地西他滨治疗MDSAML的探讨.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,地西他滨治疗,MDS/AML,的探讨,1,疗效不够理想,价格偏高,骨髓抑制严重,后续治疗，复发问题,剂量如何优化,达珂机制不明,。,达珂的困惑！,差异化优势,特殊作用,经验，预防,更大的探索空间,。,2,达珂治疗,MDS,现状和优势,MDS,要点回顾,达珂推广优势,达珂临床应用：一线、足量、足程、维持、预防！,达珂治疗白血病的方向,AML,治疗,-unmet,达珂治疗,AML,的方向,3,骨髓增生异常综合征,(,Myelodysplastic Syndrome,MDS),MDS,:,源于,造血干细胞水平损伤,的克隆性疾病。,疾病特征：,骨髓无效造血,、,外周血中血细胞数量减少以及功能异常。,约有,50%,MDS,患者存在因干细胞损伤导致的,染色体结构异常,。,30%,的患者会最终进展为,AML,（急性髓细胞性白血病）,发病率：,MDS,AML,MM,NHL,发病率,5/10,万,70y,22-45/10,万,2.8/10,万,3.24.7/10,万,9.3/10,万,亚太地区占有全球,50%,以上,MDS,人口！,4,MDS,常见,细胞遗传学,异常,细胞遗传学异常较常见,(50%),有助于,MDS,指导治疗和预后,Dsseldorf Registry:1080,例,MDS,患者染色体异常的发生率,good,intermediate,poor,5,MDS,如何,诊断,？,血细胞减少，疑似,MDS?,*,EPO,：促红细胞生成素，机体组织含氧量低时肾脏中产生的一种蛋白，可以刺激骨髓中红细胞的产生。,初始评估检查,：,病史和体格检查,全血细胞计数,网织,红细胞计数,外周血涂片检查,EPO*,（,RBC,输注前）,红细胞叶酸和,B12,血清铁蛋白,铁，总铁结合力（,TIBC,）,骨髓穿刺,:,涂片,+,活检,+,细胞遗传学检查,输血史详细记录,可选择检查,：,HSCT,候选者，须行,HLA,配型,提示,PLT,支持治疗，须行,HLA,配型,HLA-DR15,配型,临床需要可行,HIV,检测,评价,CMML,患者是否存在,5q31-33,易位和,/,或,PDGFR,基因重组,对伴有,PLT,增多的患者行,JAK2,突变的分子检测,应用流式细胞术评价是否存在,PNH,克隆或大颗粒淋巴细胞,(LGL),疾病,对家族性血细胞减少患者附加遗传学检查,根据形态学和临床诊断标准,确诊,MDS,6,法、美、英,MDS,分型系统,FAB 1982,世界卫生组织,MDS,分型系统,WHO 2001,和,2008,国际预后评分系统,IPSS 1997,世界卫生组织预后评分系统,WPSS 2005,MDACC,预后评分模型,2008,MDS,疾病分型,7,FAB,分型,MDS,亚型,外周血细胞中,原始细胞,%,骨髓中,原始细胞,%,环形铁粒幼细胞,外周血中单核细胞,骨髓中,Auer,小体,MDS,诊断,%,中位生存时间 年,难治性贫血,(RA),1%,5%,15%,无,10-40%,4,难治性贫血,伴,*,环铁粒幼细胞,增多,(RARS),1%,15%,无,10-35%,4.5,难治性贫血伴原始细胞增多,(RAEB),5%,21-29%,有,/,无,10-30%,6,月,慢性粒,-,单核细胞白血病,(CMML),5%,1,10,9,/L,无,10-20%,3,*,环状铁粒幼细胞,(,含有大量铁沉着物的有核红细胞前体，在染色的细胞片上显示为核周围分布的环形,),应含铁粒,10,个，绕核周,1/3,，其百分率为占有核红细胞中百分率,。,8,亚型,外周血,骨髓,难治性贫血伴单系异常,(RCUD)*,单系或双系血细胞减少,1,个细胞系中,10%,的细胞发育不良；原始细胞,5%,难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多,(RARS),贫血；无原始细胞,环形铁粒幼细胞,/,红系前体细胞,15%,仅红系发育不良；原始细胞,5%,难治性贫血伴多系异常（,RCMD,）,血细胞减少，单核细胞,1x10,9,/L,2,个以上髓细胞系,10%,的细胞发育不良；环形铁粒幼细胞,15%,；原始细胞,5%,难治性贫血伴原始细胞增多,-1(