新药申报的药理毒理技术要求与问题分析.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第1页,一、新药研发环境,二、药理毒理研究基础要求,三、药理毒理研究与问题分析,四、小结,主要内容,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第2页,一、新药研发环境,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第3页,新药研发环境,多年同意新化学分子实体药品,(new molecular entity drugs-,NMEs,),FDA,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第4页,石永进 中国处方药,(02),新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第5页,121,项,NME,临床研究,-,有效性（缺乏或太弱）,-,安全性（毒性反应大）,-,经济等（市场、投资回报）,有效性,46,安全性,40,经济,7,其它,7,失败原因分析,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第6页,疗效不佳、毒性反应、临床,ADR,占,NCE,中止,50,86,期临床：,30%,期临床：,33%,期临床：,30%,IV,期、上市后：？,失败原因分析,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第7页,我国新药研发环境,技术瓶颈制约,经验贮备不足,研发盲从性大,创新失败率高,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第8页,我国加强药品注册审批力度,年,:,受理注册3413,件,与,、,年比：下降,75%,、,18%,仿制药、简单改剂型：下降,85%,、,46%,批件：,年：,7761,年：,758,张华吉,年国产药品同意情况分析,中国新药杂志,18(7),新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第9页,张华吉,年国产药品同意情况分析,中国新药杂志,18(7),新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第10页,二、药理毒理研究基础要求,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第11页,包括内容,问题步骤,关注关键点,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第12页,药理研究,-,主要药效学,体外药效学,体内药效学,作用机制,-,药代动力学,包括内容,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第13页,毒理研究,普通药理,急性毒性,长久毒性（毒代动力学）,生殖毒性、遗传毒性、致癌性,过敏性、刺激性、溶血性试验,光毒性、药品依赖性、免疫毒性等,包括内容,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第14页,据统计仅,5%,化合物经过初筛进入,IND,其中,2%,上市,失败原因,动物毒性：,11%,有效性：,30%,人体,ADR,：,10%,药代：,39%,（已显著降低）,-,生物利用度,-,关联靶器官,-,代谢产物,问题步骤,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第15页,创新化学药品,146,个,(.1-.12),国产：,85,个,54,个会后发补（,63.5药学：,31,个,(57%),药效：,24,个,(44%),药代：,27,个,(50%),非临床或临床安全性,:38,个,(70%),临床试验方案,:24,个,(44%),杨志敏等,-Food and Drug ,11(5),-Chinese Journal of New Drugs,18(13),新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第16页,新药立项需关注问题,-,前期准备工作,关注关键点,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第17页,立项关注,了解法律法规,熟悉技术要求,药品背景调研,新药立项论证,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第18页,立项关注,-,了解法律法规,中华人民共和国药品管理法,年,12,月,1,日,中华人民共和国药品管理法实施条例,年,9,月,15,日起施行,药品注册管理方法,年,10,月,1,日,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第19页,药品注册管理方法,第十三条申请人应该提供,充分可靠,研究数据，证实药品,安全性、有效性和质量可控性,，并对全部资料,真实性,负责。,第十四条,药品注册所报送资料应该,完整、规范，数据真实、可靠,；引用未公开发表文件资料应该提供资料全部者许可使用证实文件。,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第20页,药品注册管理方法,第二十三条药品研究机构应该含有与试验研究项目相适应人员、场地、设备、仪器和管理制度，并确保全部,试验数据和资料真实性,；所用试验动物、试剂和原材料应该符合国家相关要求和要求。,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第21页,申报资料审查,化学药品,5,、,6,类,(1253),-184,（,15%,）,-496,（,40%,）,问题,-,完整性、数据真实性,药学、基础情况、管理信息,生物等效性、药理毒理,防止遗漏主要研究,-,退出审评程序,-,补充资料,延长申报时限,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第22页,SFDA-,国食药监安,587,号,推进实施,药品非临床研究质量管理规范,自,年,1,月,1,日起，,新药临床前安全性评价研,究必须在经过,GLP,认证试验室进行。