抗血小板研究热点追踪.pptx

单击此处编辑母版标题样式,#,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2009,年抗血小板研究热点追踪,1,阿司匹林与心血管一级预防,2,抗血小板治疗最佳剂量探索,3,消化道损伤与血栓形成风险权衡,2009,抗血小板研究热点,POPADAD,研究不支持阿司匹林用于糖尿病心血管事件和死亡的一级预防,Kaplan-Meier,评估发现阿司匹林和非阿司匹林治疗组复合终点事件发生比例无显著差异,Belch J.et al.BMJ,2008;337:a1840 doi:10.1136/bmj.a1840,复合终点事件：冠心病或卒中导致的死亡、非致死性,MI,或卒中，或因严重肢体缺血导致的踝关节以上部位的截肢，以及冠心病或卒中导致的死亡,阿司匹林组无阿司匹林组,复合终点,因卒中或冠脉疾病的死亡,JPAD,提示低剂量阿司匹林一级预防不能降低糖尿病患者心血管事件风险,JPAD,研究是一项多中心、前瞻性、随机化、开放性、盲法研究，纳入了,2539,例不伴动脉粥样硬化病史的,2,型糖尿病患者，中位随访,4.37,年,发生,154,例动脉粥样硬化事件：阿司匹林组为,68,例（,13.6,例每,1000,人,-,年），而非阿司匹林组为,86,例（,17.0,例每,1000,人,-,年）（,HR,，,0.80,；,95%CI,，,0.58-1.10,；,log-,秩检验，,P=0.16,）Ogawa H.et al.JAMA,2008;300(18):2134-2141,无阿司匹林,阿司匹林,2009 ATC,最新,Meta,分析结果：阿司匹林无论用于一级预防或二级预防，降低严重血管事件发生率的同时，增加,颅外大出血,的发生风险,Lancet,2009;373:184960,阿司匹林的净获益？出血仍需关注！,2009ESC,公布最新研究：阿司匹林治疗无症状性动脉粥样硬化研究,AAA,研究,166000,例患者,（,50-75,岁）,28980,例无症状性动脉粥样硬化患者,3350,例,低,ABI,（,0.95,）的心脑血管高危患者,入选期,筛查期,纳入,随机化,安慰剂,（,N1675,）,肠溶阿司匹林,100mg,（,N=1675,）,平均随访,8.2,年,1998-2001,年,*ABI,：踝臂指数,主要终点：,首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重建,次要终点：,所有血管事件：首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重建 的复合终点，心绞痛，间歇性跛行或,TIA,；,全因死亡,AAA,研究证实：阿司匹林未降低无症状动脉粥样硬化患者主要终点事件,主要终点,阿司匹林,(n=1675),n(%),安慰剂,(n=1675),n(%),HR,(95%CI),致死性冠脉事件,28(1.7),18(1.1),致死性卒中,7(0.4),12(0.7),非致死性冠脉事件,62(3.7),68(4.1),非致死性卒中,37(2.2),38(2.3),冠脉血运重建,24(1.4),20(1.2),外周血运重建,23(1.4),20(1.2),总事件,181,（,10.8),176,（,10.5),1.03,(0.84-1.27),Fowkes G.,European Society of Cardiology 2009 Congress;,August 30,2009;Barcelona,Spain.,AAA,研究证实：,阿司匹林治疗组大出血风险更高,不良事件,阿司匹林,(n=1675),n(%),安慰剂,(n=1675),n(%),HR,(95%CI),消化道溃疡,34(2.0),20(1.2),大出血,34,（,2.0),20,（,1.2),1.71,(0.99-2.97),Fowkes G.,European Society of Cardiology 2009 Congress;,August 30,2009;Barcelona,Spain.,最新结论：现有循证不支持阿司匹林应用于心血管一级预防,阿司匹林在有心血管疾病史的患者中二级预防的地位已确立。然而，阿司匹林在一级预防中作用的证据还较为有限，而且应考虑并存的出血风险,POPADAD,研究、,J-PAD,研究、,ATT,荟萃分析和,AAA,研究等现有循证证据不支持阿司匹林用于心血管一级预防，同时应用关注其所导致的出血和消化道损伤风险。