 石油醚: 乙酸乙酯=8:1
12、 第一步乙酸乙酯萃取结果 第二步合成点板的结果 5.2.2熔点测定 熔点测定为162.3~163.4℃，熔程较短说明样品纯度高。 5.2.3 HPLC的纯度测定 我们对样品进行了面积归一化法的计算，得出了样品的纯度为99.7%>99%，但整个峰的峰型拖尾较严重，我们试着调整溶液的极性来改善这一现象(详见药分部分)。 5.3 讨论 5.3.1 文献中，第一步合成中间产物 3‐(α‐萘氧基)‐1,2‐环氧丙烷的较佳合成工艺条件:
13、 α‐萘酚(34g,0.24mol)、环氧氯丙烷(75ml,0.96mol)的投料比 1:4(摩尔比)，催化剂三乙胺与 α‐萘酚的投料比 0.5mL:14.4g(0.0035mol:0.1mol)，NaOH(20g,0.5mol)，反应温度 80‐85℃，反应时间 6h。产品纯度 91％，产率 96.8％。 为了保证我们产物产率，我们适当的增加了环氧氯丙烷的比例改为(1:5)反应，从点板我们可以看出环氧氯丙烷确实在高温下易发生开环反应，在点板中出现了异于原料产物的点。从以往的实验中我们了解到低温是可以减少这种开环的发生的但是会大大降低反应速率，而开环的产物也可以通过加入NaOH重新环合，因
14、而我们没有采纳低温的方法。 5.3.2 实验中我们曾经将在盐酸普萘洛尔落入水中，由于样品的水溶性，使得相应水溶性杂质也混入，随后我们采用酸溶碱沉法可用于提取碱性有机物，普萘洛尔的二乙基胺基侧链有碱性与盐酸成盐可在水中进行溶解，加入强碱NaOH后重新反应为普萘洛尔并析出。此时用乙酸乙酯萃取，收集有机相，并重复一次，抽滤掉溶剂后再次成盐。从这一次教训中，我们学到了很多实验上的失误是可以补救的，处理得当可以节约较多工时以及成本。 5.3.3 合成的普萘洛尔有微红色，洗涤成盐后呈白色粉末状，实验过程中可用活性炭进行脱色，由于本身考虑合成的量较大，在抽滤洗涤环节我们较注重样品的纯度，洗脱
15、次数以及要求较高。这可能是我们实验最终产率较低的重要原因之一。 5.3.4 熔点测定文献上的范围为162~164℃，显然我们所测的落在该范围内，且熔程只有1.1℃由此我们实验中没有再对样品进行重结晶而直接用HPLC进行测定而测定的结果也符合了我们的预期。 5.3.5 实验操作的(2)中温度阶梯反应后，回收异丙胺后用二甲苯凝固，考虑实验室中无二甲苯相当难获得，而其与甲苯的性质对于该反应影响不大，参考了学长学姐意见后选用甲苯为凝固剂。 5.3.6 盐酸盐易吸潮，需真空干燥，密闭保存，可考虑置入密闭盒中并放入干燥剂。 六.参考文献 张英 盐酸普萘洛尔的合成工艺
16、研究 浙江工业大学硕士学位论文 2008 年 朱宝泉等 新编药物合成手册 化学工业出版社 2003 年版 李安良 药物化学 高等教育出版社(第二版) 申请分类：新药申报临床试验 注册分类： 第二部分 药学研究资料 编号：8 药 品 名 称：盐酸普萘洛尔注射液 资料项目名称：处方及工艺的研究资料及文献资料 研究机构名称（加盖公章）：浙江大学药学院本科教学实验中心 研究机构地址：浙江省杭州市西湖区余杭塘路388号 研究机构邮编：310058 研究机构电话：0571-88208406 研究机构主要研究者姓名（签字）：姚彤炜