RAEB-1),血细胞减少；原始细胞,2-4%,；单核细胞,1x10,9,/L单系或多系发育不良；原始细胞,5%-9%,；无,Auer,小体,难治性贫血伴原始细胞增多,-2(RAEB-2),血细胞减少；原始细胞,5-19%,；单核细胞,1x10,9,/L,单系或多系发育不良；原始细胞,10%-19%,；,Auer,小体（,）,骨髓增生异常综合症，未分类（,MDS-U,）,血细胞减少,单系发育不良或发育正常，但是符合,MDS,细胞遗传学特征，原始细胞,5%,#MDS,伴单纯,del(5q),贫血；血小板正常或升高,红系单系发育不良；单纯,del(5q),，原始细胞,1x10,9,/L,，原始细胞,5%,1,种造血细胞系发育不良，原始细胞,1x10,9,/L,，原始细胞,5-19%,或有,Auer,小体,1,种造血细胞系发育不良，原始细胞,10-19%,或有,Auer,小体,非典型慢性髓细胞白血病（,CML,），,Bcr-Abl 1,阴性,WBC 13x10,9,/L,，中性粒细胞前体,10%,，原始细胞,20%,细胞过多，原始细胞,1x10,9,/L,，原始细胞,1x10,9,/L,，原始细胞,20%,l,MDS/MPN,，未分类（重叠综合症）,发育异常,+,骨髓增殖性特征,m,。无,MDS,或,MPN,病史（,no prior MDS or MPN,）,发育异常,+,骨髓增殖性特征,10,国际预后积分系统,IPSS,危险度评分,危险度,分组,评分,进展为,AML,比率,25%,转化为,AML,的中位,时间,年,中位生存时间，年,低危,0,19%,9.4,5.7,中危,-1,0.5 1.0,30%,3.3,3.5,中危,-2,1.5 2.0,33%,1.1,1.2,高危,2.5,45%,0.2,0.4,预后参数,0,0.5,1.0,1.5,2.0,骨髓原始细胞（,%,）,5%,5-10%,11-20%,21-30%,染色体核型,*,良好,中间,不良,血细胞减少,#,0 1,系,2 3,系,注,:,*,预后良好核型,:,正常核型,-Y,5q-,，,20q-;,*,预后不良核型,:,复杂核型异常,(,3,种异常,),7,号染色体异常,;,*,预后中间核型,:,除上述,2,类以外的其他核型异常,#,血细胞减少：中性粒细胞计数,1,800/mcL,，血小板,100,000/mcL,，血红蛋白,10g/dL,一项覆盖北京及上海,13,家,top,医院的调研显示：,50,的,MDS,为,Int-2,及高危,11,以,WHO,分型为基础的预后积分系统,-,世界卫生组织分型系统（,WPSS,系统）,预后变量,标准,积分,WHO,分型,RA,、,RAS,、,5q-,0,RCMD,、,RCMD-RS,1.0,RAEB,2.0,RAEB,3.0,染色体核型,好,正常，,-Y,，,del,（,5q,），,del,（,20q,）,0,中度（其余异常）,1.0,差,复杂（,3,个异常）或,7,号染色体异常,2.0,RBC,输血,无,0,依赖,*,1.0,*RBC,输血依赖：超过,4,个月每,8,周至少,RBC,输注一次。,输血非依赖,：,至少,8,周不需要进行输血,WPSS,分类,WPSS,评分,中位生存期,(,月,),极低危,0,138,低危,1,63,中危,2,44,高危,3-4,19,极高危,5-6,8,WPSS,积分对生存期的影响,12,方案选择可,采取针对不同目的的,个体化治疗计划,对,IPSS,中,低危和中危,-1,，提高生活质量，,血液学的改善,和延长生存仍然是重点。,中危,-2,和高危,，进展为急性白血病或者因疾病进展而死亡的风险很高治疗目标包括,疾病自然病程的改变,，,细胞遗传学,的缓解,和生活质量,的提高。,MDS,治疗策略,（,NCCN2011),13,支持治疗,：,输血，抗生素,，,生长因子,等（,40%MDS,是输血依赖）,低强度治疗,低甲基化治疗,-,地西他滨，阿扎胞苷,：,根除病态造血克隆并恢复正常造血；,免疫调节药（,IMiDs,）,沙利度胺，雷那度胺,：,刺激正常残存造血干,/,祖细胞和,(,或,),改善病态造血克隆的造血效率；,免疫抑制剂治疗,抗胸腺细胞球蛋白（,ATG,）,，环孢素,组蛋白脱乙酰基酶,(HDAC),抑制剂,，替匹法尼,氯法拉滨,高三尖杉酯碱，伊马替尼等。