注射剂与滴眼剂.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,注射剂与滴眼剂,注射剂与滴眼剂,第1页,教学目标,1,、掌握输液剂质量要求与制备工艺,注射剂与滴眼剂,第2页,第八节,输液,一、概述,定义,分类,输液质量要求,电解质输液,营养输液,胶体输液,含药输液,输液(,infusion solution),指由静脉滴注输入人体内大剂量（一次给药100,ml,以上）注射液,无菌无热原；,pH,值在49范围；,渗透压应为等渗或偏高渗；,不得添加任何抑菌剂；,澄明度应符合要求；,使用安全，不引发血象任何改变，不引发过敏反应，不损害肝肾。,注射剂与滴眼剂,第3页,水洗,原辅料,注射用水,输液成品,输液瓶,胶塞,酸碱处理,原水清洗,清洁剂处理,配制,过滤,原水清洗,纯化水清洗,灌装,放膜,注射用水洗,上胶塞,轧铝盖,灭菌,贴签,质检,纯水煮沸,乙醇浸泡,纯水清洗,包装,注射用水洗,隔离膜,注射用水洗,纯水清洗,二、,输液制备工艺流程,注射剂与滴眼剂,第4页,生产条件,1、100级清洗、精滤、灌装、盖膜,2、1万级配液、普通洗涤、盖胶塞,3,、,10,万或,30,万级如外洗、灭菌、灯检、灯检、包装,注射剂与滴眼剂,第5页,输液容器及其它包装材料质量要求和处理,1.输液瓶质量要求与处理,玻璃输液瓶,质量要求,常见规格 100、250、500,ml,处理 新瓶水洗和碱洗,旧瓶酸洗,硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色透明；光滑无条纹；无气泡、无毛口；瓶口圆整光滑,注射剂与滴眼剂,第6页,清洗：,新瓶水洗和碱洗 70左右2%,NaOH,或者1%-3%,Na,2,CO,3,溶液.,碱液可除去热原，去污。,自来水洗（先洗外壁后洗内壁）清洁液荡洗倒出洗液横放过夜临用以自来水冲洗纯化水冲洗注射用水洗。,注：回收旧瓶普通不宜再使用。,注射剂与滴眼剂,第7页,塑料瓶,质量要求,处理,常水冲洗，再用注射用水洗,无毒,质轻,机械强度高,耐热、耐水、耐腐蚀,化学稳定性强,可热压灭菌,注射剂与滴眼剂,第8页,塑料袋,质量要求,处理 洗涤方法同输液瓶。,无毒,质轻、耐压、不易破损,耐热性差,透湿、透气，影响药液稳定性,注射剂与滴眼剂,第9页,2橡胶塞和隔离膜质量要求和处理,橡胶塞,质量要求,种类 硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等,天然橡胶塞已经停顿使用！,富于弹性及柔软性,耐溶不污染药液,化学稳定性强,可热压灭菌,无毒、无溶血性,注射剂与滴眼剂,第10页,橡胶塞处理,0.2-0.5%,NaOH,煮,30min,，常水洗至,pH,中性，,1%,稀,HCl,煮,30min,、水洗至,pH,中性，用纯化水煮沸30,min，,置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。,碱水除去矿物油，硫化剂，石蜡等；酸水除去填充剂（,ZnO,CaCO,3,MgO,PbO.),注射剂与滴眼剂,第11页,隔离膜,常见涤纶膜,耐酸而不耐碱，物理性能好，比水重。,聚丙烯薄膜：耐酸碱，但物理性能差，比水轻。,处理,0.9%NaCl,85,乙醇中浸泡或在纯水中煮沸 30,min，,再用注射用水重复漂洗,注：质量高丁腈橡胶、聚氯乙烯橡胶等不加隔离膜,醇可溶解低聚物及增塑剂，氯化钠可消除静电，增强洗涤效果。