17、试验者姓名： 王焕威、陈重均、朱俊峰、陈厚柳 试验起止日期：2011.3.3～2011.6.10 原始资料保存地点：浙江大学药学院实验中心 申请人机构联系人姓名：陈厚柳 申请人机构联系人电话：13732216542 申请人机构联系人E-mail:zju_whw@ 申请人机构名称（公章）： 浙江大学药学院 目 录 1处方组成与制备工艺 1.1 处方组成 1.2 制备工艺 2工艺流程 3处方依据 4原辅料在处方中的作用 5原辅料来源及质量标准 盐酸普萘洛尔注射液生产工艺的研究资料及质量标准 1处方组成与制备工艺 1.1 处方组成 原
18、辅料 用量 盐酸普萘洛尔 1g 枸橼酸 适量（调节PH至3.5左右） 注射用水 加至1000ml 共制成 5ml盐酸普萘洛尔注射液200支 1.2制备工艺 称取盐酸普萘洛尔1.0029g于烧杯，加注射用水一定量搅拌至溶解，再加注射用水至接近总量（900ml左右），用10%的枸橼酸调节PH至3.5左右，添加注射用水至总量，加入活性炭，然后粗虑。过滤（022um滤膜过滤），灌封。用100摄氏度灭菌30分钟即得。然
19、后对灌封好的安瓿瓶进行检漏，然后取一定量去进行质量检查至符合药典要求。 2.工艺流程 3.处方依据 对于小体积溶液型注射液辅料方面主药需要增溶剂、助溶剂、PH调节剂、防腐剂、抗氧剂、等渗调节剂等。主药盐酸普萘洛尔能溶解于水中，且制备的盐酸普萘洛尔的注射液浓度较小，故不需要加增加溶解度的增溶剂和助溶剂。盐酸普萘洛尔在酸性条件下稳定性较好，故不需要增加抗氧剂，同时由于制备的注射液不用于人体故不需要进行等渗调节。与偶遇盐酸普萘洛尔在中性和碱性条件下易分解，不稳定故增加PH调节剂枸橼酸来调节PH至3.5左右（药典要求3-4）。 4 原辅料在处方中的作用 盐酸普萘洛尔
20、 主药 枸橼酸 PH调节剂 注射用水 溶剂 5原辅料来源及质量标准 原料由本组成员自行合成，辅料（枸橼酸）由药剂实验室提供，质量均符合药典规定。 主要参考文献 [1] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典2005年版二部 申请分类：新药申报临床试验 注册分类： 第二部分 药学研究资料 编号：10 药 品 名 称：盐酸普萘洛尔 资料项目名称：质量研究工作的试验资料 研究机构名称（加盖公章）：浙江大学药学院本科教学实验中心 研究机构地址：浙江省杭州市西湖区余杭塘路388号
21、 研究机构邮编：310058 研究机构电话：0571-88208406 研究机构主要研究者姓名（签字）：姚彤炜 试验者姓名： 王焕威、陈重均、朱俊峰、陈厚柳 试验起止日期：2011.3.3～2011.6.10 原始资料保存地点：浙江大学药学院实验中心 申请人机构联系人姓名：王焕威 申请人机构联系人电话：13732216542 申请人机构联系人E-mail:zju_whw@ 申请人机构名称（公章）： 浙江大学药学院 质量研究工作的试验资料 1 样品来源 盐酸普萘洛尔的原料药在浙江大学药学院药物化学实验中心合成，批号为20110315。 2 含量限度 本品含C1
22、6H21NO2·HCl应不少于标示量的99.0%。 3 性状 本品为白色的结晶状粉末；无臭。在水或乙醇中溶解，在三氯甲烷中微溶。 4 鉴别 紫外吸收光谱法：取本品，用甲醇溶解制成每1ml中含20μg的溶液，照紫外-可见分光光度法测定，按药典规定在290nm的波长处有最大吸收，测得本品在292nm有最大吸收。见图10-1。 5 检查 本品的有关物质与分解产物检查选用高效液相色谱法测定。 5.1 仪器和色谱条件 仪器：Agilent Technologies 高效液相色谱仪；UV检测器。 色谱条件：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶Agilent (150×4.6mm,5mm)；