范围：未在我国上市销售化学原料药及其制剂、生物制品；未在我国上市销售从植物、动物、矿物等物质中提取有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药品中提取有效成份及其制剂；中药注射剂。,关注动态管理规范要求,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第23页,某研究所：颗粒剂改咀嚼片,受理日为,.7.6,-,简单改剂型,.6.23,：国食药监注,238,号文：,自本通知公布之日起，除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型其它简单改变剂型申请以及增加新适应症注册申请,，,应该由含有对应生产条件药品生产企业提出,”,。,关注动态管理规范要求,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第24页,立项关注,-,熟悉技术要求,最新指导标准和技术关键点,药品致癌试验必要性技术指导标准,化学药品长久毒性试验技术指导标准,化学药品非临床药代动力学研究技术指导标准,化学药品急性毒性试验技术指导标准,抗,HIV,药品药效学研究技术指导标准,化学药品刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导标准,化学药品普通药理学研究技术指导标准,化学药品临床药代动力学研究技术指导标准,化学药品综述资料撰写格式和内容技术指导标准,药理毒理研究资料综述,药品非临床依赖性研究技术指导标准,药品遗传毒性研究技术指导标准,药品生殖毒性研究技术指导标准,化学药品注射剂基础技术要求（试行）,多组分生化药注射剂基础技术要求（试行）,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第25页,立项关注,-,熟悉技术要求,最新指导标准和技术要求,中药、天然药品长久毒性研究技术指导标准,中药、天然药品急性毒性研究技术指导标准,中药、天然药品局部刺激性和溶血性研究技术指导标准,中药、天然药品普通药理学研究技术指导标准,中药、天然药品免疫毒性（过敏性、光变态反应）研究技术指导标准,中药、天然药品注射剂基础技术要求,中药外用制剂相关问题处理标准,含毒性药材及其它安全性问题中药品种处理标准,中药改剂型品种剂型选择合理性技术要求,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第26页,立项关注,-,熟悉技术要求,最新指导标准和技术要求,国家食品药品监督管理局印发中药工艺相关问题处理标准等,5,个药品审评技术标准,(-06-18),附件：,1,中药工艺相关问题处理标准,2,含毒性药材及其它安全性问题中药品种处理标准,3,中药改剂型品种剂型选择合理性技术要求,4,中药外用制剂相关问题处理标准,5,中药质量控制研究相关问题处理标准,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第27页,立项关注,-,熟悉技术要求,最新指导标准和技术要求,国家食品药品监督管理局公布化学药品技术标准等,5,个药品审评技术,标准,(-06-11),附件：,1,化学药品技术标准,2,多组分生化药技术标准,3,中药质量标准不明确判定标准及处理标准,4,含濒危药材中药品种处理标准,5,化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第28页,注意,法规：不可能涵盖全部管理问题,指南：不可能涵盖全部技术问题,标准：依据详细药品特点、要求,动态跟踪、科学设计,满足当前安全有效技术评价要求,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第29页,立项关注,-,药品背景调研,-,所研究药品基础情况,如结构,/,组分，物理化学特征,同类药品结构,/,组分可能作用机制,同类药品相关试验数据与文件,-,上市情况（安全、有效）,-,主要,ADR,：最新报道、修改说明书,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第30页,立项关注,-,药品背景调研,SFDA,撤消甲磺酸培高利特,自,年,1,月,1,日，药品生产、经营、使用单位应停顿生产、销售和使用甲磺酸培高利特制剂。该药品同意证实文件将被撤消。,1988,年,-,年,美撤出市场,:,增加心脏瓣膜损害风险,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第31页,立项关注,-,药品背景调研,SFDA,撤消,盐酸芬氟拉明,年,1,月,决定停顿盐酸芬氟拉明原料药和制剂在我国生产、销售和使用，撤消其同意证实文件。,1973,年,-,年,盐酸芬氟拉明可引发,心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕,等严重不良反应,综合评价：我国外监测和研究资料表明,-,用于减肥风险大于利益,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第32页,立项关注,-,药品背景调研,SFDA,关注罗格列酮及其复方制剂,年,9,月,25,日公布：关注罗格列酮及其复方制剂安全性问题及其国外采取新监管办法。,-,年,9,月,23,日,EMEA,提议暂停文迪雅（罗格列酮片）、文达敏（罗格列酮和二甲双胍复方制剂）和,Avaglim,（罗格列酮和格列美脲复方制剂）上市许可。其评定了当前已经有限制性办法后，,无法找到其它方法降低其心血管风险，故得出其效益不再大于其风险,。,同日，,FDA,公布信息，严格限制文迪雅使用。,自罗格列酮,年上市以来，认为其,与液体潴留和增加心衰风险相关，当前累积数据支持其可增加心血管风险这一结论,。