原料药与药物制剂稳定性试验指导原则.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第1页,主要内容,稳定性试验目标,稳定性试验基础要求,原料药稳定性试验,药品制剂稳定性试验,影响药品制剂降解原因,稳定性重点考查项目,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第2页,稳定性试验目标,考查原料药或药品制剂在温度、湿度、光线影响下随时间改变规律，为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时经过试验建立药品使用期。,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第3页,稳定性试验基础要求,稳定性试验包含影响原因试验、加速试验与长久试验。影响原因试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长久试验要求用三批供试品进行。,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第4页,稳定性试验基础要求,原料药供试品应是一定规模生产，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药品制剂供试品应是放大试验产品，其处方与工艺应与大生产一致。,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第5页,稳定性试验基础要求,供试品质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用供试品质量标准一致,加速试验与长久试验所用供试品包装应与上市产品一致原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第6页,稳定性试验基础要求,研究药品稳定性，要采取专属性强、准确、精密、灵敏药品分析方法与相关物质（含降解产物及其它改变所生成产物）检验方法，并对方法进行验证，以确保药品稳定性试验结果可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物检验。,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第7页,稳定性试验基础要求,因为放大试验比规模生产数量要小，故申报者应承诺在取得同意后，从放大试验转入规模生产时，对最初经过生产验证三批规模生产产品仍需进行加速试验与长久稳定性试验。,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第8页,原料药,（一）影响原因试验,（二）加速试验,（三）长久试验,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第9页,（一）影响原因试验,此项试验是在比加速试验更激烈条件下进行,目标：探讨药品固有稳定性、了解影响其稳定性原因及可能,降解路径,与,降解产物,，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。,水解、氧化、异构化、聚合、脱羧,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第10页,影响原因试验,高温试验,高湿度试验,强光照射试验,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第11页,样品前处理：供试品能够用一批原料药进行，将供试品置适宜开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成,5mm,厚薄层，疏松原料药摊成,10mm,厚薄层，进行以下试验。,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第12页,高温试验,供试品开口置适宜洁净容器中，,60,温度下放置,10,天，于第,5,天和第,10,天取样，按稳定性重点考查项目进行检测。若供试品含量低于要求程度则在,40,条件下同法进行试验。若,60,无显著改变，不再进行,40,试验。,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第13页,高湿度试验,供试品开口置恒湿密闭容器中，在,25,分别于相对湿度,90%5%,条件下放置,10,天，于第,5,天和第,10,天取样，按稳定性重点考查项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品重量，以考查供试品吸湿潮解性能。,若吸湿增重,5%,以上，则在相对湿度,75%5%,条件下，同法进行试验；若吸湿增重,5%,以下，其它考查项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，依据不一样相对湿度要求，能够选择,NaCl,饱和溶液（相对湿度,75%1%,，,15.5,60,），,KNO3,饱和溶液（相对湿度,92.5%,，,25,）。,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第14页,强光照射试验,供试品开口放在装有日光灯光照箱或其它适宜光照装置内于照度为,4500lx500 lx,条件下放置,10,天，于第,5,天和第,10,天取样，按稳定性重点考查项目进行检测，尤其要注意供试品外观改变。