23、流动相：甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲液（50：50）；流速：1ml/min ；柱温：20.8℃；检测波长：292nm；进样量：20ml。 5.2 流动相的选择 参考部分文献后，流动相可以选择：乙腈-水-硫酸（55:45:0.1）；甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲液（50：50）。经流动相比例调整试验和多种因素综合考虑，最终决定采用甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲液（50：50）为本品的有关物质检查和含量测定的流动相较为适宜。 5.3方法的专属性： 取空白溶剂（即流动相）、合成中间体甲萘酚和普萘洛尔溶液各20μl，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图。另取盐酸普萘洛尔
24、样品适量，配成2mg/ml、3mg/ml溶液，按上述色谱条件进行HPLC测定。另取盐酸普萘洛尔样品适量采用碱破坏性实验，然后进行HPLC测定。以上各溶液所得色谱图见图10-2（A-F）。 5.4有关物质的检查 5.4.1方法： 取盐酸普萘洛尔对照品(对照品为样品经试验室重结晶所得)和样品适量，精密称定，用流动相配成1mg/ml的溶液。20mL注入高效液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的7倍, 样品测定液如显示杂质峰，量取各杂质峰峰面积，单个杂质峰面积不得超过对照液主峰面积的0.5倍(<1.0%),各杂质峰面积之和应不得大于对照液色谱图中主成分峰面积2倍(<1.5%)。 5.4.2
25、样品测定： 取盐酸普萘洛尔对照品与样品上述方法进行高效液相色谱测定，记录图谱，测定结果见图10-3（A-B）和表10-1。 表10-1 有关物质的HPLC法检查结果 样品批号 总杂质（%） 最大杂质（%） 20110315 0.10 0.03 5.5 结论 在上述色谱条件下本品中有关物质可达到良好的分离，且专属性符合要求，本法可用于盐酸普萘洛尔原料药中有关物质检查。 6 含量测定 6.1方法的筛选 根据相关文献查询，原料药含量测定方法研究结果采用HPLC法测定。 6.2色谱条件 色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶Agilent (150×4.6mm,5mm)；流动相：
26、甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲液（50：50）；流速：1ml/min ；柱温：20.8℃；检测波长：292nm；进样量：20ml；理论塔板数按盐酸普萘洛尔峰计算不低于500，盐酸普萘洛尔峰与相邻杂质峰的分离度符合要求。 6.3重复性实验 取盐酸普萘洛尔对照品约10mg置10ml容量瓶中，加入流动相溶解并稀释至刻度，滤过后连续进样6次，测定峰面积，计算RSD为1.89%。 表10-2 盐酸普萘洛尔重复性实验 次数 1 2 3 4 5 6 RSD(%) 峰面积 24492.9 24938.7 24039.9 24325.1 25167.6 24166.