,注射剂与滴眼剂,第12页,输液配制,要求,配制方法 多用浓配法,采取新鲜无热原注射用水；,认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；,用完后马上清洗洁净，定时灭菌,注射剂与滴眼剂,第13页,活性炭使用：,1、目标：吸附药液中热原，色素等杂质。,2、质量：注射剂用（针用）活性炭。,3、用量：药液总量0.01-0.5%（,g/ml）。（0.05%-0.2%）,4、,吸附条件：,（1）,pH3-5,时吸附力最强；,（2）时间30,min；,（3）,加热煮沸，充分搅拌，降温至45-50,过滤；,（,4,）屡次吸附比一次好。,注射剂与滴眼剂,第14页,输液滤过,加压三级滤过装置,板框式过滤器（或砂滤棒）,垂熔玻璃滤器,微孔滤膜（孔径0.65,m,或,0.8,m）,预滤或初滤,精滤,精滤,注射剂与滴眼剂,第15页,输液灌封 洁净度100级或局部100级,药液灌注,加隔离膜,塞橡胶塞,轧铝盖,药厂多采取旋转式灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机,定量,灌注,盖塞,轧盖,动画,注射剂与滴眼剂,第16页,输液灭菌,从配制到灭菌不超出4,h,输液瓶装输液：,灭菌条件为115、68.6,kPa（0.7kg/cm2）30min。,预热,20-30,min,115,、,68.6kPa,（,0.7kg/cm2,）,30min,停顿升温，柜内压力降为,0,，放蒸气柜内压力与大气压相等，迟缓开门（,15,min,开全）,切勿带压操作！人身伤亡！,注射剂与滴眼剂,第17页,输液灭菌,塑料袋装输液：,灭菌条件为109、45,min,外加布袋，或灭菌时间到后，通入压缩空气驱赶柜内蒸汽，冷却后开门。,注射剂与滴眼剂,第18页,（七）质检,1、可见异物检验,直、横、倒三步旋转法。15秒松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落废品挑出,注射剂与滴眼剂,第19页,灯检法结果判定,溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液、混悬型注射液、溶液型滴眼剂、混悬型滴眼剂均不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超出,2mm,纤毛和块状物等显著外来可见异物，并在旋转时不得检出烟雾状微粒柱。混悬型注射液和混悬型滴眼液亦不得检出众块等可见异物。其它可见异物（如,2mm,以下短纤毛及点、块等）如有检出，除另有要求外，应分别符合以下要求：,注射剂与滴眼剂,第20页,溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液,20,支（瓶）供试品中，均不得检出可见异物。如检出其它可见异物供试品仅有,1,支（瓶），应另取,20,支（瓶）同法复试，均不得检出。,注射剂与滴眼剂,第21页,2、漏气检验,（1）温热时：瓶子倒置，不得有连珠状气泡；,（,2,）冷后：用手拧，不松动。,3热原及无菌检验,4,pH,值、含量测定及特定检验项目,注射剂与滴眼剂,第22页,观看输液剂生产录像,5,、不溶性微粒检验：,全部输液,可见异物,符合要求后，再进行,不溶性微粒,检验,每,1,ml,中大于,10,m,微粒应不多于,20,个；,大于,25,m,微粒应不多于,2,个。