,高强度治疗,：,干细胞移植,有治愈,MDS,的可能，但老龄和供者限制以及,HSCT,伴随的风险使大多数患者不适于这项治疗。,达珂移植前桥接，移植复发后应用。,化疗药物,：,但对老年患者不能耐受，易复发,国内化疗现状：如小剂量,Ara-C,为基础化疗方案（,CAG,HAG),有效患者维持,1,年左右，无后续治疗。小剂量,Mel,2mg Qd,针对老年人。,AML,样化疗如蒽环类，去甲柔红霉素联合阿糖胞苷，拓扑替康等，针对,50,岁以下。,MDS,治疗选择,14,达珂治疗,MDS,现状和优势,MDS,要点回顾,达珂推广优势,达珂临床应用：一线、足量、足程、维持、预防！,达珂治疗白血病的方向,AML,治疗,-unmet,达珂治疗,AML,的方向,15,改变疾病进程，延缓转白,疗效与生存优势,摆脱输血依赖,细胞遗传学缓解,16,地西他滨可延缓转白进程！,2-sided Log-rank p=0.010,DACOGEN,:11.1 months,(95%CI:8.6-13.4),BSC 6.2 months,(95%CI:3.5-8.7),D-0007,高危患者,进展为,AML,或死亡的时间,17,地西他滨,5,天方案治疗,MDS,地西他滨,5,天方案,(20 mg/m,2,IV 1h x 5d q 4 weeks),临床试验,Kantarjian II,期,ADOPT II,期,DIVA,，韩国,病例数，例,9399,101,疗程数，程,5+(1-18),5(1-17),5 (1-18+),ORR,CR,mCR,PR,HI,81%,39%,-,51%,17%,15%,0%,18%,55.4%,11.9%,22.8%,1.0%,19.8%,按,IPSS,评分亚组,ORR,比率，例（,%,）,中危,-1,10,(71%),26(50%),26(50.0%),中危,-2,19,(70%),14(61%),29(60.5%),高危,8,(62%),10(43%),OS,中位，,20,m,中位，,19.4m,1-,年,OS,，,74.8%,中位达到,AML,的时间,30,月,-,-,18,地西他滨,vs,强化疗的生存优势,MDACC,回顾性研究,标准,地西他滨,强化疗,P,值,CR,43%,46%,6,周死亡率,3%,13%,P=,0.006,3,月死亡率,7%,23%,P=,0.001,中位生存时间,22,个月,12,个月,P,0.001,2,年生存率,所有患者,47%,24%/21%,60,岁,63%,32%/28%,60,岁,40%,20%/17%,CR,率没有显著性差异,6,周和,3,个月死亡率都有显著性差异,中位生存期有显著性差异（各患者群，各年龄段）,Kantarjian,Cancer.2007 Mar 15;109(6):1133-7,19,患者：,385,例，于,1992.7-2010.3,就诊,Asan,医院，诊断为,MDS,治疗方案分组：,支持治疗,*(SC,n=278),去甲基化治疗,#,(HMT,n=92),高强度化疗,(IC,n=15),*,SC,包括低剂量阿糖胞苷和免疫抑制治疗,.,#,Decitabine(5,天,IV,方案,),Azacitidine(,7,天方案,),去甲基化药物,vs,强化疗,vs,支持治疗 生存优势,韩国回顾性研究,Park YH et al.will be presented at ASH 2010,20,总数,(n=83),Decitabine(n=28),Azacitidine(n=55),中位,MDS,持续,月,1.5(0-186.4),1.0(0.1-69.6),2.6(0-186.4),中位疗程数,4.1(1-20),4(1-12),5(1-20),缓解率,CR/PR/mCR,NR,16(19.3%),67(80.7%),11(39.3%),17(60.7%),5(9.1%),50(90.9%),血液学缓解,HI,No HI,33(39.8%),50(60.2%),15(53.6%),13(46.4%),18(32.7%),37(67.3%),总缓解率,CR/PR/mCR/HI,NR,39(47.0%),44(53.0%),19(67.9%),9(32.1%),20(36.4%),35(63.6%),中位达缓解疗程数,2(1-15),2(1-4),3(1-15),去甲基化药物,vs,强化疗,vs,支持治疗,韩国回顾性研究,疗效及生存优势,Park YH et al.will be presented at ASH 2010,HMT,IC,SC,中位,OS(,月）,62.5,16.7,21,中位,PFS(,月）,37.7,13.8,17.8,21,去甲基化药物,vs,强化疗,vs,支持治疗,韩国回顾性研究,time-updated Cox model,去甲基化药物治疗,MDS,高危（中危,-2,及高危）患者有显著生存获益（,OS,和,PFS),。