,应用,ABI,评价社区人群心血管疾病风险，阿司匹林干预不能使高风险人群获益。可以考虑使用其他更强有力的抗血小板药物，但应注意在增加避免缺血性事件获益的同时并不增加出血的风险。,正在进行的,ASCEND,、,ARRIVE,、,ACCEPT-D,研究将会进一步提供阿司匹林应用于心血管一级预防的证据,1,阿司匹林与心血管一级预防,2,抗血小板治疗最佳剂量探索,3,消化道损伤与血栓形成风险权衡,抗血小板研究热点,ACS,领域抗血小板治疗现况,波立维,300mg+75mg/d,联合阿司匹林（,ASA,）的治疗策略显著降低了,ACS,患者的事件高发危险，,PCI,患者获益尤为显著。,现有的数据提示波立维负荷剂量和维持剂量加倍可产生更强和更快的抗血小板作用,阿司匹林,欧洲和北美的,ASA,使用剂量存在差异,非大规模的,RCTs,在接受,PCI,治疗的,ACS,患者中对比了,ASA,高剂量,(300-325 mg),与低剂量,(75-100mg),的作用,2009ESC,最新公布：拟行早期,PCI,介入治疗,ACS,患者中 波立维和阿司匹林最佳剂量的,2X2,析因随机化试验,25,087,例,ACS,患者,(UA/NSTEMI 70.8%,STEMI 29.2%),拟行早期,(24 h),介入治疗,拟行,PCI,缺血性,ECG,(80.8%),或心脏标记物,(42%),PCI 17,232,(70%),冠脉造影,24,769,(99%),非,PCI 7,855(30%),No Sig.CAD 3,616,CABG 1,809,CAD 2,430,随机化接受,(2 X 2,析因,):,氯吡格雷,:,剂量加倍,(600 mg,，继以,150 mg/d x 7d,，随后,75 mg/d)vs,标准剂量,(300 mg,继以,75 mg/d),ASA:,高剂量,(300-325 mg/d)vs,低剂量,(75-100 mg/d),有,效性结局,:,30,天时,CV,死,亡,MI,或,卒中,30,天时支架内血栓,安,全性结局,:,出,血,(CURRENT,定,义的大,/,严重出血和,TIMI,大,出血,),主,要亚组,:PCI v,非,PCI,最,初,7,天内氯吡格雷,(,均,值,)7d 7 d 2 d 7d,99.8%,的,患者完成随访,依从性,:,OASIS-7,波立维,剂量加倍,组,vs,标准剂量组方案,1,*,所有患者同时接受开放标签的阿司匹林治疗,治疗组,波立维剂量*,第,1,天,(,负荷量,),第,27,天,（维持量）,第,8 30,天,（维持量）,剂量加倍组,8,片,75mg,片剂,(600mg),2,片,75mg,片剂,(150mg),1,片,75mg,片剂,标准剂量组,4,片,75mg,片剂,(300mg),和,4,片安慰剂,1,片,75mg,片剂,和,1,片安慰剂,1,片,75mg,片剂,1.Mehta SR,et al.Am Heart J,2008;156:10801088e1.,ASA,剂量对比 组间主要结局和出血无差异,ASA,75-100 mg,ASA,300-325 mg,HR,95%CI,P,CV,死亡,/MI/,卒中,PCI(2N=17,232),4.2,4.1,0.98,0.84-1.13,0.76,非,PCI(2N=7855),4.7,4.4,0.92,0.75-1.14,0.44,总体,(2N=25,087),4.4,4.2,0.96,0.85-1.08,0.47,支架血栓形成,2.11.9,0.91,0.73-1.12,0.37,TIMI,大出血,1.03,0.97,0.94,0.73-1.21,0.71,CURRENT,大出血,2.3,2.3,0.99,0.84-1.17,0.90,CURRENT,严重出血,1.7,1.7,1.00,0.83-1.21,1.00,ASA,各剂量组间无差异,消化道出血,:30(0.24%)v 