第二章-中枢神经系统药物ppt课件.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,第 二 章,central nervous system drugs,中枢神经系统药物,中枢神经系统,抑制,兴奋,抗癫痫药物,抗精神病药,抗抑郁药,镇痛药,神经退行性疾病,治疗药物,镇静催眠药,中枢兴奋药,每种药物的作用靶点？相关的体内活性物质是什么？,第二章中枢神经系统药物,central nervous system drugs,第一节镇静催眠药,sedative-hypnotics,第二节抗癫痫药物,antiepileptics,第三节抗精神病药,antipsychotics,第四节抗抑郁药,antidepressants,第五节镇痛药,analgesics,第六节神经退行性疾病治疗药物,drugs for neurodegeneration disease,第 一 节,镇静催眠药,sedative-hypnotics,催眠药,:,引起类似正常睡眠状态的药物。,镇静药,:,使服用者处于安静或思睡状态的药物。,二者并无本质的区别,催眠镇静与剂量的关系,苯巴比妥的用法,镇静,催眠,麻醉,口服,口服,肌注,0.015-0.03g,0.03-0.09g,0.1-0.2g,一日三次,睡前服,术前,1/2-1,小时,小剂量,镇静,中等剂量,催眠,大剂量,深度抑制,（麻醉）,过量,死亡,（自杀）,镇静催眠药的分类（发展）,按化学,结构,巴比妥类,苯二氮卓类,其它类（唑吡坦）,1.,异戊,巴比妥,2.,地,西泮,主要学习内容,异戊巴比妥,amobarbital,化学名为,5-,乙基,-5-(3-,甲基丁基,)-2,4,6(,1,H,3,H,5,H,)-,嘧啶三酮,(5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1,H,3,H,5,H,)-pyrimidinetrione),。,添加氢,结构特点,环丙二酰脲,（巴比妥酸）衍生物,5,位被乙基和异戊基,双取代,理化性质,1,，酸性,2,，水解性,3,，鉴别反应,与金属离子反应,理化性质,-,酸性,内酰胺,-,内酰亚胺醇的互变异构，,pKa,7.9,溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液,异戊巴比妥钠,苯巴比妥钠,钠盐 易溶于水，注射用药,水溶液 碱性,10%pH 9.5,理化性质,-,水解性,酰脲结构 易水解,其钠盐水溶液放置易水解,较高的温度和,pH,值使分解加速,须制成粉针剂，临用时配成溶液,理化性质,-,鉴别反应,与金属离子反应（铜、汞、银）,与硝酸银试液反应生成白色的二银盐沉淀,与吡啶和硫酸铜试液作用，生成紫蓝色的络合物。,小结：结构与性质的关系,1,，酸性,2,，水解性,3,，鉴别反应,与金属离子反应,作用机制,作用于,网状兴奋系统,的突触传递过程，,抑制上行激活系统的功能,使大脑皮层细胞兴奋性下降,产生镇静催眠及抗惊厥作用,临床应用,主要用于镇静、催眠和抗惊厥。,久用可致依赖性,对严重肝、肾功能不全者禁用。,体内代谢,多在肝脏代谢,氧化成,5-(3-,羟基,-3-,甲基丁基,)5-,乙基巴比妥,成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物 排出体外,叔碳上的氢比仲碳和伯碳上的氢易被氧化成羟基,补充：药物的体内代谢,药物代谢,是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下发生的一系列化学反应。,机体在进化过程中发展了一定的自我保护能力，能把外源性的物质（包括药物或毒物）进行化学处理，,使其易于排出体外。,药物的代谢涉及两大类型：,官能团化反应,相反应,结合反应,相反应,官能团化反应：,药物在酶催化作用下进行,氧化、还原、水解等反应,，使药物分子中引入或转化成一些,极性较大的官能团,，如羟基、羧基、氨基、巯基等，产物极性增大；,结合反应：,指药物原型或经官能团化反应后的产物的极性基团与一些,内源性的水溶性小分子,如：葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等在酶作用下形成酯、酰胺、苷等。这些结合产物水溶性极好，可随尿液排出体外。,在一系列化学转化中，有的代谢产物具有高度活性,(,包括毒性,),的化合物，有的产物不具活性,细胞色素,p450,酶系,主要的药物代谢酶系，在药物及其它物质的代谢、去毒性方面起重要作用,主要存在与肝脏,合成,巴比妥类药物的合成通法,丙二酸二乙酯合成法,注意上烷基的顺序：,先大后小,其它巴比妥类药物,类型 药物名称,长时,巴比妥 苯巴比妥,中时,异戊巴比妥 环己烯巴比妥,短时,司可巴比妥 戊巴比妥,超短时,己锁巴比妥 硫喷妥钠,长效巴比妥,巴比妥,苯巴比妥,中效巴比妥,异戊巴比妥,环己烯巴比妥,短效巴比妥,戊巴比妥,司可巴比妥,超短效巴比妥,己锁巴比妥,硫喷妥钠,巴比妥药物的构效关系,巴比妥酸,无镇静催眠作用,当,5,位的两个氢被取代后才呈现活性,巴比妥药物的构效关系,5,位基团取代 成不同的巴比妥类药物,作用强弱和快慢,-,药物的理化性质,作用时间长短,-,药物的体内代谢速度,构效关系,（,1,）、解离常数,（,2,）、脂水分配系数,（,3,）、体内的代谢过程,解离度与药效的关系,影响 进入脑内药物的量（,血脑屏障,）,影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,在生理,pH7.4,的条件下体内解离度,中枢神经的血脑屏障,(BBB),巴比妥类的,pKa,与解离率,p,Ka,未解离,%,巴比妥酸,4.12 0.05,苯巴比妥酸,3.75 0.02,苯巴比妥,7.40 50,丙烯巴比妥,7.7 66.61,异戊巴比妥,7.9 75.97,戊巴比妥,8.0 