,OS,HR(95%CI),P-value,PFS,HR,(95%CI),P-value,总数,SC,HMT,IC,1.000,1.029(0.670 1.582),1.470(0.668 3.234),0.658,0.895,0.339,1.000,0.539(0.362 0.803),0.904(0.433 1.887),0.007,0.002,0.789,IPSS Low/INT-1,SC,HMT,IC,1.000,1.570(0.906 2.720),3.512(0.459 28.860),0.188,0.108,0.226,1.000,0.880(0.522 1.486),1.452(0.192 10.969),0.827,0.633,0.718,IPSS INT-2/High,SC,HMT,IC,1.000,0.289(0.087 0.961),1.140(0.244 5.336),0.057,0.043,0.868,1.000,0.154(0.062 0.377),0.611(0.173 2.159),0.001,20-30,次红细胞输注，考虑每天予铁螯合剂去铁胺皮下注射或地拉罗司（,deferasirox,）口服以降低铁负荷,。,优点,：,改善铁负荷过高对脏器的损害，可解除高铁对造血的抑制，,可能,减低患者无白血病生存,；,缺点,：价格昂贵，剂量太高可能会导严重的副作用，如听力和视力问题。,地西他滨！,（,40%MDS是输血依赖,！）,治疗现状？,24,MDACC II,:,46%,患者,HB,水平提高了,1g/dl,或者达到非输血依赖！,60%,患者达到血小板缓解！,地西他滨治疗后减少输血依赖，改善,QoL,*至少,56,天未接受输血才定为不依赖输血,地西他滨改善输血依赖,D0007,:,100%,缓解的患者都达到红细胞或者血小板非输血依赖！,ADOPT,研究,:,33%,（,22,例,）,患者达到,RBC,非输血依赖,！,40%,（,6,例）,达到血小板,非输血依赖,！,25,地西他滨治疗低危,/IPSS-1 MDS-,摆脱输血依赖,A,组：,DAC 20 mg/m,2,x 3d,，,qd,SC,4ws/1cycles;,B,组：,DAC 20 mg/m,2,x 3,，,qw,SC,4ws/1cycles;,缓解率,方案,A,(,每天,)n=32(%),方案,B,(,每周,)n=22(%),ORR,7(22),2(9),CR,3(9),0,PR,2(6),1(5),mCR,0,1(5),HI,2(6),0,出现缓解中位时间,天,93 1 365,85 1 337,摆脱输血依赖,方案,A,(,每天,)(%),方案,B,(,每周,)(%),摆脱,RBC,输注依赖,20(63%),15(68%),摆脱,PLT,输注依赖,22(69%),18(82%),摆脱,RBC/PLT,输注依赖,20(63%),13(59%),Garcia-Manero.Blood 114:abst 119,2009,26,改变疾病进程，延缓转白,疗效与生存优势,摆脱输血依赖,细胞遗传学缓解,27,按照,IWG,标准的缓解,按细胞遗传学标准的缓解,CR,PR,无,CR(n=21),14,6,1,PR(n=0),m,CR(n=11),4,1,6,m,CR,和,HI,(n=9),2,1,6,HI,(n=8),2,3,3,SD,/,PD,(n=18),2,1,15,总数,(n=69),24,12,31,18,个月,OS,87%,54%,37%,14,Kantarjian II,期,DAC 5,天方案：,52%,(36,例）出现细胞遗传学缓解，,35%,（,24,例）出现完全细胞遗传学缓解,D0007 III,期,DAC 3,天方案,：,38%,患者出现,细胞遗传学缓解,细胞遗传学缓解与临床获益,CG,缓解与疗效？