,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第33页,立项关注,-,药品背景调研,SFDA,修订拉莫三嗪片说明书,年,11,月,19,日，公布,关于修订拉莫三嗪片说明书通知,-,为控制拉莫三嗪片使用风险，确保患者用药安全，国家局决定对该产品说明书进行修订，在说明书,注意事项,项下增加相关内容：,自杀风险,：,.,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第34页,立项关注,-,药品背景调研,修订多巴胺受体激动剂制剂说明书,SFDA,年,1,月,24,日公布,关于修订多巴胺受体激动剂制剂说明书通知,，修改以下：在左旋多巴（包含含有左旋多巴复方制剂）、溴隐亭、,-,二氢麦角隐亭、吡贝地尔和普拉克索制剂说明书,不良反应,项下增加国外已经有患者使用多巴胺受体激动剂类药品治疗帕金森病后出现病理性赌博、性欲增高和性欲亢进病例汇报，尤其在高剂量时，在降低治疗剂量或停药后普通可逆转。,”,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第35页,立项关注,-,立项论证,新药研究是一项系统工程,-,试验方案设计关联,与其它学科亲密相关,-,临床目标,-,疾病特点,-,用药人群,-,用药周期,-,用药顺应性,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第36页,新药研发失败原因分析,年,10,月，将吸入性胰岛素类产品,Exubera,撤市,-,顺应性,:,肺功效测试,-,肺癌风险,-,市场,引发后续研发思索,新吸入性胰岛素产品,Afrezza,(,不需测试，不增加肺癌风险,),能否取得,FDA,同意,?,是否优于,Exubera?,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第37页,关注,-,新药立项论证,临床病例选择难易程度,疾病周期与药品特点关系,制订评价指标难易程度,新药临床研究风险步骤,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第38页,立题依据：,A,药胃肠道不良反应,(,发生率,?),B,药降低胃肠道不良反应,问题：,B,药说明书：无胃肠道保护作用,B,药新适应证申报,:,胃肠道保护作用？,评定,复方研究最好在单方确定其药效后再申报,二次申报,:,补充资料说服力,?,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第39页,确定临床目标（在筛选基础上）,适应证,正确疾病名称,治疗、预防、辅助治疗,发病特点：短期、自限性、重复发作,常规治疗：手术、药品、联合,观察指标：终点指标,/,替换指标,使用人群：正常、病人、儿童、孕妇,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第40页,立项关注,-,新药立项论证,了解当前疾病治疗方案,-,疾病常规疗法：手术治疗、局部治疗、全身治疗,当前常规治疗方案：如抗,HIV,、,TB,联适用药？,-,抗微生物药品,:,耐药菌问题,疾病特点,:,短,/,长久、重复发作、季节性特点等,疾病分类,-,脑中风分类、分期、分型,中医证候界定等,与评价相关临床关键指标,终点指标、中期指标,终点指标：组织学、病毒学、生物化学等,死亡、生命周期,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第41页,创新药,慢性丙型病毒性肝炎,当前推荐,:,干扰素,+,利巴韦林,治疗,6,12,个月,资料,:,无本品与丙肝标准治疗联适用药试验,无联适用药耐受性试验,无药代相互作用试验,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第42页,XXX,栓（,A,药杀精子,+B,消毒防腐剂）,预治艾滋病（杀灭阴道内精子和艾滋病病毒）,药效体内试验,-,抗艾滋病毒？,当前治则：,-,预防标准：避孕套,-,治疗：口服抗病毒药等,A,药对阴道上皮细胞有损伤,B,药对阴道正常菌群有非特异性杀灭作用，,WHO,证实该损伤可增加,HIV,感染及发病，有害无益,结论：与当前提倡预、治标准相悖,社会问题：对艾滋病预防担忧？,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第43页,确定临床目标（在筛选基础上）,确定用药人群,不一样人群：成人、儿童、孕妇、老人,了解病理,/,生理特点,确定动物选择范围和指标,年纪段：老年用药（老龄动物）,孕妇用药（怀孕动物）,儿童用药（幼年动物？）,性别：女性,/,男性用药（单一性别动物）,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第44页,功效主治：活血行滞，理气止痛。,用于气滞血瘀型原发性痛经,动物：,雄性动物,急毒：制剂给药，未达最大给药量,长毒：多项指标异常，且呈量效关系,结论：补做提取物急毒试验,补做雌性犬长毒？,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第45页,适应证：治疗骨质疏松症,无单一动物能重复全部些人类骨质疏松症特点,通常要求,2,种动物模型,-,去卵巢大鼠模型,-,非啮齿动物模型（即较大具骨骼重建种属）,有证据表明狗可能不是好模型,指标,：骨吸收及形成生化指标,骨结构组织形态分析,骨密度测量和骨强度生物力学测试,对,2,种长骨（股骨和胫骨）及腰椎体进行组织形态学、密度和生物力学分析,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第46页,三、药理毒理研究与问题分析,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第47页,药理毒理研究主要内容,问题分析,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第48页,关注药理毒理研究,主要步骤,能否进入临床研究关键步骤,临床前研究预测临床可能性,-,提升体外与体内试验相关性,-,提升动物与人体试验相关性,经过动物试验，尽可能降低临床试验风险,降低药品开发在临床期间淘汰率,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第49页,IV,期,6,12,年,动物安全性研究,创新药研发不一样阶段研究重点,作用机制研究,动物有效性,/,药代研究,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第50页,动物毒性：,11%,有效性：,30%,药代：,39%,失败原因,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第51页,药理毒理研究内容,16,、药理毒理研究资料综述。