27、8 1.89% 6.4线性关系考察 取盐酸普萘洛尔对照品适量，精密称定，用流动相稀释成10mg/ml的对照溶液。用移液管取对照溶液0.80、0.90、1.00、1.10、1.20ml，分别置于10ml容量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。取20μl进行测定，记录色谱图。结果表明，盐酸普萘洛尔在0.8~1.2mg/ml浓度范围内面积与浓度呈现良好的线性关系，回归方程为y = 22640x + 821.86，r = 0.9996。 表10-3 盐酸普萘洛尔线性关系考察 C(mg/mL) 0.8 0.9 1 1.1 1.2 A标/ A内 18945.5 21115.2 235
28、76.1 25696.1 27974.9 图10-4 盐酸盐酸普萘洛尔线性关系曲线 6.5稳定性实验 取含量测定项下同一份溶液，分别在0，2，4，6，8h测定，记录峰面积，RSD为1.56%。 表10-4 盐酸普萘洛尔稳定性试验 时间（h） 0 2 4 6 8 RSD(%) 峰面积 23669.4 24020.7 24202.4 23676.8 23240.5 1.56% 6.6含量测定 取盐酸普萘洛尔对照品和样品适量，精密称定，用流动相配成1mg/ml的溶液。按外标法计算即得，结果见表1。 表10-5 样品含量测定结果（%） 批
29、号 含量/（%） RSD/（%） 20110315 105.2 1.13 参考文献 [1] 曾苏，药物分析学（第五版），高等教育出版社，p362-365； [2] 中国药典委员会，中国药典（2010版），化学工业出版社； [3] 李发美，分析化学实验指导，人民卫生出版社； [4] 马春燕，高效液相法测定盐酸普萘洛尔含量，中国药师2005年第8卷第8期； [5] 李发美，分析化学（第六版），人民卫生出版社。 附：色谱图 图10-1 盐酸普萘洛尔紫外光谱扫描曲线 A B C
30、 D E F A 空白溶剂 B 合成中间体甲萘酚 C 合成中间体普萘洛尔 D 2mg/ml样品 E 3mg/ml样品 F 碱破坏 图10-2 盐酸普萘洛尔的有关物质检查的专属性考察 A B A 对照品 B 样品 图10-3 盐酸普萘洛尔的有关物质检查的样品测定 申请分类：新药申报临床试验 注册分类： 第二部分 药学研究资料
31、 编号：10 药 品 名 称：盐酸普萘洛尔注射液 资料项目名称：质量研究工作的试验资料 研究机构名称（加盖公章）：浙江大学药学院本科教学实验中心 研究机构地址：浙江省杭州市西湖区余杭塘路388号 研究机构邮编：310058 研究机构电话：0571-88208406 研究机构主要研究者姓名（签字）：姚彤炜 试验者姓名： 王焕威、陈重均、朱俊峰、陈厚柳 试验起止日期：2011.3.3～2011.6.10 原始资料保存地点：浙江大学药学院实验中心 申请人机构联系人姓名：王焕威 申请人机构联系人电话：13732216542 申请人机构联系人E-mail
32、zju_whw@ 申请人机构名称（公章）： 浙江大学药学院 质量研究工作的试验资料 1 样品来源 制备盐酸普萘洛尔注射液的原料药由浙江大学药学院药物化学实验中心合成，注射液在浙江大学药学院药物制剂实验中心制备，批号为20110419。 2 含量限度 本品含C16H21NO2·HCl应为标示量的90.0%-110.0%。 3 性状 本品为无色的澄明液体。 4 鉴别 紫外吸收光谱法：取含量测定本品，照紫外-可见分光光度法测定，按药典规定在290nm的波长处有最大吸收，测得本品在290nm有最大吸收。见图10-5。 5 检查 5.1 pH值，应为3.0~4.0。结