,观察到,DAC,疗效通常和,CG,缓解并存,，,表明表观遗传学药效会最,终引起,MDS,克隆消失,，改变疾病进程；,但是，一些获得,HI,的受试者并未,出现,CG,缓解，这可能是由于更为恶性克隆的异质性和克隆消除，或者这种区别本身也是,DAC,发挥药效过程中的一部分,。,28,高危,CG,异常,MDS/AML,明显获益,!,地西他滨治疗伴,CG,异常,MDS/AML,临床试验,DAC,治疗,5,、7,号染色体异常的高危,MDS/AML,Cancer 2009;115:574651,，,Blum et al.PNAS,2010,II,期,去甲基化,（,DAC,5-AZA),大剂量化疗,（,Ara-C,等）,病例数,81,151,53,缓解率,CR 41%,CR 35%,CR 47%,CG,复杂核型,CR50%,7q-CR 82%,中位,OS,9ms,5ms,12.8ms,P,值：,0.019,29,达珂治疗,MDS,现状和优势,MDS,要点回顾,达珂推广优势,达珂临床应用：一线、足量、足程、维持、预防！,达珂治疗白血病的方向,AML,治疗,-unmet,达珂治疗,AML,的方向,30,地西他滨治疗初治,MDS vs,复治,MDS,DAC0-007 3,天与,DACO-020 5,天方案回顾性研究,2010,ASH,Publication Number:2936(Poster Board II-816),Elias Jabbour,MD,M.D.Anderson Cancer Center,DACO-007 Study(N=89),DACO-020 Study(N=99),PT*,(n=27),NPT*,(n=72),Chi Square,PT,(n=),NPT,(n=),Chi,Square,ORR,%(CR+PR),11.1,(n=3),19.3,(n=12),NS,259,(n=7),36.1,(n=26),NS,ORI,%(CR+PR+HI),22.2,(n=6),32.3,(n=20),NS,44.4,(n=12),54.2,(n=39),NS,Median OS,days(95%CI),334,(183-583),462,(319-513),NS,548,(184-802),582,(447-760),NS,*,PT,：既往治疗,(n=54),NPT:,无既往治疗,(n=134),地西他滨,一线治疗,MDS,可获得更佳疗效！,对既往接受过化疗,MDS,患者给予地西他滨治疗也可取得疗效,！,31,DAC,治疗疗程数对疗效的影响,MDACC,2,Kantarjian et al.Cancer 2006;106:1794,3,KantarjianH,et al.,Blood,2007;110:42a-43a Abstract 115,4,Steensma et al,.ASH 2007(Abstract 1450),Issa,ASH 2008,Complete Response,Median Survival,3,个疗程后,32%,（,33,例）达到,CR,，,6,个疗程后,41.5%,（,42,例）的患者达到,CR;,提示,最佳疗效一般要,3,个疗程后才可获得,CR,也可能之后出现,(,甚至,9,个疗程,),；缓解患者应持续治疗直至最大缓解,3,个疗程后进行疗效评价，,达到,mCR,的患者继续治疗获得,CR,的可能（,P=0.02,）,足量，足程！,32,地西他滨治疗,MDS,何时,DD/DR?,达最佳缓解后,DAC,减量不影响疗效,2010ASH Publication Number:1858(Poster Board I-838),A.Megan Cornelison,MSPA,方案及疗效（,N=124,例）,比率,年龄，岁,65(3790),化疗方案，例,DAC,10 mg/m,2,IV daily x 10 d,s,20 mg/m,2,SC daily x 5 ds,20 mg/m,2,IV daily x 5 