原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第1页,一,、,相关法规,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第2页,国家药品监督管理局,1,号文件,药品研究试验统计暂行要求,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第3页,全国整理和规范药品市场秩序专题行动方案,（国办发,51,号）,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第4页,整理和规范药品研制,生产,流通秩序工作方案,国食药监办,465,号,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿第5页,二,.,主要内容,(,一,),选题立项前期调研与文件查询,;,(,二,),药品研究试验统计基础要求,;,(,三,),药学个别研究资料撰写基础要求,;,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第6页,(,一,),选题立项前期调研与文件查询,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第7页,立项前资料查询,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第8页,网络文件和光盘检索,IPA,（国际药学文摘，,70,年由美国医院药剂师学会推出，搜集药理学、药剂学和药品评价等方面文件信息,Medline,由美国国立图书馆建立，搜集约4000各种期刊，范围广、信息量大,中国生物医学文件光盘数据库,Rxlist-The internet Drug Index（hett:/，无偿网，收录大量新上市或即将上市药品、产品）,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第9页,“119”,模式,1”,个目录,-,国家基础医疗保险和工伤保险药品目录,“1”,本书,-,药品临床信息参考,“9”,个网站,-SFDA,、,CDE,、,SIPO espcenet,、,menet,、,Google,、,Baidu,、,CNKI,、,DXY,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第10页,国家基础医疗保险和工伤保险,药品目录,：,是基础医疗保险、工伤保险基金支付药品费用标准。,查询结果：,1,）,目录,中有没有该药,_,？,（,2,）,_,药品,_,类？,（,3,）剂型情况,_,？,（,4,）限定情况,_,？,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第11页,药品临床信息参考,药审中心编著,可查到信息,：,（,1,）化学名、商品名及英文名；（,2,）,组成成份；,（,3,）临床应用；,（,4,）药理；,（,5,）注意事项；,（,6,）不良反应；,（,7,）药品相互作用；,（,8,）给药说明；,（,9,）使用方法用量；,（,10,）制剂及规格,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第12页,国家食品药品监督管理局（,SFDA,）网站,注意问题,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第21页,目标市场,发病率、发病趋势,市场容量,进入障碍,可能拥有率,目标市场概况,国际市场、我国市场,相同产品、同类产品,销售趋势,市场原因,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第22页,流行病学调研,;,同类产品调研,;,成长性市场,;,成熟性市场,;,隐性市场,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第23页,(2),技术原因,项目所处阶段和地位,作用机制、疗效、安全性、剂型,我国外研发觉实状况,申报数量、正在研发厂家、技术标准（药典、国家标准、试行）,研究文件,药学、主要药效学、普通药理、毒理、临床研究资料,关键技术,主要瓶颈技术,技术实现模式,与本身研发能力适应性、技术实现模式选择、与技术战略匹配性,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第24页,-,合成路线,a.,分析原料药合成路线设计是否,有依据,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第25页,普通程序,:,a.,对拟合成目标化合物进行文件调研，设计或选择合理合成路线；,b.,对所选择路线进行初步分析，对该化合物我国外研究情况、知识产权情况有一个总体认识；,c.,对所采取工艺有一个初步评价,.,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第26页,理想药品工艺路线应该是：,化学合成路径简易，即原辅材料转化为药品路线要简短；,需用原辅材料少且易得，并有足够数量供给；,中间体轻易以较纯形式分离出来，质量合乎要求标准，最好是多步反应连续操作；,可在易于控制条件下进行制备，如安全、无毒；,设备条件要求不苛刻；,“三废”少而且易于治理；,操作简便，经分离、纯化易到达药用标准；,收率最正确、成本最低、经济效益最好。