33、果见表10-6。 表10-6 盐酸普萘洛尔注射液pH值测定 次数 1 2 3 pH 3.62 3.67 3.69 5.2 可见异物 在灯检下，有小白点、毛屑等异物。 5.3 不溶微粒 符合要求 6 含量测定 6.1方法的筛选 根据相关文献查询，盐酸普萘洛尔的含量测定方法研究结果采用紫外分光光度法测定。 6.2仪器 北京普析通用1901紫外分光光度计 6.3测定波长的选择 精密量取本品适量，加甲醇定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，摇匀，照紫外-可见分光光度法，以水为空白，在400~200nm波长范围内扫描得到盐酸普萘洛尔注射液的紫外吸收光谱图，见
34、图10-5。盐酸普萘洛尔注射液在290nm波长处有最大吸收，而辅料在此波长处无干扰，见图10-6，故选取用290nm波长为测定波长。 6.4回收率实验 精密量取1.0mg样品，置于10mL容量瓶中，加入约1.0mg普萘洛尔原料药混合，加水适量溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1.0mL置于10mL容量瓶中，加水至刻度，摇匀，照紫外分光光度法测量于290nm处得吸光度，按照吸光系数为207计算，测得平均回收率为100.35%，RSD为1.35%。见表10-7。 表10-7 盐酸普萘洛尔注射液的回收率实验（n=9） 次数 加入量（mg） 测得量（mg） 回收率 平均回收率 RSD
35、 1 0.808 0.809 100.15% 100.35% 1.35% 2 0.808 0.801 99.19% 3 0.808 0.799 98.89% 4 1.010 0.999 98.87% 5 1.010 1.014 100.40% 6 1.010 1.032 102.21% 7 1.214 1.240 102.08% 8 1.214 1.236 101.76% 9 1.214 1.209 99.57% 6.5吸光系数法含量测定结果 取样品10支，将其内容物混匀，精密量取2.0mL（约相当于盐酸普萘洛尔2
36、0mg）置于10mL量瓶中，加水至刻度。从中精密量取1.0mL置于10mL量瓶中，加水至刻度，摇匀，以水为空白，测定吸光度，测得结果如下表10-8。 表10-8 盐酸普萘洛尔注射液的含量测定结果 次数 吸光度（A） 相当于标示量的百分含量 平均值 1 0.3706 89.5% 2 0.3710 89.6% 89.6% 3 0.3708 89.6% 7 规格 5mL：5mg 参考文献 [1] 曾苏，药物分析学（第五版），高等教育出版社，p362-365； [2] 中国药典委员会，中国药典（2010版），化学工业出版社； [3] 李发美，分析化
37、学实验指导，人民卫生出版社； [4] 马春燕，高效液相法测定盐酸普萘洛尔含量，中国药师2005年第8卷第8期； [5] 李发美，分析化学（第六版），人民卫生出版社。 附：光谱图 图10-5 盐酸普萘洛尔注射液紫外光谱扫描曲线 图10-6 辅料枸橼酸的紫外光谱扫描曲线 申请分类：新药申报临床试验 注册分类： 第二部分 药学研究资料 编号：12 药 品 名 称：盐酸普萘洛尔 资料项目名称：检验报告书 研究机构名称（加盖公章）：浙江大学药学院本科教学实验中心 研究机构地址：浙江省杭州市西湖区余杭塘路388号 研究机构邮编：310
38、058 研究机构电话：0571-88208406 研究机构主要研究者姓名（签字）：姚彤炜 试验者姓名： 王焕威、陈重均、朱俊峰、陈厚柳 试验起止日期：2011.3.3～2011.6.10 原始资料保存地点：浙江大学药学院实验中心 申请人机构联系人姓名：王焕威 申请人机构联系人电话：13732216542 申请人机构联系人E-mail:zju_whw@ 申请人机构名称（公章）： 浙江大学药学院 药品检验报告单 品名 盐酸普萘洛尔 批号 20110315 包装 塑料袋装 数量 1份 送样单位 浙大药学院 送样日期 2011.4 检验目的