ds,17,14,93,缓解率，例（,%,）,CR,mCR,临床获益,76,54(44%),5(4%),17(14%),中位,TFS,*，月,中位,OS,，月,13,20,DD,或,DR,比率,DD,*,或,DR,*,例（,%,）,DD,和,DR,65,(53%),25,中位,DD,发生，疗程,中位,DR,发生，疗程,2,7,（,2-24,）,中位,DD,疗程数,中位,DR,疗程数,4,（,1-22),6,（,1-18,）,DD/DR,原因,骨髓抑制,感染,48(74%),10(15%),*,TFS:,Transformation free survival,无转化生存,DD:,dose delaybeyond 5 weeks between cycles,DR,：,dose,reduction,，,at least 25%,回顾性分析,II,期临床试验,124,例,MDS,患者：,DAC,作为一线治疗,33,地西他滨治疗,MDS,何时,DD/DR?,达最佳缓解后,DAC,减量不影响疗效,DAC,治疗,MDS,取得最佳缓解（尤其,CR),后再减量或延迟给药不会影响疗效和生存！,提示,:,取得最缓解前维持地西他滨给药间隔和剂量很关键！,取得最佳缓解后可考虑地西他滨减量的维持治疗！,2010ASH Publication Number:1858(Poster Board I-838),A.Megan Cornelison,MSPA,参数,最佳缓解后,DD/DR,最佳缓解前,DD/DR,P,值,例数（,%,）,35,(5,4,%),(,包括,CR 27,例）,46%,中位缓解持续时间，月,未达到,18ms,0.5,中位,2,年,OS,，月,30ms,22ms,0.15,中位,TFS,，月,27ms,18ms,0.12,DAC,治疗取得最佳缓解前或缓解后给予,DD/DR,差异,：,足量，足程！,34,DAC,治疗出现缓解的患者，建议用,DAC,可耐受剂量进行,维持治疗,ISSa,教授认为,DAC,标准,4,周方案,维持治疗,可耐受,，无,药物累积毒性，,可,开始可予,DAC 6周维持，以后可,8,周维持！,MDACC,目前最长治疗维持可超过,4,年！,MDS,不能完全治愈；,所有缓解者可能会在,5-6,年后复发,，即使,DAC,治疗,后缓解,2,年以上者,；,复发患者预后较差,(,中位生存期,4,个月,),复发后治疗：,如果在非维持阶段复发，可使用原方案,换用另一种低甲基化药物,如果可能，尝试诱导化疗和干细胞移植,其它药物,氯伐拉滨,低剂量阿糖胞苷等,后续治疗,35,DAC,不良反应管理,骨髓抑制为常见,AE,，前,2-3,疗程约,25-50%,患者出现,ANC,减少性发热；,回顾性研究提示对比强化疗，,DAC 6,周和,3,个月死亡率都有显著性降低。,耐心等待恢复！,原始细胞和,PLT,的中位达缓解时间为,1-2,个疗程；,粒系和红系的中位达缓解时间,3-4,个疗程,.,骨髓抑制随疾病缓解,会减轻,。,建议,前,3,程不需调整,DAC,剂量，,3,程后骨髓抑制明显,者,DAC,可,减低,25%,！,预防药物,疗程,感染前兆,(%),死亡,(%),无预防,202,45(22%),*,12(5.9%),#,细菌和真菌预防,171,38(18%),*,1(0.6%),#,细菌预防,206,31(15%),6(2.9%),真菌预防,4,0,(0%),0(0%),建议在前,2-3,个疗程使用,抗生素预防,。,发热事件,MDACC,经验,韩国经验,36,达珂治疗MDS,现状和优势,MDS,要点回顾,达珂推广优势,达珂临床应用：一线、足量、足程、维持、预防！,达珂治疗白血病的方向,AML,治疗,-unmet,达珂治疗,AML,的方向,37,AML,治疗,(,unmet,),白血病是由细胞增殖和分化成熟失衡引起的一种常见的造血系统恶性疾病,占肿瘤发病率第,6,位,；,世界范围罹患急性白血病每年,将,近,4/100 000,人,急性白血病发病急、发展快、病死率高。,急,性髓性白血病,(AML),占新诊断急性白血病的,70%,。,AML,是以克隆性髓细胞前体发生异常突变和增殖为特征的疾病，如果不治疗往往在,几周到几月之间,发生骨髓衰竭或者死亡。,AML,诊断时的中位年龄,67,岁。近,30,年来,AML,的治疗取得了长足的进步,但,难治、复发、老年,AML,仍是当前临床治疗的难点,。,近年来研究发现,DNA,甲基化是人类白血病中普遍存在的现象,与其发病密切相关。