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第27页,实例,1.,克霉唑,（邻氯代三苯甲基咪唑）,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第28页,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第29页,此法合成克霉唑质量很好；不过这条工艺路线中应用了,Grignard,试剂，需要严格无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃易爆，工艺设备上须有对应安全办法，而使生产受到限制。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第30页,线路,2,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第31页,此法合成路线较短，原辅材料起源方便，收率也较高。不过这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第32页,线路,3,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第33页,本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步,Friedel,Crafts,反应来合成关键中间体,2,5,。尽管此路线长，不过实践证实：不但原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应缺点，更适合于工业化生产。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第34页,实例,2.,头孢类,2,异构体,母环结构以下：,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第35页,反应机理以下,:,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第36页,溶剂 季铵化后百分比,Ratio,3,/,2,CH,2,Cl,2,42/35,Freon TF 70/9,Cl,3,CCF,3,76/9,CH,3,CHCl,2,36/36,CH,2,Cl,333/31,Cl,3,CCl,3,45/17,CCl,4,37/42,CH,3,CN 47/12,ClCH,2,CH,2,Cl 52/14,ClCH=CHCl 27/51,PhCH,3,43/17,CL,2,CHCH,2,Cl 44/22,Cl,2,=CCl,2,42/2,PhCl 17/1,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第37页,实例,3,：仿制喹诺酮药品：,碳酸二乙酯 碳酸二甲酯,闪点,77C 13C,毒性 对皮肤接触有害,成本,17.1,元,/500ml 25.1,元,/250ml,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第38页,原甲酸三乙酯 原甲酸三甲酯,闪点85 C 60 C,毒性,3.2-6.4 mg/kg ,离子型，油水分配系数,1,（最好）,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第51页,药品药动学参数,（,AUC,、,ka,、,ke,、,Tmax,和Cmax）,T,1/2,（对缓控释制剂设计有指导意义）,生物学影响原因（尤其是年纪及不一样人群，生理及病理等）,制剂初步评价,体外溶出（介质等条件选择、质控标准合理性等）,动物试验（体外、体内等）,体内外相关性初步评价等,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第52页,实例,1:,将不稳定药品由粉针剂 大输液,穿琥宁,在水溶液中不稳定，易变色降解，如制备为大输液：,-,加大了处方设计难度，需在处方中增加大量抗氧剂、稳定剂等。,-,增大了生产中控制难度，如需保持充氮。,-,最终产品稳定性较差，造成贮存条件比较苛刻，使用期较短。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第53页,实例,2,：克拉维酸钾,/,阿莫西林 胶囊剂,克拉维酸钾是,-,内酰胺酶抑制剂，与头孢类抗生素组成复方制剂。美国药典,23,版、,24,版收载了片剂、干混悬剂、咀嚼片等各种剂型，惟独没有胶囊这一剂型。,因胶囊壳本身含水量就在,13.0,14.0%,，含水量太低，还会造成囊壳脆裂。而,克拉维酸钾吸湿性很强，非常不稳定，含水量必须严格控制在,1.5%,以下,，,所以经普通干法制粒工艺灌装胶囊是无法保持其稳定性。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第54页,实例,3,：硫普罗宁 胃溶性制剂,肝功效调整剂,硫普罗宁,，含有较强,胃刺激性,，不宜开发为胃溶制剂，可考虑制成肠溶性制剂或其它剂型。