,注射剂与滴眼剂,第23页,二、输液存在问题及处理方法,染菌,热原反应,澄明度与不溶性微粒问题,原辅料质量问题,橡胶塞与输液容器质量问题,工艺操作中问题,医院输液操作以及静脉滴注装置问题,注射剂与滴眼剂,第24页,严格控制原辅料质量；,提升橡胶塞及输液容器质量；,合理安排工序，采取单向层流净化空气，采取微孔滤膜滤过和生产联动化等办法；,使用无菌无热原一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（0.8,m,孔径薄膜）；,尽可能降低生产过程中微生物污染，同时严格灭菌，严密包装,处理方法,注射剂与滴眼剂,第25页,5%,葡萄糖注射液,中和胶粒上电荷，使胶粒凝聚而易滤,促使糊精水解成葡萄糖,增加葡萄糖稳定性,活性炭吸附力最强,1.,加盐酸调,pH,意义：,注射剂与滴眼剂,第26页,2.,为何葡萄糖注射液轻易发黄？,葡萄糖脱水生成,5-,羟甲基呋喃甲醛，它再分解为乙酰丙酸、蚁酸和一个有色物质。呈淡黄色。降解越多，色泽越深。,预防方法：,1.,调整,pH,在,3.8-4.0,。,2.,严格控制灭菌时间和温度。灭菌后快速降温,注射剂与滴眼剂,第27页,3.,怎样提升本品澄明度？,浓配法，使在浓溶液中不溶杂质去除。,加盐酸调,pH.,加活性炭吸附,加热煮沸，促进活性炭吸附和糊精水解。,选取优质注射用原料。,对药包材严格处理，采取微孔滤膜过滤，空气净化等。,注射剂与滴眼剂,第28页,五、营养输液,1、复方氨基酸输液,2、静脉注射脂肪乳剂,3、维生素和微量元素,六、血浆代用液,注射剂与滴眼剂,第29页,小结,1、质量要求,（1）无菌，无热原，澄明,（2）等渗或偏高渗,（3）不得添加抑菌剂,2、包装材料处理关键点：,输液瓶、橡胶塞、隔离膜,3、活性炭使用注意事项,4,、可见异物检验法与判断标准,注射剂与滴眼剂,第30页,复习思索题,1、,输液剂有哪些质量要求？,2、输液剂包装材料怎样处理？简述其理由,3、输液剂配制中使用活性炭应注意哪些问题？,4、,输液剂可见异物应怎样检验？,注射剂与滴眼剂,第31页,教学目标,1,、了解注射用无菌粉末特点及其生产工艺。,2,、掌握滴眼剂质量要求与制备工艺,3,、熟悉常见抑菌剂种类与特点,注射剂与滴眼剂,第32页,第七节 注射用无菌粉末,定义,应用方法,适合药品,配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴注。,注射用无菌粉末系指药品制成供临用前用适宜无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。,抗生素类药品及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶,A,等）。,注射剂与滴眼剂,第33页,分为两类,注射用无菌分装制品（青霉素,G,钠盐、硫酸链霉素）,注射用冷冻干燥制品（辅酶,A,等酶制剂）。,注射剂与滴眼剂,第34页,一、注射用冷冻干燥制品制备工艺,定义,适用对象,极不稳定药品,将药品制成无菌水溶液，进行无菌灌装，经冷冻干燥后在无菌条件下熔封或严封制成粉针剂。,注射剂与滴眼剂,第35页,（二）优点：,1、可防止药品受热破坏适合用于生物制品,2、产品疏松易溶解,3、含水量低（1-3%），有利于长久贮存,4、污染机会少，微粒少（密闭条件下制备）。,5,、剂量准确，外观优良。,注射剂与滴眼剂,第36页,缺点：,不能有效控制晶型，设备成本高,（三）冷冻干燥原理：,低温低压下，利用水升华性而除去水分。,注射剂与滴眼剂,第37页,分装,再干燥,升华干燥,药液,测定,最低共熔点,安瓿或小瓶,预冻,封口,质检,成品,（四）,注射用冻干制品制备工艺,冷冻干燥常见冷冻机,注射剂与滴眼剂,第38页,冷冻干燥机,冻干箱,搁板,控制面板,箱体 (内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等),注射剂与滴眼剂,第39页,（四）制备工艺,1、测定最低共熔点,（1）最低共熔点是在水溶液冷却过程中冰和溶质同时析出结晶混合物时温度。