,-unmet,？,-DAC,的可能性！,38,复发难治性,AML,治疗现状,成人,AML,治疗水平：,CR,率 ，低危,80-90%,，高危,40-60%,5,年,PFS,低危,50-70%,，高危,10-20%,诱导期死亡率,10-20%,，随年龄增长,CR,患者复发率,50-80%,初治难治率,10-20%,难治复发者,OS,率,10%,难治复发,AML,挽救治疗：,目前,无统一治疗方案，疗效不理想。,常用,SD,或,HD Ara-C,联合蒽环类，或加入,VP-16,Fludarabine,2-CDA,L-asp,等,CR,率,25-70%,PFS,一般,1,合并症指数,=1,中位既往,MDS,维持，月,72,5.200/l,279U/l,31.2%,82.6%,80.7%,8,患者：,00331,多中心,II,期临床试验中,109,例初治、继发于,MDS,的,sAML,；,方案：诱导,DAC,，超过,72 hours,1,程,/,6,周,超过,4,程,维持,DAC 20 mg/m2*3,日，,1,小时输注，,1,程,/,4-6,周,*,s AML:,继发性,AML,48,地西他滨治疗,sAML,*,(,继发于,MDS),的疗效,既往,MDS,持续时间的影响,*P,值：,test for heterogeneity p=0.29,test for trend p=0.06,#P,值：,test for heterogeneity p=0.17,test for trend p=0.16.,2010,ASH,Publication Number:2185(Poster Board II-65),Michael Lubbert,University Hospital Freiburg,ORR,*P,值,1,年,OS,#P,值,总数,26/109,例,(24%),31%,(94,例死亡,),既往,MDS,持续时间，月,=25,4/25(16%),5/29(17%),7/27(26%),10/28(36%),0.06,23%,28%,26%,46%,0.16,既往,MDS,持续时间较长,s AML,患者的疗效和生存获益,：,既往,MDS,持续时间较长的,sAML,患者接受地西他滨治疗提示更好的预后和生存！,可作为治疗的预后影响因子！,49,Clo+LD Ara-C,序贯,DAC,治疗老年初治,AML,研究,诱导,:Clo 20mg/m2 IV qd x 5 ds+Ara-C 20mg SC 2,次,/d x 10 ds,巩固,:,Clo 20mg/,m,2,IV qd x 3ds,Ara-C 20mg SC 2,次,/d x 5 ds,DAC 20 mg/m,2,IV qd x 5ds,目前达,CR/CRp,患者巩固治疗中位疗程：,4(0-14),；,15,例至少接受,6,程。,交替使用,疗程,:,1-2,6-8,12-14,疗程：,3-5,9-11,15-17,Faderl.Blood 114:abst 2058,2009,50,Clo+LD Ara-C,序贯,DAC,治疗老年初治,AML,研究,Faderl.Blood 114:abst 2058,2009,疗效及生存,(57,例可评估,),比率,%,（例）,CR,61%(35),CRp,7%(4),ORR,细胞遗传学,二倍体,异常,FLT3,突变（,7,例）,AML,种类,继发,MDS,非继发,MDS,68%,79%,57%,100%,46%,82%,复发（中位随访,11.6,月）,16,例,死亡（死于骨髓抑制相关的感染）,10%,（,6,）,中位,OS,（月）,中位达缓解患者,OS(,月）,18.1,月,(0.8-20.2+),未达到,中位,CR,持续时间（月）,14,.1,月,(1.8-16.4),AE,2,级,2,级,皮疹,64%,-,恶心,61%,-,转氨酶升高,58%,14%,胆红素血症,51%,5%,腹泻,32%,-,黏膜炎,12%,-,肌酐升高,12%,-,头痛12%,-,疗效及生存,不良反应,1,例,65,岁患者诱导后短期出现肾衰和肺水肿。,骨髓抑制和中性粒细胞减少性发热很常见，,延长性骨髓抑制少见。