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第55页,(b),临床治疗需要,剂型设计首先要依据临床治疗需要,。,抢救危重病人，急症患者，或昏迷病人，选择速效剂型，和非经口服剂型，如注射剂、舌下片剂、气雾剂等；,药品作用需要持久延缓，则可用缓释片剂、微型胶囊剂等长期有效剂型；,局部用药，依据显效部位采取对应外用剂型，如栓剂、锭剂等。,剂型还要与给药路径相适应，经胃肠道吸收药品选取各种口服剂型，如片剂、胶囊剂、散剂和内服液体制剂等；,不经胃肠道给药，包含，注射给药（各种注射剂型），呼吸道给药（吸入剂、气雾剂），皮肤给药（洗剂、膏剂），粘膜给药（滴眼剂、膜剂）等）。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第56页,实例,1,：酒石酸美托洛尔小针 大输液,酒石酸美托洛尔（,5mg/5ml),适应症：,-,室上性快速型心律失常；,-,急性心肌梗塞患者心肌缺血、快速心律失常和胸痛；,-,诱导麻醉或麻醉期间治疗心律失常。,临床上对以上适应症（,心血管急症治疗,），均采取,静脉推注给药,，并需进行监测。,所以，作成,大输液,采取,静脉滴注给药,依据不足。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第57页,实例,2,：抗结核药品 粉末气雾剂,将抗结核药品作成粉末气雾剂，每日给药剂量仅为,9,13.5mg/,日，且给药后大个别集中在咽部和口腔内，极难抵达病灶（肺泡）部位和巨噬细胞内，与深部结核杆菌接触，发挥抑菌和杀菌作用。,结核病为一慢性感染性疾病，疗程长（最少一年），而且结核杆菌极易对任何单药产生耐药。依据世界卫生组织推荐治疗标准和方案，必须采取三种以上药品联合使用，用药剂量必须严格掌握。所以,气雾剂这种剂型极易造成结核杆菌产生耐药性，,而且也完全不可能代替口服或注射路径全身用药。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第58页,实例,3,：浓度依赖型抗生素 缓释制剂,环丙沙星缓释片,（,Cipro XR),开发商：德国拜耳企业,年,12,月,13,日 美,FDA,同意环丙沙星缓释片,（,500mg,规格）,上市,;,年,8,月,27,日 又同意该企业环丙沙星缓释片,（,1000mg,规格）,上市。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第59页,制剂学特点,:,Cipro XR,是一,双层,薄膜衣片：,含有,速释,（,immediate release,）和,控释,（,controlled release,）两层。其中速释个别约占总剂量,35%,，控释个别约占总剂量,65%,。,含有,两种类型,环丙沙星，即盐酸环丙沙星和水合环丙沙星，这两种类型环丙沙星在每一层百分比不一样。,每片,Cipro XR,规格为,500mg(,含有,500mg,环丙沙星,),，其中,287.5 mg,为盐酸环丙沙星形式，,212.6 mg,为环丙沙星形式。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第60页,药代动力学特点,（人体药代参数）,Cmax,(mg/L),AUC,0-24h,(mgh/L),T1/2(h),Tmax(h),CIPRO XR 500mg QD,CIPRO XR 250mg BID,1.590.43,1.140.23,7.97 1.87,8.25 2.15,6.6 1.4,4.8 0.6,1.5(1.0-2.5),10(0.5-2.5),CIPRO XR 1000mg QD,CIPRO XR 500mg BID,3.11 1.08,2.06 0.41,16.835.65,17.044.79,6.31 0.72,5.66 0.89,2.0(1-4),2.0(0.5-3.5),原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第61页,结论,:,达稳态时，缓释制剂,Cmax,高于普通制剂，,Tmax,相当，,AUC,等效。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第62页,临床适应症：,环丙沙星缓释片,500mg,（,Cipro XR),【,使用方法用量,】,口服,500mg,每日一次,连服,3,天,;,适应证,】,用于治疗,急性单纯性尿路感染,。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第63页,达稳态时服用,CiproXR500mg,每日一次,AUC,与服用普通片,250mg,每日二次,AUC,基础等效，,服药后第,1,天和第,5,天,Cmax,:,CiproXR,较普通片分别高,35%,和,37%,。,CiproXR,给药后以原型排泄到尿中总量相同，与普通片每日二次给药相当。但给药后,12h,尿液中浓度显著高于普通片。,正是这些独特处方设计、,PK/PD,研究数据以及,III,期临床研究结果支持了单纯性尿路感染适应证，,CiproXR500mg,可在不降低疗效前提下降低每日给药次数。