,（2）测定方法：电阻法和热分析法,电阻法原理：电解质溶液在冷却过程中，当到达最低共熔点时，电阻突然增大原理：,注射剂与滴眼剂,第40页,2、,预冻：至共熔点以下10-20，分速冻法和慢冻法。,3、,升华干燥：减压条件下加热。,（1）一次升华法：适合用于最低共熔点在-10-20制品。,（2）重复冷冻升华法：适合用于粘稠度较大制品。如：蜂王浆等。,4,、再干燥：,0,以上保持恒温数小时，使彻底干燥。,注射剂与滴眼剂,第41页,冷冻干燥中存在问题、原因及处理方法,存在问题 原 因 处理方法,含水量偏高 装入容器药液太厚；采取针对性方法或,升华干燥过程中热量 采取旋转冷冻机,供给不足；冷凝器温,度偏高；系统内真空,度不够,喷 瓶 预冻不完全；系统供 控制预冻温度在共熔,热太快；制品受热不均 点以下1020，并,维持足够时间；调整,供热速度，加热升华,温度不超出共熔点。,产品外观不饱满或萎缩 药液黏稠、结构致密，,制品内部水蒸气逸出,不完全,注射剂与滴眼剂,第42页,二、注射用无菌分装制品,制备方法：,易发生问题：,装量差异，澄明度与无菌问题。,无菌粉末原料,分装于灭菌容器,无菌分装制品,密封,无菌操作条件,药粉,重结晶法或喷雾干燥法,注射剂与滴眼剂,第43页,（一）生产工艺,1、原材料准备,容器等处理：,（1）小瓶、安瓿洗涤180干热灭菌1.5,h,（2）胶塞洗涤125干热灭菌2.5小时。,原料：灭菌结晶法，喷雾干燥法,（100级无菌操作）,注射剂与滴眼剂,第44页,2、分装（100级）：局部层流，用分装机。,3、灭菌：,（1）耐热品种需要补充灭菌（干热灭菌）,（2）不耐热品种不灭菌（严格无菌操作）,4、异物检验：目检。,5,、印字、包装。,注射剂与滴眼剂,第45页,小结,1、粉针剂,注射用冷冻干燥制品：热敏药品,注射用无菌粉末：水不稳定药品,注射剂与滴眼剂,第46页,复习思索题,1、,什么是冻干品、注射用无菌粉末？各适合于何种药品？,2、冷冻干燥原理是什么？简述冷冻干燥普通工艺过程？,注射剂与滴眼剂,第47页,第七节 滴眼剂,一、概述,含义：系指药品制成滴眼用澄明溶液或混悬液。,注射剂与滴眼剂,第48页,（一）、质量要求,滴眼剂,注射剂,1、,pH,5.0-9.0,4-9,2、渗透压,等渗,等张,3、无菌,角膜外伤、手术用应绝对无菌，不得加抑菌剂和缓冲剂、抗氧剂；普通滴眼剂不得检出绿脓杆菌和金葡菌、霉菌和酵母菌，1,ml,含细菌数,100个，可加抑菌剂和缓冲剂、抗氧剂,绝对无菌；,普通不加抑菌剂、缓冲剂,4、可见异物,无可见异物，其它可见异物初检,+,复试,3,无可见异物，其它可见异物静脉初检,+,复试,1,非静脉初检,+,复试,1,5、混悬微粒细度,15,m,以下者不少于90%，最大颗粒不超出50,m。,不超出15,m，1520,m（,有个别20-50,m）,者不超出10%,6、粘度,4.0-5.0为好,7、稳定性、刺激性,稳定性好，刺激性小,稳定性好，刺激性小,注射剂与滴眼剂,第49页,（二）、药品吸收,1.吸收路径主要有两条：,（1）角膜90%以上药品经过这条路径,（,2,）结膜结膜内有很多血管，药品吸收后快速被稀释，难以到达有效浓度。