39、 是否符合中国药典 检验项目 质量检查 检验依据 中国药典 报告日期 2011.7.3 检验项目 质量标准草案要求 实际测定结果 性状 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 鉴别 UV法 290nm处有最大吸收 292nm处有最大吸收 检查 HPLC法 单个杂质峰面积不得超过对照液主峰面积的0.5倍(<1.0%),各杂质峰面积之和应不得大于对照液色谱图中主成分峰面积2倍(<1.5%) 最大杂质峰面积为对照液主峰面积的0.03%，总杂质峰面积为对照液主峰面积的0.10%。 含量测定 HPLC法 盐酸普萘洛尔含量不得低于99.0% 盐酸普萘洛尔含量为10
40、5.2% 检验项目与结果 检验结论: 符合中国药典规定 检验单位: 浙江大学药学院 检验者：陈厚柳、陈重均 复核者：朱俊峰 负责人：王焕威 申请分类：新药申报临床试验 注册分类： 第二部分 药学研究资料 编号：12 药 品 名 称：盐酸普萘洛尔注射液 资料项目名称：检验报告书 研究机构名称（加盖公章）：浙江大学药学院本科教学实验中心 研究机构地址：浙江省杭州市西湖区余杭塘路388号 研究机构邮编：310058 研究机构电话：0571-88208406 研究机构主要研究者姓名（签字）：
41、姚彤炜 试验者姓名： 王焕威、陈重均、朱俊峰、陈厚柳 试验起止日期：2011.3.3～2011.6.10 原始资料保存地点：浙江大学药学院实验中心 申请人机构联系人姓名：王焕威 申请人机构联系人电话：13732216542 申请人机构联系人E-mail:zju_whw@ 申请人机构名称（公章）： 浙江大学药学院 药品检验报告单 品名 盐酸普萘洛尔注射液 批号 20110419 包装 塑料袋装 数量 200支 送样单位 浙大药学院 送样日期 2011.6 检验目的 是否符合中国药典 检验项目 质量检查 检验依据 中国药典 报告
42、日期 2011.7.3 检验项目 质量标准草案要求 实际测定结果 性状 无色的澄明液体 无色的澄明液体 鉴别 UV法 在290nm处有最大吸收 在290nm处有最大吸收 检查 pH值 3.0~4.0 3.66 可见异物 无可见异物 有可见异物 含量测定 UV法 盐酸普萘洛尔注射液含量应为标示量的90.0%-110.0% 盐酸普萘洛尔注射液含量为89.6% 检验项目与结果 检验结论: 不符合中国药典规定 检验单位: 浙江大学药学院 检验者：陈厚柳、陈重均 复核者：朱俊峰 负责人：王焕威
43、 申请分类：新药申报临床试验 注册分类： 第二部分 药理毒理研究资料 编号：17 药 品 名 称：盐酸普萘洛尔 资料项目名称：主要药效学试验资料及文献资料 研究机构名称（加盖公章）：浙江大学药学院本科教学实验中心 研究机构地址：浙江省杭州市西湖区余杭塘路388号 研究机构邮编：310058 研究机构电话：0571-88208406 研究机构主要研究者姓名（签字）：姚彤炜 试验者姓名： 王焕威、陈重均、朱俊峰、陈厚柳 试验起止日期：2011.3.3～2011.6.10 原始资料保存地点：浙江大学药学院实验中心 申请人机构联系人姓名：朱俊
44、峰 申请人机构联系人电话：13732216542 申请人机构联系人E-mail:zju_whw@ 申请人机构名称（公章）： 浙江大学药学院 盐酸普萘洛尔对氯仿诱发小鼠心律失常模型的拮抗作用研究 目的 构建氯仿诱发小鼠心律失常的模型，观测小鼠心电图变化，统计其室颤发生率，研究盐酸普萘洛尔对小鼠心率失常的影响。 材料 药品和试剂：生理盐水 氯仿 自制盐酸普萘洛尔注射液（0.05%，0.2%） 标准盐酸普萘洛尔（0.1%）--------来源、批号 仪器和设备：500ml烧杯 手术器械 心电图机 天平 棉球 实验动物：小鼠40只（雌雄等量，23~30g）-----