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第64页,氟喹诺酮类缓控释制剂立题 合理性提议,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第65页,关注,PK/PD,模型研究,:,a.,时间,-,依赖型,包含,-,内酰胺类、红霉素、克林霉素等。,其半衰期较短,抗菌作用与致病菌接触时间相关,与药品峰浓度关系较小。,当浓度到达一定阈值,其杀菌力保持相对稳定,。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第66页,b.,浓度,-,依赖型,包含氟喹诺酮类、氨基糖苷类和甲硝唑等。,该类药品对致病菌杀菌作用取决于药品浓度,而与作用时间关系不亲密。,药品浓度越高杀菌作用越强，并表现连续长久药效以及,PAE,。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第67页,对于浓度依赖性抗生素药效学参数为,:,AUC/MIC,和,Cmax/MIC,，普通要求前者大于或等于,125,，后者大于或等于,10,，如该类抗生素被开发成为缓释制剂，药效学参数即发生改变，尤其是,Cmax/MIC,值会降低，结果可造成疗效降低而选择性压力增大，所以该类抗生素不宜开发成为缓释制剂。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第68页,耐药性,缓释制剂释放行为和体内药品代谢过程显著不一样于普通制剂，组织内药品浓度较低，不能到达临床治疗所需要冲击浓度和,/,或杀菌浓度，而是长久处于抑菌浓度范围，易于诱导耐药性产生。,在开发一个抗生素缓释制剂之前，提议检索相关文件或进行对应临床研究确认普通剂型临床应用中耐药情况。,若该普通制剂在临床应用中耐药现象已经较为严重，则不宜开发其缓释制剂,。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第69页,适应症,缓释制剂与普通制剂药代动力学行为显著不一样，局部组织器官药品浓度差异较大，而临床上要求其局部组织器官药品浓度必须到达治疗所需要药品浓度。不能简单地将普通制剂适应症全部转变为缓释制剂适应症，而应依据本身药代动力学和药效学研究结果来分析。,普通缓释制剂适应症较窄,作用比较局限,。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第70页,制剂技术,所选取制备技术应充分考虑临床治疗需要求,处方组成、吸收部位等应有试验基础。,如拜耳企业研制盐酸环丙沙星缓释片处方设计与经典缓释制剂不一样,其组成为,35%,速释个别和,65%,缓释个别，并采取了双层片制备技术。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第71页,(c),临床用药安全性与顺应性,药品做为一个特殊商品，其使用,安全性,和,顺应性,也是剂型选择中需要关注问题。,如,:,长期有效缓释剂型能够使短效药品在较长时间内起作用，维持平稳血药浓度，降低服药次数；,局部吸收全身作用剂型，如口腔鼻腔等腔道粘膜给药和透皮吸收剂型能够降低药品对胃肠道刺激，或防止首过效应；,靶制剂利用载体将药品导向病灶器官，能增加疗效，降低全身毒副作用；。口服溶液、泡腾片、分散片,可便于老年、儿童及吞咽困难患者服药。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第72页,实例,1,：司帕沙星 滴眼剂,据报道，美国全身用药临床试验,1585,例中就有,126,例（,7.9%,）发生了严重,光毒性反应,，有口服一次即可发生。为此,FDA,已向医生发出警告，并在说明书中注明本品限用于：（,a,）院外取得性肺炎感染；（,b,）慢性支气管炎急性发作。,还注明在用药期间及停药后,5,天内要防止接触日光、阳光及紫外光，且发生光毒性反应患者在症状未恢复及症状消失后,5,天之内仍不能接触日光、阳光及紫外光，以免光毒性再次发生。,鉴于以上原因，该品作成滴眼剂局部使用，,安全性是无法确保。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第73页,实例,2,：解热镇痛药及抗生素 口腔崩解片,解热镇痛药及抗生素等类药品，剂量较大，且味苦。,工艺：湿法制粒,-,外加,+,内加大量高效崩解剂,-,加大片重；,为掩盖苦味,-,加入大量矫味剂,-,加大片重。增加生产难度和成本。,研制单位将普通片一个剂量药品分成,4,8,片服用，在口腔有限唾液量情况下,增加了患者用药,不方便性,。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第74页,实例,3,：,为将难溶性药品制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性作法,:,为使药品溶解，利用其在酸中溶解性质，在处方中加入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为确保溶解稀释后药液,pH,值在人体耐受范围内，,临床使用时加入一定量,5,碳酸氢钠注射液以调整,pH,值,。这一过程必定造成临床使用复杂性。还可能会造成临床使用安全性隐患，不但增加了染菌机会，同时也会直接影响药品质量和稳定性。