,另外，依据药品性质必要时可设计试验，探讨,pH,值与氧及其它条件对药品稳定性影响，并研究分解产物分析方法。创新药品应对分解产物性质进行必要分析。,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第15页,（二）加速试验,此项试验是在加速条件下进行。,目标：经过加速药品化学或物理改变，探讨药品稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要资料。,供试品要求三批，按市售包装，在温度,402,、相对湿度,75%5%,条件下放置,6,个月。所用设备应能控制温度,2,、相对湿度,5%,，并能对真实温度与湿度进行监测。,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第16页,在试验期间第,1,个月、,2,个月、,3,个月、,6,个月末分别取样一次，按稳定性重点考查项目检测。在上述条件下，如,6,个月内供试品经检测不符合制订质量标准，则应在中间条件下即在温度,302,、相对湿度,65%5%,情况下（可用,Na,2,CrO,4,饱和溶液，,30,，相对湿度,64.8%,）进行加速试验，时间仍为,6,个月,对温度尤其敏感药品，预计只能在冰箱中（,4,8,）保留，此种药品加速试验，可在温度,252,、相对湿度,60%10%,条件下进行，时间也为,6,个月,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第17页,（三）长久试验,是在靠近药品实际贮存条件下进行,目标：是为制订药品使用期提供依据,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第18页,试验步骤,在温度,252,，相对湿度,60%10%,条件下放置,12,个月，或在温度,302,、相对湿度,65%5%,条件下放置,12,个月。,每,3,个月取样一次，分别于,0,个月、,3,个月、,6,个月、,9,个月、,12,个月取样按稳定性重点考查项目进行检测。,12,个月以后，仍需继续考查，分别于,18,个月、,24,个月、,36,个月，取样进行检测。将结果与,0,月比较，以确定药品使用期。,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第19页,对于以上各试验，当试验结果发觉降解产物有显著改变时，应考虑其潜在危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。,原料药进行加速试验与长久试验所用包装应采取模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第20页,药品制剂,药品制剂稳定性包含化学、物理、和生物学三个方面。,化学稳定性：指药品因为水解、氧化等化学降解反应，使药品含量（或效价）、色泽产生改变。,物理稳定性：指制剂物理性能发生改变，如混悬剂中药品颗粒结块，结晶生长，乳剂分层、破裂，胶体老化等。,生物学稳定性：指药品制剂因为受生物污染，而造成产品变质、腐败等。,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第21页,进行药品制剂稳定性研究，为了解温度、湿度、光线对制剂稳定性影响，并筛选合理处方与工艺设计。,试验方法：依据主药与辅料性质，参考原料药试验方法，进行影响原因试验，加速试验与长久试验。,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第22页,（一）影响原因试验,目标是考查制剂处方合理性与生产工艺及包装条件。,供试品用一批进行，将供试品如片剂、胶囊剂、注射剂（注射用无菌粉末如为西林瓶装，不能打开瓶盖，以保持严封完整性），除去外包装，置适宜开口容器中，进行高温试验、高湿度试验与强光照射试验，试验条件、方法、取样时间与原料药相同。（重点考查项目见附表）,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第23页,（二）加速试验,目标是经过加速药品制剂化学或物理改变，探讨药品制剂稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要资料。,供试品要求三批，按市售包装在温度,402,、相对湿度,75%5%,条件下放置,6,个月。所用设备应能控制温度,2,、相对湿度,5%,，并能对真实温度与湿度进行监测,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第24页,在试验期间第,1,个月、,2,个月、,3,个月、,6,个月末分别取样一次，按稳定性重点考查项目检测。,在上述条件下，如,6,个月内供试品经检测不符合制订质量标准，则应在中间条件下即在温度,302,、相对湿度,65%5%,情况下进行加速试验，时间仍为,6,个月。,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第25页,对温度尤其敏感药品制剂，预计只能在冰箱（,4,8,）内保留使用，这类药品制剂加速试验，可在温度,252,、相对湿度,60%10%,条件下进行，时间为,6,个月。,乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采取温度,302,、相对湿度,65%5%,条件进行试验，其它要求与上述相同。