,51,Clo+LD Ara-C,序贯,DAC,治疗老年初治,AML,研究,Faderl.Blood 114:abst 2058,2009,Clo+LD Ara-C,序贯,DAC,治疗老年初治,AML,取得高缓解率，毒性可控且死亡率低,!,Clo+Ara-C,与,DAC,交替,对治疗老年,AML/,高危,MDS,值得期待,!,需长期随访生存优势！,Ida AraC,40,DAC,31-42,Clofarabine,25-41,CLOF+LD AraC49,CLOF+AraC/DAC,78,MDACC,治疗老年,AML/,高危,MDS,的,中位生存期,(,周,),对比：,52,2010 ASH Publication Number:3293(Poster Board III-72),William Blum,et al.,患者：,19,例，复发难治性、老年初治,AML,患者,中位年龄：,69,岁（,32-83,）,给药：,DAC,20mg/m,2,IV D1-10,Vel 3+3,0.7mg/m,2,D5,8,1.3mg/m,2,D5,8,12,15 4,周,/,程,结果：,MTD:DAC,20mg/m,2,IV D1-10,Vel,1.3mg/m,2,D5,8,12,15,4,周,/,程,DLT:,败血症,缓解率：,3 CR,1 CR i,（老年初治患者）,8-,周死亡率：,4,（,21%,）,结论：地西他滨联合硼替佐米治疗高危,AML,患者有活性且毒性可耐受。,II,期临床试验设 计可考虑硼替佐米周方案治疗以减低,PN,发生,。,地西他滨联合硼替佐米治疗高危,AML I,期研究,53,2010 ASH ublication Number:867),Guillermo Garcia-Manero,et al.,患者：,13,例,(5 MDS,7 AML,8,例接受既往治疗）,中位年龄：,67,岁（,24-77,）,给药：,DAC 20 mg/m,2,IV D1-5,4,周,/,程，,A,s2O3,0.1 mg/kg,0.2 mg/kg,0.3 mg/kg IV D1-5,，周,*15,周（,3+3),同时给予,Vit C,1000 mg IV,结果：,MTD:,A,s2O3,0.2 mg/kg IV D1-5,DLT:,肺炎，感染,MDS:2/5 SD,AML,3/7 SD,中位,OS:207,天,检测提示增加,MVD(,骨髓微血管密度）独立于缓解水平。,结论：地西他滨联合,A,s2O3,、,Vit C,治疗复发,MDS/AML,可行。,地西他滨联合,A,s2O3,、,Vit C,治疗,MDS/AML,I,期研究54,2010 ASH ublication Number:867),Guillermo Garcia-Manero,et al.,患者：,39,例，复发难治性,ALL,患者,中位年龄：,33,岁（,4-67,）,给药：,14,例,DAC,单药，,16,例,DAC,序贯,hyperCVAD,，,9,例,DAC,联合,hyperCVAD,DAC,40 mg/m,2,IV x5 4,周,/,程（联合最佳剂量）,结果：,ORR:13/25,（,52%,），,CR:4(16%),CRp:2(8%),mCR:,7(28%),中位缓解持续时间：,4+,月（,2-8,）,全甲基化分析提示在所有剂量组均出现DNA,去甲基化。,结论：地西他滨单药或联合,hyperCVAD,治疗复发难治性,ALL,均有效且可耐受。联合治疗相对,DAC,单药有更优越的临床活性。,地西他滨单药或联合,hyperCVAD,治疗复发难治性,ALL,I,期研究,55,标准诱导化疗前使用地西他滨启动疗法治疗中高危,AML,引导（预激治疗）,标准诱导化疗,2009 ASH abs3079,，,Joseph M.Scandura,MD,PhD1,Gail J.Roboz,MD2,在体外试验中，,DNA,去甲基化药物能够使有抗药性的癌细胞对细胞毒药物更加敏感,，,我们假设去甲基化药物预处理会增高,AML,标准诱导化疗的疗效,.,参数,n(%),缓解,21(84),CR,14(56),PR,7(28),第,2,次诱导后由,PR,转为,CR,5(20),总,CR(CR1+CR2),19(76),研究结果表明中、高危,AML,患者初治时，在标准诱导治疗之前进行表观遗传启动疗效明显优于仅使用标准诱导化疗,.,疗效,56,THANKS,57,