,17,、主要药效学试验资料及文件资料。,18,、普通药理研究试验资料及文件资料。,19,、急性毒性试验资料及文件资料。,20,、长久毒性试验资料及文件资料。,21,、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关特殊安全性试验研究和文件资料。,22,、,复方制剂中各种成份药效,、毒性、,药代动力学相互影响 试验资料及文件资料。,23,、致突变试验资料及文件资料。,24,、生殖毒性试验资料及文件资料。,25,、致癌试验资料及文件资料。,26,、依赖性试验资料及文件资料。,27,、动物药代动力学试验资料及文件资料。,化药,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第52页,药理毒理研究内容,19,、药理毒理研究资料综述。,20,、主要药效学试验资料及文件资料。,21,、普通药理研究试验资料及文件资料。,22,、急性毒性试验资料及文件资料。,23,、长久毒性,/,依赖性试验资料及文件资料。,24,、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局,部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要,与局部、全身给药相关特殊安全性试验研究和,文件资料。,25,、遗传毒性试验资料及文件资料。,26,、生殖毒性试验资料及文件资料。,27,、致癌试验资料及文件资料。,28,、动物药代动力学试验资料及文件资料。,中药,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第53页,主要步骤关注,根,据,创新药,Me-too,药,新适应证,改变路径,改变工艺,药理,毒理,药动,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第54页,怎样降低,新药研发问题？,将才、人才、知识、经验,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第55页,有效,立题成立,安全 立题成立,可控 立题成立,建立系统研究概念,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第56页,相互依存,互为参考,药学,临床,药理,毒理,系统工程,科学评价,躲避失败,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第57页,常见药理毒理研究问题,有效性不支持,-,针对确定临床适应证,安全性不确保,-,针对确定临床适应证、用药人群、周期,总体评价无优势针对已上市同类品种,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第58页,问题躲避主要步骤,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第59页,药理毒理研究主要内容与常见问题,-,确定临床适应证,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第60页,-,确定临床适应证,新药研发最先起步立项基础,为药学,/,临床研究提供生物学支持,为开展其它研究提供基础参考依据,决定进入临床研究主要条件之一,主要药效学研究,作用机制研究,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第61页,适应证目标定位不明确,撒大网,碰,大,运,规 避,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第62页,研发目标定位不确定,-,影响研发整体系统安排,-,增加研究和投资风险,后果,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第63页,适应证：,原发性白细胞降低症,营养不良性贫血,原发性和单纯性血小板降低,慢性疾病免疫功效低下者，包含糖尿病,II,型、胶原系统疾病、内分泌系统疾病等。另外还包含肿瘤放、化疗后间歇期白细胞及血小板降低患者。,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第64页,适应证：,治疗动脉硬化引发各种疾病，并可作为治疗神经炎和心肌炎辅助药品，有利于胃肠蠕动和消化腺分泌，促进消化，增强人体免疫力，改进营养，增强体质，预防过分疲劳，对全身各种疾病有辅助治疗作用如全身感染、高热、糖尿病、甲状腺机能亢进和妊娠期等。,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第65页,功效主治,女性精血亏虚，内分泌失调引发机能衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、夜尿频多,结论,适应证,:,不支持,-,临床定位过于宽泛且不明确,-,因定位过宽，药效缺乏针对性,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第66页,确定临床目标,不宜宽多,准确定位,先宜后难,分期申报,建,议,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第67页,药效设计脱离常规临床方案,治疗,预防,联合,辅助,规 避,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第68页,了解最新进展,适应证,-,肿瘤治则,(,全身,/,局部,),-,抗艾滋病,抗结核病,联合 治疗,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第69页,辅助治疗目标明确,抗肿瘤辅助治疗,-,放疗：哪类放射？