,对于包装在半透性容器中药品制剂，比如低密度聚乙烯制备输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等，则应在温度,402,、相对湿度,25%2%,条件（可用,CH,3,COOK,1.5H,2,O,饱和溶液）进行试验,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第26页,（三）长久试验,目标是为制订药品使用期提供依据。,供试品三批，市售包装，在温度,252,、相对湿度,60%10%,条件下放置,12,个月，或在温度,302,、相对湿度,65%5%,条件下放置,12,个月每,3,个月取样一次，分别于,0,个月、,3,个月、,6,个月、,9,个月、,12,个月取样，按稳定性重点考查项目进行检测。,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第27页,12,个月以后，仍需继续考查，分别于,18,个月、,24,个月、,36,个月取样进行检测。将结果与,0,月比较以确定药品使用期。,如三批统计分析结果差异较小，则取其平均值为使用期限。若差异较大，则取其最短为使用期。数据表明很稳定药品，不作统计分析。,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第28页,对温度尤其敏感药品，长久试验可在温度,62,条件下放置,12,个月，按上述时间要求进行检测，,12,个月以后，仍需按要求继续考查制订在低温贮存条件下使用期。,对于包装在半透性容器中药品制剂，则应在温度,252,、相对湿度,405%,，或,302,、相对湿度,35%5%,条件进行试验，至于上述两种条件选择那一个由试验者自已确定。,另外，有些药品制剂还应考查临用时配制和使用过程中稳定性,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第29页,影响药品制剂降解原因,处方原因,外界原因 包含：温度、光照、空气（氧）、湿度,/,水分、包装材料等,包含：,pH,、溶剂、离子强度、表面活性、处方基质、赋形剂 等,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第30页,处方原因,制备任何一个制剂，首先要进行处方设计，因为处方组成对制剂稳定性影响很大。,pH,值、溶剂、离子强度、表面活性剂等原因，均可影响易于水解药品稳定性。溶液,pH,值与药品氧化反应也有亲密关系。半固体、固体制剂一些赋形剂或附加剂，有时对主药稳定性也有影响，都应加以考虑,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第31页,pH,值影响,许多酯类、酰胺类药品常受,H+,或,OH-,催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化,(specific acid-base catalysis),或特殊酸碱催化。,药品水解速度，主要由,pH,值决定。所以确定最稳定,pH,值是溶液型制剂处方设计中首先要处理问题,pH,确实定普通是经过试验求得，方法以下：保持处方中其它成份不变，配制一系列不一样,pH值溶液，在较高温度下,(,恒温，比如,60),下进行加速试验。求出各种,pH,溶液速度常数,(k),，然后以,logk,对,pH,值作图，就可求出最稳定,pH,值,pH,值调整要同时考虑稳定性、溶解度和药效三个方面,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第32页,溶剂影响,对于水解药品，有时采取非水溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。,假如药品离子与攻击离子电荷相同，则处方中采取介电常数低溶剂将降低药品分解速度，比如苯巴比妥钠注射液用介电常数低溶剂。相反，若药品离子与进攻离子电荷相反，如专属碱对带正电荷药品催化，若采取介电常数低溶剂，就不能到达稳定药品制剂目标。,溶剂对稳定性影响比较复杂。原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第33页,离子强度影响,在制剂处方中，往往加入电解质调整等渗，或加入盐,(,如一些抗氧剂,),预防氧化，加入缓冲剂调整,pH,值。因而存在离子强度对降解速度影响,lgk=lgk,0,-1.02,（,ZAZB,）,1/2,从上式可知：当药品带正电荷并受,H+,催化或药品带负电荷并受,OH,催化时，会因盐加入，造成离子强度增加，造成降解反应速度加紧；假如药品是中性分子，则改变离子强度对降解没有太大影响。,为溶液中离子或药品所带电荷,离子强度,为溶液无限稀释（,0,）时速度常数,降解反应速度常数,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第34页,表面活性剂影响,一些易水解药品，加入表面活性剂后，水解速度降低，稳定性增加，如苯佐卡因易受,OH-,催化水解，当加入,5%,月桂醇硫酸钠后，使其半衰期增加,18,倍。这是因为胶团起了,“,屏障,”,作用，阻止了催化离子靠近和进入；但也有一些表面活性剂会使一些药品分解加紧，如吐温,-80,使维生素,D3,稳定性下降，故应经过试验来正确选择表面活性剂,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第35页,处方中基质或赋形剂影响,栓剂、软膏剂中药品稳定性与基质相关，如乙酰水杨酸分解。