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第75页,b.,分析处方中原辅料是否易得,是否有标准,?,重点,:,辅料合理性,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第76页,c.,分析制剂制备工艺是否简便、可行,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第77页,疗效和安全原因,注意对国外已上市品种或同类品种不良反应进行跟踪调研。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第78页,例,:,盐酸奈法唑酮片,是美国百时美施贵宝（,Bristol Myers Squibb,）企业研制开发抗抑郁药。含有抗抑郁和抗焦虑双重作用，可改进焦虑症状、睡眠障碍。本品于,1994,年首次在加拿大上市，其后在美国、澳大利亚、英国、西班牙等国相继上市，商品名为,Serzone,。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第79页,年,FDA,就已要求该企业对该药说明书进行修改,:,增加其可造成肝脏毒性，引发肝衰竭,“警告”,，,并将既往使用奈法唑酮曾出现过肝功效异常患者列为,“禁忌”,，,在“注意事项”中增加说明因为无法预测本品肝脏损伤情况，所以对有活动性肝脏疾病患者不应使用本品，用药者使用过程中应严密监测肝功效,。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第80页,在,年,12,月，全球有,26,例肝脏衰竭（与该药相关）汇报。其中,10,名患者为此进行了肝移植，并有,13,名患者所以死亡，其中有,5,名患者是在肝移植后死亡。,FDA,关于本品不良反应监测汇报中，从,1994,年到,年第一季度，证实与奈法唑酮相关肝损害最少有,53,例，其中,21,人造成肝衰竭（,11,例死亡,),。,本品与其它抗抑郁药品相比没有独特治疗优势；定时血清转氨酶检验当前尚不能预测本品对肝功效损害；尚无可靠方法对哪类,/,那位患者会发展成肝衰竭进行预测。,百时美施贵宝企业在,年,1,月,8,日从欧洲市场撤出本品。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第81页,知识产权原因,专利问题,行政保护,中药品种保护,新药保护,过渡期、监测期,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第82页,国家政策原因,注册管理方法,技术指导标准,标准,新技术和产品审评尺度,申报审批时间,注册流程,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第83页,企业本身原因,生产范围 营销网络 资本实力,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第84页,构建信息资源管理和,项目决议,系统,目标,躲避客观原因引发项目风险,重点工作范围,新药项目立项调研、医药信息资源整合、历史项目数据库构建、咨询教授管理、竞争情报、合作者沟通管理、组织项目论证、项目风险跟踪与汇报,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第85页,(,二,),药品研究试验统计规范化要求,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第86页,药品注册管理方法（征求意见稿）,-,年,3,月,9,日,第二章药品注册基础要求,第十一条,药品注册过程中应对其研究情况和原始资料进行,真实性,、,完整性,和,准确性,核查，以及同意上市前现场生产检验。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第87页,原始统计是进行科学研究和技术总结原始资料，为确保新药研究科学性和规范化、原始统计必须做到,:,统计原始,-,不得写,“,回想录,”,内容真实、完整、准确,-,不得伪造、编造数据,预防漏记,书写清楚、整齐,-,不得随意涂改,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第88页,正式统计前十大事项,1,.,统一带有页码试验统计本,缺页,不可撕,漏页,没有空页,2.,由专员,领用、偿还、发放、登记,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第89页,项目名称：代号,Z,3,-xx,B-xx,W-xx,分 项 名 称,参加试验者,自 己 签 名,分项负责者,总项负责者,至,页,最终填写,至,年,月,日,最终填写,3.,原始统计本封面填写,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第90页,试验题目：,试验日期：,年,月,日,天气：,温度：,相对湿度：,%,试验者：,f,试验目标：,g,4.,表头填写,1).,试验题目：统一代号,2).,试验日期,3).,天气、温度、相对湿度,4).,试验者：本人署名,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第91页,5.,写错字或增添数据,只能划一道，署名，注明时间及原因,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第92页,6.,竖用横写、字迹清楚,-,原始统计应用兰黑墨水或碳素笔书写,;,-,用微机打印数据与图谱，应剪贴于统计适宜处,;,-,不宜粘贴，可另行整理装订成册并加以编号,;,-,关键数字不得与其它字联在一起,。