47(0.38%),P=0.051,波立维剂量加倍,(600mg/150mg*7,天,)vs,标准剂量,(300mg/75mg),的主要结局和各单一终点,标准剂量,剂量加倍,HR,95%CI,P,交互性,P,值,CV,死亡,/MI/,卒中,PCI(2N=17,232),4.5,3.9,0.85,0.74-0.99,0.036,0.016,非,PCI(2N=7855),4.2,4.9,1.17,0.95-1.44,0.14,总体,(2N=25,087),4.4,4.2,0.95,0.84-1.07,0.370,MI,PCI(2N=17,232),2.6,2.0,0.78,0.64-0.95,0.012,0.025,非,PCI(2N=7855),1.4,1.7,1.25,0.87-1.79,0.23,总体,(2N=25,087),2.2,1.9,0.86,0.73-1.03,0.097,CV,死亡,PCI(2N=17,232),1.9,1.9,0.96,0.77-1.19,0.68,1.0,非,PCI(2N=7855),2.8,2.7,0.96,0.74-1.26,0.77,总体,(2N=25,087),2.2,2.1,0.96,0.81-1.14,0.628,卒中,PCI(2N=17,232),0.4,0.4,0.88,0.55-1.41,0.59,0.50,非,PCI(2N=7855),0.8,0.9,1.11,0.68-1.82,0.67,总体,(2N=25,087),0.5,0.5,0.99,0.70-1.39,0.950,天,累积危险比,0.0,0.004,0.008,0.012,0,3,6,9,12,15,18,2124,27,30,波立维标准剂量,波立维剂量加倍,42%,RRR,HR 0.58,95%CI 0.42-0.79,P=0.001,波立维剂量加倍,vs,标准剂量,确诊支架内血栓形成,(,冠,脉造影证实,),波立维剂量加倍,vs,标准剂量出血（总体人群）,氯吡格雷,标准剂量,N=12579,剂量加倍,N=12508,危险比,（,HR,）,95%CI,P,TIMI,大出血,1,0.95,1.04,1.09,0.85-1.40,0.50,CURRENT,大出血,2,2.0,2.5,1.25,1.05-1.47,0.01,CURRENT,严重出血,3,1.5,1.9,1.23,1.02-1.49,003,致死性,0.11,0.13,1.15,0.56-2.35,0.71,ICH,0.05,0.03,0.67,0.19-2.37,0.53,输注,RBC,2U,1.76,2.21,1.26,1.06-1.51,0.01,CABG,相关大出血,0.9,1.0,1.10,0.85-1.42,0.48,1,ICH,血红蛋白降低,5 g/dL(,每输注,1U,细胞计算为血红蛋白降低,1 g/dL),或致死性,2,严重出血,+,致残或眼底出血或需输血,2-3 U,3,致死性或血红蛋白,5 g/dL,明显的低血压,+,升压剂,/,手术,ICH,或输血,4 U,天,累,积危险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,波立维剂量加倍,vs,标准剂量,主,要结局,:PCI,患,者,氯,吡格雷标准剂量,氯,吡格雷剂量加倍,HR 0.85,95%CI 0.74-0.99,P=0.036,15%RRR,CV,死,亡,MI,或,卒中,波立维剂量加倍,vs,标准剂量出血（,PCI,人群）,氯吡格雷,标准剂量,N=8684,剂量加倍,N=8548,危险比,95%CI,P,TIMI,大出血,1,0.5,0.5,1.06,0.70-1.61,0.79,CURRENT,大出血,2,1.1,1.6,1.44,1.11-1.86,0.006,CURRENT,严重出血,3,0.8,1.1,1.39,1.02-1.90,0.034,致死性,0.15,0.07,0.47,0.18-1.23,0.125,ICH,0.035,0.046,1.35,0.30-6.04,0.69,RBC,输注,2U,0.91,1.35,1.49,1.11-1.98,0.007,CABG,相关 大出血,0.1,0.1,1.69,0.61-4.7,0.31,1,ICH,血红蛋白降低,5 g/dL(,每输注,1U RBC,计算为血红蛋白下降,1 g/dL),或致死性,2,严重出血,+,致残或眼内出血或需要输血,2-3 U,3,致死性或血红蛋白,5 g/dL,明显低血压,+,升压剂,/,手术,ICH,或输血,4 U,天,累积危险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,波立维标准剂量，,ASA,低剂量,波立维标准剂量,ASA,高剂量,波立维剂量加倍，,ASA,低剂量,波立维,标准剂量,波立维,剂量加倍,HR,P,P,Int,n,ASA 300-325 mg,4.6,3.8,0.83,0.036,0.043,ASA 75-100 mg,4.2,4.5,1.07,0.43,波立维,:,剂量加倍,vs,标准剂量主要结局,波立维剂量加倍，,ASA,高剂量,结 