,注射剂与滴眼剂,第50页,2.,影响吸收原因,1),药品从眼睑缝隙损失,2),药品从外周血管消除,3),pH,值与,pKa,值,4),刺激性,5),表面张力,6),粘度,注射剂与滴眼剂,第51页,滴眼剂附加剂,pH,值调整剂,等渗调整剂,：,氯化钠、,H,3,BO,3,、,Na,2,B,2,O,7,（,硼砂）,抑菌剂,粘度调整剂：,MC,（,甲基纤维素）、,PVP,稳定剂、增溶剂与助溶剂,注射剂与滴眼剂,第52页,（一）,pH,调整剂,正常泪液,pH,在,7.3-7.5,之间，眼睛耐受范围在,5.0-9.0,之间,磷酸盐缓冲液 适于生物碱盐类,硼酸缓冲液 适于各种药品,硼酸盐缓冲液,适于磺胺类药品（增加溶解度）,注射剂与滴眼剂,第53页,常见,pH,调整剂配制方法及,pH,值,注射剂与滴眼剂,第54页,常见抑菌剂,类型 常见抑菌剂 常见浓度 性质及用途,有机汞类 硝酸苯汞 0.0020.005 日久变质,硫柳汞,季铵盐类 苯扎氯铵 性质稳定，抑菌力 强，但存在较多配伍禁忌,苯扎溴铵,醇类 三氯叔丁醇 0.350.5 适合于弱酸溶液，与碱有配伍禁忌,苯氧乙醇 0.30.6 对绿脓杆菌有特殊抑菌力,苯乙醇 0.5 配伍禁忌极少，但单独用效果不好，常与其,他抑菌剂配伍使用,羟苯酯类(尼泊金类)羟苯甲酯 适于弱酸溶液,乙酯 0.030.06,甲酯与丙酯混合物 0.16(甲酯)及,0.02(丙酯),酸类 山梨酸 0.150.2 对真菌有很好抑菌力，不因配伍问题而影,响抑菌力，适适用于含有聚山梨酯滴眼剂。,注射剂与滴眼剂,第55页,三、滴眼剂制备,（一）容器处理,1、玻璃滴眼瓶,瓶：清洁液浸泡4-8小时,冲洗干热灭菌,橡胶塞、帽：碱、酸各煮15分钟冲洗,注射剂与滴眼剂,第56页,三、滴眼剂制备,2、塑料滴眼瓶,滤过纯化水冲洗环氧乙烷灭菌,消毒剂浸泡2小时滤过纯化水冲洗,洗涤用水：滤过蒸馏水或去离子水。,（二）溶剂：注射用水。,注射剂与滴眼剂,第57页,（三）工艺：,1、假如主药性质稳定：先配液过滤灭菌无菌分装质量检验包装。,2、假如主药性质不稳定：先将容器等灭菌并加抑菌剂配液过滤无菌分装质量检验包装。,3、眼部手术、外伤用：必须单剂量装，确保完全无菌。同注射剂。,注射剂与滴眼剂,第58页,滴眼剂制备工艺流程,洗涤,配液,质量检验,灭菌,滴眼瓶、帽塞,过滤,无菌灌装,成品,主药和附加剂,灭菌,封口,印字包装,注射剂与滴眼剂,第59页,举例：,P138,1、,氯霉素滴眼剂,处方：氯霉素（主药）0.25,g,氯化钠（等渗调整剂）0.9,g,羟苯甲酯（抑菌剂）0.023,g,羟苯丙酯（抑菌剂）0.011,g,注射用水 加至100,ml,注射剂与滴眼剂,第60页,硫酸阿托品滴眼液（1%）,硫酸阿托品1.0,g,磷酸氢二钠0.4,g,磷酸二氢钠0.47,g,氯化钠0.35,g,蒸馏水加至100,ml,制法：取磷酸盐与氯化钠溶解在适量灭菌蒸馏水中，加入硫酸阿托品溶解后，用,C,76,垂熔漏斗玻璃滤器或微孔滤器（,0,、,22,um,）,过滤，再自滤器上添加灭菌蒸馏水至适量，搅匀，分装，灭菌。,注射剂与滴眼剂,第61页,小结,1、质量要求（与注射剂比较）,2、附加剂,（一）,pH,调整剂,磷酸盐缓冲液 适于生物碱盐类,硼酸缓冲液 适于各种药品,硼酸盐缓冲液 适于磺胺类药品（增加溶解度）,（二）等渗调整剂：氯化钠、,H,3,BO,3,、Na,2,B,2,O,7,（,硼砂）,注射剂与滴眼剂,第62页,小结,（三）抑菌剂,1、有机汞类：硝酸苯汞、硫柳汞、氧氰化汞。,2、季铵盐类：氯化苯甲烃铵。,3、醇类：三氯叔丁醇、苯氧乙醇。,4、防霉：羟苯酯类、山梨酸,（四）延效剂：延长药品与粘膜接触时间，从而延长药品疗效。,常见有：,MC（,甲基纤维素）、,PVP,等。,（五）抗氧剂,注射剂与滴眼剂,第63页,