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第93页,7.,妥善保留,预防水渍,墨渍,污渍（动物粪便）,卷边,破损,缺失,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第94页,8.,注意,:,原始统计内容不得外泄,;,不得 交由无关人员翻看。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第95页,9.,试验结束后：,项目责任人签署认可意见,阶段试验后：,室主任签签署认可意见,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第96页,10.,归档：,试验完成日起一月内归档。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第97页,统计开始后十大事项,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第98页,试验统计内容,试验名称,试验目标,试验设计方案,试验时间,试验材料,试验方法,试验过程,观察指标,试验结果和结果分析等内容,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第99页,试验名称,试验目标,经过,考查,评价,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第100页,试验设计方案,:,（,1,）明确把握试验目标，即需要验证科学事实；,（,2,）严格恪守试验原理，试验所依据科学原理；,（,3,）恰当选择试验对象；,（,4,）细心注意对试验条件、材料用具和装置理化条件和生物学方法处理后，认真研究试验装置设计严密性和合理性；5,）合理设计试验步骤，要注意试验步骤关联性和延续性，试验操作程序性；,（,6,）精心设置对照组试验，控制和消除无关变量对试验结果影响；,（,7,）提出假设条件，预测结果，假设是对可见现象作出能够检测解释，假设成立是否依赖证据；,（,8,）仔细观察试验现象，详细统计试验结果；,（,9,）认真分析原因，全方面讨论结果，不论试验成功是否都要分析原因，对试验要进行多角度、全方位分析讨论。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第101页,试验材料,动物：,种属，品系，起源，合格证号,微生物,标准菌株,临床分离菌株,起源,细胞：,起源，传代,起源,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第102页,试验材料,仪器设备：,名称，型号，生产厂家，本所编号,试剂：,名称，规格，批号，效期，生产厂家,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第103页,试验方法,起源：,本方法来自,简述,文字,图表,步骤,改进创新：,详述说明原因、步骤、操作细节,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第104页,试验过程,详细统计过程,观察现象,正常,异常,原因分析,动物,细胞,菌株,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第105页,试验结果,计量指标：,定性指标,计算机处理图表、数据,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第106页,结果分析,一次,/,一项,小 结,经过以上试验，认为,/,得出,正结果,负结果,为一步试验基础,（继续）,说明问题,（结束）,原因分析,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第107页,总结，数据统计方法。,结论，汇报。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第108页,原始统计中存在主要问题,:,不原始,。,后整理、誊录,;,统计过于简单,。,没有研制过程中原始数据,只有结果,;,内容不完整,。,原始统计使用活页纸,;,无连续编号,;,无试验人员签字,;,无试验方案,;,试验次序前后颠倒。,错误较多,。,试验统计中试验用药品名称、委托试验单位、试验方法和数据与申报资料不符,;,统计有涂改。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第109页,试验统计中应关注几个关键点,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第110页,工艺操作步骤描述,应详细,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第111页,美国,FDA,关于原料药制备工艺指导标准对 工艺流程图及操作步骤要求,流程图,应包含以下内容：,反应物（比如，起始原料与中间体等）,与产物化学结构式；,立体构型（如存在话）；,中间体（不论是否分离出来）；,溶剂、催化剂与试剂。