一些赋形剂对药品也产生影响，如润滑剂硬脂酸镁可促进乙酰水杨酸水解。赋形剂剂中水分、微量金属离子有时也能对药品稳定性产生间接影响,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第36页,外界原因,外界原因即环境原因，包含温度、光线、空气、金属离子、湿度与水分、包装材料等，其中温度对各种降解路径都有影响，光线、空气、金属离子主要影响氧化反应，湿度、水分主要影响固体制剂，包装材料是各种产品均应考虑问题,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第37页,温度影响,温度越高，药品降解反应越快，对易水解或易氧化药品要注意控制温度，尤其是对注射液，在确保完全灭菌前提下，适当减低灭菌温度或缩短时间，防止无须要长时间高温，以预防药品过快水解或氧化；对热敏感药品如一些生物制品、抗生素等，要依据药品性质，合理地设计处方，生产中可采取特殊工艺，如无菌操作、冷冻干燥、低温贮存等，以确保制剂质量。,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第38页,光线影响,药品光解主要与药品化学结构相关，酚类药品如苯酚、吗啡、肾上腺素、可待因、水杨酸等，还有分子中含双健药品如维生素,A,、,D,、,B12,等都能在光线作用下发生氧化反应。光敏感药品还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可松、强松、叶酸、辅酶,Q,、硝苯吡啶等。,对于因光线而易氧化变质药品在生产过程和贮存过程中，都应尽可能防止光线照射，有些应使用有色遮光容器保留,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第39页,空气（氧）影响,大多数药品氧化是自动氧化反应，有些仅需痕量氧就能引发反应。氧在水中有一定溶解度，,0,为,10.19ml/L,，,25,为,5.75ml/L,，,50,为,3.85ml/L,，在药品制剂溶液内部和容器空间都存在着一定量氧，这足以使药品发生氧化。所以，为了减小药品氧化降解，当前生产上常采取惰性气体（如,N,2,或,CO,2,）驱除氧，以及加抗氧剂来消耗氧方法,酒石酸、枸橼酸、磷酸等能增强抗氧剂效果；多年来，氨基酸类抗氧剂也在使用，如半胱氨酸、蛋氨酸等,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第40页,金属离子影响,微量金属离子尤其是二价以上金属离子，如铜、铁、铂、锰等，对制剂中药品自氧化反应有显著催化作用，制剂中金属离子起源主要是原辅料、溶媒、容器及生产操作中使用工具、机械,为了防止金属离子影响，除应选择纯度较高原辅料，尽可能不使用金属器具外，常在药液中加入金属离子络合剂，如依地酸盐、枸橼酸、酒石酸等，金属络合剂可与溶液中金属离子生成稳定水溶性络合物，防止金属离子催化作用,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第41页,湿度与水分影响,许多反应没有水分存在就不会进行，对于化学稳定性差固体制剂，因为湿度和水分影响，在固体表面吸附了一层液膜，药品在液膜中发生了降解反应，如维生素,C,片、乙酰水杨酸片。,普通固体药品受水分影响降解速度与相对湿度成正比，相对湿度越大，反应越快。所以在药品制剂生产过程和贮存过程中应多考虑湿度和水分影响，采取适当包装材料,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第42页,包装材料影响,不完善包装可使稳定性好制剂失效，包装材料恰当是否、质量好坏对药品受外界环境影响及药品本身稳定都有直接关系。故在给产品选择包装材料时，必须以试验结果和实践经验为依据，经过,“,装样试验,”,，确定适当包装材料。药品制剂最常见容器材料是玻璃、金属、塑料、橡胶等,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第43页,稳定性数据评价,通则,稳定性研究目标：依据最少三批样品试验建立全部批次再试验期或货架期及标签上贮存条件；,制剂出厂应尽可能含量为标示量,100%,；,应对全部稳定性试验结果进行系统评定（物理、化学、微生物以及制剂特征项目，如溶出度、分散性等）并评定质量平衡（破坏质量平衡原因、分析方法专属性）；每个项目分别评定，再作全方面评定；,符合,0,级动力学（含量、降解物、防腐剂含量）可用统计分析（线性回归、合并性试验）,从正式稳定性试验数据来确定关键质控项目。,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第44页,稳定性数据评价,（,1,）在加速条件下无显著改变,长久和加速试验数据显示无改变或无变异性时不进行统计分析，可用外推法延长使用期（不超出数据覆盖范围外,12,个月）,（,2,）长久和加速试验有较小改变需进行统计分析,差异发生在批次、几个原因组合之间：采取最短效期；,差异发生在一个特定原因（如规格）：采取针对性不一样货架寿命。,（,3,）在加速条件下产生显著改变,依据中间条件和长久稳定性试验结果进行分析。中间条件无显著改变可用外推法延长使用期（不超出数据覆盖范围外,6,个月），若发生显著改变则不可用外推法。,原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,第45页,