,-,化疗：哪类化药？,症状？指标？,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第70页,适应证：拟针对放、化疗,引发心脏损伤,问题：,化疗方案不明确,药效学：,未提供,化疗模型,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第71页,复方,XXXX,凝胶,A,药,+B,药,动力学,:A,、,B,药动力学不一致,A,药,:,治疗尖锐湿疣,B,药,:,局部麻醉药降低,A,局部刺激和疼痛,临床顺应性、必要性？,临床治则，依据药代，应用,B,药止痛再涂,A,药,-,固定组方优于两药序贯疗法？,资料不完整：局部应用,A,药后疼痛发生开始时间、连续时间；,B,药局部止痛起效时间、连续时间？,两单方相互影响、配比选择？,完整和破损皮肤药代？,立题合理性？,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第72页,药理毒理研究主要内容与常见问题,-,确定临床给药路径,/,剂型,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第73页,给药路径,/,剂型与临床疾病关系,适用性,顺应性,规 避,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第74页,XXX,喷雾剂,适应证：阴道炎,临床疾病部位给药特点？,给药剂型适用性？,临床使用顺应性？,.6,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第75页,XXX,贴剂,适应证：治疗心绞痛,临床疾病发病特点？,药品疗效强度和起效时间？,临床疾病与剂型适应性？,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第76页,XXX,注射液,适应证：治疗风湿性关节炎,临床顺应性差,临床有更安全同类药,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第77页,剂型选择与临床适应证,临床疾病特点、顺应性,-,用药人群,-,用药周期,-,用药部位,例：急症：丸剂、贴剂,慢性病：注射剂,腔道：喷雾剂,成人：栓剂,儿童：胶囊剂,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第78页,盲目,申报新药,盲目,铺开试验项目,试验之间关联性,-,研究先后关联,-,数据借鉴关联,-,评价依存关联,规 避新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第79页,创新药,（,1.1,）,新型分子结构：,以超分子化合物及其化学理论为基础,与通常经共价键、离子键等结构不一样,其结构特征未确认,-,有效控制质量指标？,-,安全、有效研究与评价？,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第80页,药理毒理研究主要内容与常见问题,-,确定动物试验方案,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第81页,创新药,-,试验方案设计,问题：,适应证定位：几个？,药效确认：模型？,适用人群：儿童,/,成人？,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第82页,试验模型与临床不相关,针对临床适应证模型,规 避,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第83页,适应证：,治疗过敏性鼻炎,提供试验：,-,镇痛,-,抗菌,-,抗病毒试验,-,抗过敏试验？,抗炎试验？,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第84页,适应证：,治疗,绝经后骨质疏松症,药效学试验：预防给药,维,A,酸,/,糖皮质激素模型,补充：去卵巢大鼠模型,高转换型骨质疏松模型,结论：去卵模型动物治疗性试验周期较长,-,完成药效试验后再重新申报,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第85页,XXX,适应证：治疗肝癌,药效：,动物抗肿瘤作用无法评价,-,缺乏关键性模型,裸鼠移植瘤试验,结论：,提供资料不具备进行临床研究条件,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第86页,动物模型,标准：尽可能选择公认、与人类相关病理模型,依据疾病、用药人群考虑以下原因,-,动物与人之间受体差异,-,动物与人之间,PK,差异,-,动物与人类疾病病生理特点异同,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第87页,剂量设计不考虑其它试验,最低起效剂量,最正确有效剂量,规 避,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第88页,XXX,注射液,适应证,:,抗肿瘤,安全窗窄,:,有效剂量靠近中毒剂量,评价角度,-,最正确有效剂量不等于最适宜剂量,-,最低起效剂量？,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第89页,适应证：类风湿性关节炎,药效剂量：,5,、,10,、,20,mg/kg,（,P0.01,）,毒性高剂量：,-80 mg/kg,：,ALT,、,AST,升高,（,P0.01,）,肝组织病理异常,-40 mg/kg,：,ALT,、,AST,升高（,P,模型组,远期效果：缺乏药效试验,立题依据是否成立？,适应症特征：急症及其治则,作用机制：自由基去除剂治疗颅脑损伤地位？