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第112页,操作步骤,a.,反应所用经典设备；,b.,反应物（起始原料或中间体化名称及数量）；,c.,溶剂、催化剂与试剂（化学名称及数量）；,d.,条件（如温度、,pH,、反应时间、压力等）；,e.,反应终点控制。,f.,混合及分离过程；,g.,原料药及中间体可能纯化过程；,h.,收率范围,粗品和（或）纯品，重量和百分比,。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第113页,原料药粗品分离、纯化,a.,粗品收率范围,b.,测定粗品纯度所做全部分析数据,c.,分离及纯化过程详细说明,d.,其它纯化过程；,e.,纯品收率范围（重量及百分比）；,f.,纯化方法有利于提升纯度证据（比如,:,产品纯化前后色谱图,),原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第114页,存在问题,1,.,某注射液：,提供制备工艺原始纪录过于简单，仅是对生产流程简单描述，未说明详细工艺条件和操作步骤，如所用有机溶剂种类，旋转蒸发条件和时间，水化介质和时间，过滤除去杂质详细步骤等,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第115页,存在问题,2.,某肠溶胶囊：,本品为制颗粒后包衣，然后灌装胶囊制得，但在试验纪录中未提供任何处方和工艺筛选研究资料。提供工艺步骤也过于简单，工艺过程叙述不清。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第116页,工艺条件控制,应严格,(,工艺条件,-,反应装置、温度、压力、时间、溶剂、,pH,值、光照等,),原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第117页,存在问题,:,采取湿法制粒压片工艺制备片剂，未统计颗粒干燥温度及时间；,采取微粉化工艺后，未统计粒度详细要求；,采取冻干工艺，未提供冻干曲线,;,注射剂灭菌工艺，未统计详细灭菌条件,;,。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第118页,制备工艺关键参数选择,应明确,基础制备工艺选择确定后，应结合药品理化性质、制剂设备等原因，经过试验研究确定详细工艺参数。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第119页,存在问题,1,:,某口腔贴片：,规格较小，含药层采取粉末直接压片工艺。,a.,在压片过程中，药品和辅料是否保持均匀混合状态可影响成品主药含量均匀性以及两层片之间粘附力、用药后粘附时间和释药速度等；,b.,辅料卡波姆质轻易飘散，易吸湿；以及怎样确保在压片过程中使卡波姆与其它原辅料均匀混合,;,c.,主药和辅料流动性（包含休止角、粉末密度等）考查,;,以上,关键工艺参数,均没有进行研究,。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第120页,存在问题,2,:,XXXX,氯化钠注射液：,本品主药易氧化水解，但没有对生产工艺中充氮前后本品主药含量、相关物质改变进行监测。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第121页,工艺数据积累和分析,应连贯,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第122页,数据积累应考虑内容,:,对工艺有主要影响参数、投料量、产品收率及质量检验结果（包含外观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、相关物质、异构体、含量等），并说明样品批号、生产日期、制备地点、用途等。,工艺数据汇报普通分为临床研究和生产研究两个阶段，可采取表格形式进行汇总。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第123页,中试放大工作,应重视,-,试验室研究阶段,-,小量试制阶段,-,中试生产阶段,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第124页,中试放大主要任务,：,a.,考评试验室提供工艺路线在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合工业化生产。,b.,确定所用起始原料、试剂或有机溶剂规格或标准。,c.,验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否靠近生产要求。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第125页,d.,深入考评和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基础稳定数据。,e.,依据中试研究资料制订或修订中间体和成品质量标准、分析方法。,f.,依据原材料、动力消耗和工时等进行初步技术经济指标核实。,g.,提出“三废”处理方案。