论,波立维剂量对比,波立维剂量加倍显著地降低了,PCI,患者的支架血栓形成和主要心血管事件,(CV,死亡,MI,或卒中,),在未行,PCI,的患者中,氯吡格雷剂量加倍与标准剂量治疗无显著差异,(70%,无显的,CAD,或因,CABG,过早停用研究用药）,研究中,CURRENT,定义的大出血略有增加，但,TIMI,大出血,ICH,致死性出血或,CABG,相关的出血无差异,ASA,剂量对比,ASA 300-325 mg,和,ASA 75-100 mg,剂量组的有效性或出血无显著差异,临床意义,高（加倍）剂量的波立维（,600mg/150mg/75mg,），适用于大多数准备接受早期,PCI,治疗的,ACS,患者，具有临床净获益；,对于接受,PCI,治疗的,ACS,患者，每,1000,人使用波立维加倍剂量而非标准剂量,7,天，可,进一步预防,6,次,MI,和,7,次支架血栓形成,，仅增加,3,次严重出血，但,不增加致死性出血、,CABG,相关出血或,TIMI,大出血,.,行,PCI,治疗的患者应,持续使用波立维标准剂量方案,.,1,阿司匹林与心血管一级预防,2,抗血小板治疗最佳剂量探索,3,消化道损伤与血栓形成风险权衡,抗血小板研究热点,肝脏主要代谢酶：,细胞色素,P450(CYP3A4,CYP2C19),ADP receptor(P2RY12),细胞色素,P450(CYP2C19),：,氯吡格雷与,PPI,的共同代谢途径，PPI,可竞争性抑制,CYP2C19,活性,降低,活性氯吡格雷血药浓度,降低,血小板聚集抑制率,缺血性事件率可能上升,CYP2C19,，,PPI,与氯吡格雷共同代谢途径,回顾性研究,MEDCO,显示,PPI,可能减弱氯吡格雷临床效能,PPI,联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高,PPI,对于氯吡格雷的影响具有类效应,Meta,分析：结果不一致,Siller-Matula et al.2009 ESC,原因：登记研究或小规模研究检测血小板聚集率，患者非随机化入选，且多为高龄伴多种合并症，也无法保证药物治疗依从性，混杂因素众多，无法证明因果关系,2009 ESC,公布了两大最新研究证据，,进一步阐述,PPI,与氯吡格雷相互作用的证据,CURRENT OASIS 7:,拟行早期,PCI,介入治疗,ACS,患者中波立维和阿司匹林最佳剂量的,2X2,析因随机化试验,OASIS-7,Shamir R.Mehta on behalf of the CURRENT Investigators,0.50,1.50,总体,NSTEMI/UA,STEMI,男性,女性,年龄,65 yrs,非糖尿病,糖尿病史,未使用,GPIIb/IIIa,院内用,GPIIb,未使用,PPI,使用,PPI,非吸烟者,现行吸烟者,ASA,低剂量,ASA,高剂量,17232,10886,6346,13009,4223,10975,6257,13400,3831,12288,4936,7675,5557,10845,6380,8620,8612,4.5,4.2,5.0,4.1,5.8,3.0,7.1,4.2,5.6,3.9,6.0,3.8,5.7,4.9,3.8,4.2,4.8,3.9,3.6,4.2,3.6,4.6,2.7,6.0,3.6,4.9,3.5,4.7,3.2,4.2,4.6,2.6,4.3,3.5,0.805,0.419,0.702,0.836,0.465,0.408,0.045,0.024,0.50,1.50,3.7,3.6,4.0,3.5,4.6,2.9,5.2,3.6,4.1,3.1,5.2,3.1,4.8,3.9,3.4,3.6,3.8,3.0,3.1,2.8,3.0,3.0,2.2,4.4,2.8,3.6,2.5,4.1,2.3,3.3,3.5,2.1,3.2,2.7,0.248,0.148,0.418,0.567,0.894,0.613,0.050,0.191,CV,死亡,MI,或卒中,MI,或支架内血栓,波立维：加倍剂量,vs,标准剂量,PCI,亚组队列,标准剂量,%,加倍剂量,%,标准剂量,%,加倍剂量,%,交互性,P,交互性,P,剂量加倍,更好,剂量加倍,更好,标准剂量,更好,标准剂量,更好,2N,2009 ESC,最新公布,TRITON-TIMI 38,研究,PPI,事后亚组分析,TRITON TIMI 38,ACS(STEMI or UA/NSTEMI)&Planned PCI,PRASUGREL,(60 mg LD,10 mg