45、来源、动物生产许可证号 方法 1．将小鼠随机分为甲、乙、丙、丁、戊5组，分别为阴性对照组、阳性对照组、实验高剂量组、实验中剂量组、实验低剂量组，每组10只，标记称重。 2．阴性对照组：腹腔注射生理盐水，0.1ml/10g； 阳性对照组：腹腔注射0.1%标准盐酸普萘洛尔，0.1ml/10g； 实验高剂量组：腹腔注射0.2%盐酸普萘洛尔，0.1ml/10g； 实验低剂量组：腹腔注射0.05%盐酸普萘洛尔，0.1ml/10g。 3. 给药20min后,逐一将小鼠放入含3‐4ml氯仿棉球的倒置烧杯内，至出现呼吸停止时立即取出，记录心电图，也可剖开胸腔，肉眼观察室颤发生率；对实验数据
46、进行统计学分析。 4. 实验记录仪器采用生物机能实验系统进行实时采集与显示，仪器参数选择时间常数为0.02s，滤波30Hz，扫描速度80ms／div，增益为0.5mv／div，信号输入连接方法是用针形电极插人小鼠（或大鼠）右上肢及双侧下肢，连续地实时记录观察心电图。 结果 记录小鼠心电图，观察其室颤发生状况。将小鼠心电情况分为以下三等并打分： ① 基本正常：指小鼠未发生室颤，心率正常，记为0分，心电图如下： 图1.正常小鼠心电图 ② 部分心率失常：指小鼠发生心室纤颤，但保持正常心脏节律，记为1分，心电图如下： 图2.小鼠轻度室颤心电图 ③ 室颤：指小鼠发生重度室颤，无心
47、脏节律，记为2分，心电图如下： 图3.小鼠室颤心电图 也就是说，室颤越明显，心率失常越严重，所得分数越高。统计各组小鼠所得分数，结 果如下： 表1. 小鼠心率失常得分结果 编号 阴性对照组 阳性对照组 高剂量组 低剂量组 1 1 2 0 2 2 2 1 1 1 3 2 1 1 1 4 2 2 2 1 5 2 0 0 0 6 2 1 1 1 7 2 1 2 0 8 2 1 1 0 9 1 2 2 0 10 2 1 2 1 平均 1.8 1.2 1.2 0.7 t检
48、验，阳性对照组与阴性对照组比较，P=0.022＜0.05；高剂量组与阴性对照组比较，P=0.048＜0.05；低剂量组与阴性对照组比较，P=0.00小于0.05。说明：阳性对照组、高剂量组、低剂量组与阴性对照组结果有显著差异。 t检验，阳性对照组与高剂量组比较，P=1＞0.05；阳性对照组与低剂量组比较，P=0.105＞0.05；高剂量组与低剂量组比较，P=0.145＞0.05。说明：阳性对照组、高剂量组、低剂量组之间结果无显著差异。 讨论 1. 开胸腔观察室颤，对小鼠影响比较大，所得结果不准确，所以通过心电图判断室颤的发生。实验中关键的一点是判断小鼠呼吸停止，需要谨慎小心，小鼠
49、晕厥后，观察到其胸腹腔起伏不明显至停止，即取出小鼠，记录心电图。 2. 为了区分盐酸普萘洛尔的作用效果，本实验没有采用单纯的记录小鼠是否发生室颤来评价药物的作用效果。一些现象如心室纤颤，心律失常无室颤那么强烈，说明药物也发生了一定的作用。因此评分可以体现药物的轻度作用，打分越高，说明小鼠室颤越明显，心率失常越严重。 3. t检验结果显示，阳性对照组、高剂量组、低剂量组与阴性对照组结果有显著差异，说明各剂量的盐酸普萘洛尔均发挥了抗心律失常作用。阳性对照组、高剂量组、低剂量组之间结果无显著差异，说明各剂量的盐酸普萘洛尔发挥抗心律失常作用的差别不大，可以调节剂量差以区分最佳剂量的范围。推测低剂量的盐酸普萘洛尔抗心律失常作用更好。 结论 阳性对照组、高剂量组、低剂量组的盐酸普萘洛尔均具有抗心律失常作用，但各剂量组之间抗心律失常作用差别不明显。 参考文献 盐酸普萘洛尔对乌头碱诱发大鼠心律失常模型的保护作用研究 目的 构建乌头碱诱发大鼠心律失常模型，观测给药后大鼠心电图变化，统计诱发大鼠心率失常所需时间，研究盐酸普萘洛尔对大鼠心率失常的影响。 材料 药品和试剂：20%乌拉坦溶液 盐酸普萘洛尔注射液（0.05%，
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