,h.,提出整个合成路线工艺流程，各个单元操作工艺规程。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第126页,原料药中试放大中需要注意几个问题,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第127页,a.,反应设备改变对反应条件影响：,试验室生产反应设备普通采取玻璃仪器，玻璃仪器耐酸碱，耐骤冷骤热，热量传导轻易；而中试以上规模生产普通采取不锈钢或搪瓷反应罐。不锈钢反应设备耐酸碱能力差，反应液过酸过碱可能会产生金属离子，因而需研究金属离子对反应干扰；而搪瓷反应器热量传导较慢，且不耐骤冷骤热，加热和冷却时皆应程序升温或降温以防止对反应设备损坏。,应研究重新确定反应条件，并研究这些改变对反应产物收率、纯度影响。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第128页,b.,反应溶剂选择、改变和革除：,中试生产时所用溶剂可能会与小试工艺及文件所用溶剂有所不一样，中试时应研究尽可能用三类溶剂或毒性较低二类溶剂替换毒性较大二类溶剂。,应重点探索溶剂改变对反应进程、反应速度和收率影响,。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第129页,c.,搅拌与传质：,小规模生产时因为反应物体积较小，普通电磁搅拌器或电动搅拌器即可很轻易实现反应物均质。而中试研究时因为反应物体积成百倍增加，简单搅拌可能不能确保反应容器中不一样位置反应物料浓度一致性，很可能会造成反应时间改变、副产物增加。,应重点研究搅拌速度、搅拌桨类型对反应进程、产品纯度影响。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第130页,中试放大时，伴随反应容器增大、搅拌不均匀，反应器不一样位置会产生热量不均衡，反应温度不相同，从而影响反应时间和产品质量，另外，规模不一样甚至可能会使热量需求方向发生改变。,需要尤其注意提升供热,/,冷设备功率和效率，并严格检测反应器中不一样位置反应温度。,d.,热量传导：,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第131页,e.,所用原材料、试剂、溶剂等级 改变对反应影响：,小规模生产原材料、试剂、溶剂普通采取分析纯或化学纯产品；而规模化生产时普通采取工业级原材料。原材料等级、纯度改变可能会对终产品纯度和收率产生很大影响，有时甚至会影响反应进行。,应在中试时进行不一样等级原材料替换研究。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第132页,f.,新生成杂质研究与控制：,因为上述原材料等级和各反应条件改变，产物中可能会产生小试工艺中没有新杂质。,在中试研究中重点对该问题进行研究。假如该新杂质量较大，还需要对该杂质进行定性研究以分析其产生原因，并深入研究降低其生产量。同时还需考虑新杂质安全性问题。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第133页,g.,有机溶剂残留量控制：,试验室生产时样品干燥普通采取红外干燥或真空干燥箱干燥，干燥效率高，产品有机溶剂残留量控制很轻易实现；而中试及生产规模样品普通采取普通干燥箱或自然干燥。,应重新考查中试规模产品有机溶剂残留量是否合格。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第134页,h.,晶型控制：,因为终产品量不一样，中试样品与小试样品精制时容器材质、结晶速度、结晶时间等皆可能有所不一样，因而产品晶型可能也会有所改变。,对于制剂为口服固体制剂原料药，尤其是难溶性药品，应重点考查中试和小试时样品晶型是否一致。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第135页,i.,三废处理：,试验室规模三废产生量较小，轻易处理；而中试规模生产时三废生成量成百倍、千倍增加。,应深入研究三废循环利用和无坏处理，以降低成本和减小对环境污染。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第136页,存在问题,:,试验研究纪录中未从大生产角度对工艺进行评价和验证,申报生产时未提供大生产工艺纪录资料,;,即使提供了大生产工艺，但未说明大生产工艺与原小试工艺异同，或者工艺有改变但未说明改变原因等，没有从大生产角度评价工艺合理可行性,;,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第137页,实例,:,如某氯化钠大输液：,中试放大工艺产品质量检验结果显示，相关物质检验结果为,4.8%5.0%,。而本品质量标准中相关物质程度定为,5,，可见中试生产产品相关物质已靠近程度。,而试验研究纪录中结论却为,:,本品中试放大产品较稳定。,原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求讲课稿,第138页,正面实例,1:,XX,化学原料药制备,原料名称 投料量 分子量 规格 产地,(,略,),反应过程,:,9:15 5,搅拌下加入,50ml,硫酸,;,9:20,室温,搅拌下加入,100mlL-