QD),氯吡格雷,(300 mg LD,75 mg QD),1,级终点,:,心血管死亡,MI,卒中,ASA,N=13,608,双盲,中位治疗时间,14.5,个月,ODonoghue ML et al.Lancet September 1,2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7,随机分组时,PPI,的使用情况,n=4529,占总受试人群的,33%,PPI,种类治疗个体（率）,泮妥拉唑,1844(40%),奥美拉唑,1675(37%),埃索美拉唑,613(14%),兰索拉唑,441(9.7%),雷贝拉唑,66(1.5%),ODonoghue ML et al.Lancet September 1,2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7,TRITON TIMI38,结果显示：,PPI,不影响氯吡格雷治疗或普拉格雷治疗的主要临床结局终点，与,MI,、支架血栓形成和出血危险降低均无显著相关性,氯吡格雷,校正,HR(95%CI),普拉格雷,校正,HR(95%CI),CV,死亡、,MI,或卒中,0.96,(0.82-1.12),0.99,(0.83),CV,死亡,0.97,(0.82-1.14),1.02,(0.85-1.22),MI,1.00,(0.84-1.18),0.98,(0.80-1.19),支架血栓形成,（,ARC,确诊或疑诊）,1.12,(0.78-1.59),1.01,(0.60-1.71),临床净终点*,1.00,（,0.86-1.15),1.00,（,0.85-1.16),*,死亡、,MI,、卒中或非,CABG,相关,TIMI,大出血,ODonoghue ML et al.Lancet September 1,2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7,TRITON-TIMI 38,研究显示：,氯吡格雷和普拉格雷治疗患者应用,PPI,未增加心血管事件危险,校正,HR=0.94,，,95%CI 0.801.11,，,P=0.46,校正,HR=1.00,，,95%CI 0.841.20,，,P=0.97,氯吡格雷或普拉格雷治疗患者，应用,PPI,与,3,天和,30,天时事件危险无相关性,TRITON-TIMI 38,研究根据,PPI,应用分层，,4529,例患者,3,天和,30,天时结局,TRITON,遗传药理学分析显示,即使在,CYP2C19,功能减低型等位基因携带者，即,CYP2C19,慢代谢型的患者，,PPI,的应用与患者缺血性事件率之间无相关性,氯吡格雷,校正,HR 0.77,(95%CI 0.38-1.50),普拉格雷,校正,HR 0.81,(95%CI 0.36-1.85),长期随访期间的,CV,死亡、,MI,或卒中,N=236,N=121,N=249,N=123,对既往无溃疡的患者,阿司匹林：,局部损伤,+,全身损伤，促进溃疡形成,氯吡格雷,0,损伤,抗血小板治疗与消化道损伤,对已存在溃疡的患者,肯定延缓愈合,直接刺激消化道粘膜,破坏胃黏膜的疏水保护屏障,抑制环氧酶，减少前列腺素的合成，从而减少胃黏膜血流量，不利于胃黏膜修复,阿司匹林,抑制血小板聚集，可能抑制内皮生长因子，影响溃疡的愈合,可能延缓愈合,氯吡格雷,阿司匹林,PPI,阿司匹林氯吡格雷！,消化道损伤,PPI,预防血栓,双联抗血小板,双联抗血小板治疗和,PPI,解决的是不同问题,PPI,不能取代氯吡格雷，临床治疗需要充分权衡获益与风险,FDA,早期通报推荐,:,继续使用氯吡格雷,谨慎评估,PPI,的使用,FDA:,鉴于氯吡格雷预防血栓所致心脏事件或卒中的已证实的获益，卫生保健人员应继续处方氯吡格雷，患者应持续应用氯吡格雷。,接受氯吡格雷治疗的患者如果目前正在使用或考虑使用,PPI,（包括,OTC,奥美拉唑），应向其卫生保健人员咨询。,总结：氯吡格雷,vs.PPI,质子泵抑制剂（,PPIs,）主要通过,CYP2C19,代谢,但,CYP2C19,不是氯吡格雷主要代谢途径,，氯吡格雷主要通过,CYP3A4,代谢，将前体药代谢转化成活性药,既往,PPIs,影响氯吡格雷代谢的研究，多为回顾性分析或小规模研究结果，混杂因素不能去除，尚不能说明因果关系,两项最新研究证据表明：同时使用,PPI,治疗不影响氯吡格雷治疗的临床获益。,为明确,PPI,与噻氯吡啶类药物合用的临床安全性，需要前瞻性随机对照研究证据,谢 谢！,