,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第93页,药理毒理研究主要内容与常见问题,-,确定动物试验结果与目标关联性,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第94页,试验结果不支持临床适应证,试验项目,试验结论,规 避,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第95页,适应证：治疗肝癌,药效学：移植性,S180,肉瘤模型：,40%,裸鼠肝癌移植瘤模型：,30%,生命延长率：,28%,定位：肝癌治疗？,辅助治疗？,指标改进？,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第96页,适应证：,治疗皮肤损伤,解毒、消肿、止痛、收敛生肌,药效学：皮肤损伤模型创面愈合,结论：,不足以证实其目标设定,1),抑菌作用,2),对毛细血管通透性,;,3),抗渗出作用,;,4),创面组织含水量测定,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第97页,适应证：治疗骨质疏松,动物试验：预防给药,治疗有效性？,-,预防：使用卵巢切除动物模型预防试验研究中，应该在卵巢切除后马上开始治疗。,-,治疗：开始治疗前应证实卵巢切除后已存在显著骨质疏松,结论：,因为试验周期较长,-,重新申报,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第98页,适应证：,治疗乙型肝炎病毒,体内外试验：直接抗病毒作用弱,无作用机制研究,文件报道不支持,依据其它同类成份提醒,降低肝脏转氨酶,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第99页,适应证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型）,药效不支持治疗肠易激综合征有效性,-,补充动物药效试验,对动物腹泻模型及肠道内容物运动影响,对豚鼠离体回肠收缩影响,对整体动物结肠内气囊压力曲线改变影响,与,5HT3,、,5HT4,、,M1,等受体关系相关试验。,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第100页,试验结果不支持临床安全性,试验项目,试验结论,规 避,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第101页,XXX,注射液,心血管系统,普通药理：,抑制协调功效、先兴奋后抑制,急毒：,注射中见抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡多在,5,min,内,长毒：,大鼠安全范围,2,倍,犬为,1.5,倍（烦躁、肢体强直、惊厥）,治疗心血管疾病？,生殖毒：,雄性体重增加迟缓，睾丸、附睾系数显著增高；孕鼠吸收胎显著增加,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第102页,XXX,注射液,抗肿瘤药,药效与中毒剂量靠近：,2,倍,毒性：死亡快,-CNS,毒性,-,严重肺水肿和出血,-,严重局部刺激性例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第103页,申报资料不完整,管理要求,与其它学科关联研究,规 避,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第104页,含与已知潜在药品依赖性类似结构,/,成份：如吗啡、罂粟,遗漏了立项或依赖性试验,-,重新立项：退审,-,依赖性试验资料,预计试验周期超出补充时限,-,退审,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第105页,某他汀片改为分散片,药学物理特征：水溶性,审评结论,:,不同意,药典,-,制剂通则,分散片药品,:,应是难溶性,易溶药品不宜开发为分散片,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第106页,原料药存在异构体，请说明选择,R,构型开发依据，,比较说明,R,构型和,S,构型在药理毒理上差异，以说明本品构型选择合理性。,原料药质量标准：增加了,2,个有遗传毒性杂质监控。对遗传毒性杂质,B,控制，,其制订程度为,10ppm,，大于欧盟对遗传毒性杂质程度要求，需深入补充提供毒理学研究。,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第107页,原规格：,20mg/,瓶,说明书使用方法用量：,20-40mg/,次,增加规格：,规格,15mg/,瓶,-,小于临床单次最小剂量,-,变更规格依据？,例,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第108页,四、小 结,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第109页,新药评价,综合评价,安全,可控有效,以人为本,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第110页,综合考虑,权衡利弊,利,弊,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第111页,有效性支持力度,安全性可接收性,临床应用适用性,临床成药可能性,迈好研究起步步骤,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第112页,立,题,依,据,必要性,顺应性,合理性,审评重点,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第113页,选题立足于,人无我有,-,唯一性,人有我新,-,新奇性,人新我优,-,优越性,利弊权衡贯通于研发全过程,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第114页,生产批件,新药证书,临床批件,新药申报的药理毒理技术要求与问题分析,第115页,