79.92,己琐巴比妥,8.4 90.91,巴比妥酸无活性,巴比妥,酸,和,5-,苯基巴比妥,酸,几乎不能透过细胞膜和血脑屏障,进入脑内的药量极微,无,镇静、催眠作用,p,Ka,未解离百分率,巴比妥酸,4.12 0.05,苯巴比妥酸,3.75 0.02,药物应有合适的解离度,分子态,易于吸收及进入中枢发挥作用,Phenobarbital,、,Hexobarbital,未解离的分子分别为,50%,和,90.91%,Hexobarbital,的作用比,Phenobarbital,快,作用与脂水分配系数的关系,一定的脂水分配系数,保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位,溶于水 在体液中转运,溶于脂 透过细胞膜,脂水分配系数,脂溶性和水溶性的相对大小,化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,P=C,0,/C,w,非水相常用正辛醇,脂水分配系数与吸收,脂水分配系数越大，吸收百分率越高,5,位双取代基的总碳数,总碳数以,4-8,为最好,使脂水分配系数保持一定比值,综合起来使药物具有良好的镇静催眠作用,碳数超过,8,，脂溶性太强，具有惊厥作用,起效快的结构特点,在酰亚胺氮引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性,如,Hexobarbital pKa,为,7.4,，在生理,pH,值时，大约有,90.91%,未解离，因此起效快。,若在,2,个氮原子上都引入甲基，,则产生惊厥作用。,Thiopental Sodium,将,C-2,上的氧以硫代替，脂溶性增加,硫喷妥钠，起效快,电子等排体,O,S,生物电子等排体,p 488,元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。这一关系被扩大到,外层电子数相等的原子、离子或基团，被称作,电子等排体,。,电子等排（,isosterism,）：,最先是作为化学概念用来比较分子或基团的相似性，通常认为两个分子之间若含有相同数目和相同排布的电子，则互为,电子等排。,生物电子等排（,bio-isosterism,）：,当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相似的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是生物电子等排体,它们的理化性质可能有较大的差异，,但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的生物效应。,电子等排变换的意义,使药效强度发生变化,药效翻转，如由激动作用变为拮抗作用；或反之,对药代动力学性质起到重要的调节作用,电子等排原理在药物研发中的应用,降血糖药氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一价电子等排体,-NH2,-CH3,-Cl,间相互取代的结果，它们的药效有所差异。,氟尿嘧啶,是用,F,原子取代正常代谢物尿嘧啶结构中,5,位上的,H,原子，得到的,抗代谢抗肿瘤药。,F,与,H,外层电子数不同，但原子半径相近，为非经典的电子等排体。,电子等排原理在药物研发中的应用,将,C-2,上的氧以硫代替，脂溶性增加,硫喷妥钠，起效快,电子等排体,O,S,电子等排原理在药物研发中的应用,代谢与药物持续作用时间的关系,易代谢,药物作用时间短,不易代谢,药物作用时间长,不易被氧化而重吸收,作用时间长,代谢迅速,作用时间短,巴比妥类药物的构效关系,结构非特异性药物,结构非特异性药物,的生物活性，主要取决于药物分子的,理化性质,，对化学结构无特异性要求。属于此类的药物很少，例如全麻药中的吸入麻醉药和巴比妥类的镇静催眠药。,结构特异性药物,：,其生物活性除与药物分子的理化性质相关之外，主要受药物分子的化学结构与受体相互作用关系的影响，化学结构稍加改变，就会直接影响药效学性质。,大多数药物属于此类。,镇静催眠药的分类,按化学,结构,巴比妥类,苯二氮卓类,其它类,1.,异戊,巴比妥,2.,地,西泮,主要学习内容,地西泮,diazepam,1-,甲基,-5-,苯基,-7-,氯,-1,3-,二氢,-,2,H,-1,4,苯并二氮杂卓,-2-,酮,7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2,H-,1,4-benzodiazepin-2-one,又名安定，苯甲二氮卓,加氢物,额外氢,结构特点,苯二氮卓类,苯环和七元,亚胺内酰胺,环并合 的,母核,理化性质,1.,水解性,理化性质,-,水解性,酰胺,烯胺,可逆性水解,在体温和酸性条件下，,4,、,5,位间开环,在中性时，重新环合,体内的水解与开环,在胃酸作用下，,4,，,5,开环,进入碱性 肠道，又闭环,4,，,5,开环，不影响 生物利用度,发现,-,氯氮,(,利眠宁,),罗氏公司开发,第一个临床治疗神经官能症的药物,如紧张、焦虑和失眠,苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉,N,-,氧化物 氯氮,（,Roche,的目标化合物（反应的主要产物无活性）（反应的副产物有活性）,氯氮,的结构简化,N-,氧和脒结构,不是活性的必要部分,结构简化发现本品,作用特点,较好的,抗焦虑,和,镇静催眠,作用,安全范围大,目前几乎已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,临床应用,安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用,主要用于治疗神经官能症,作用靶点,中枢的苯二氮卓受体,属,激动剂,与中枢抑制性递质,-,氨基丁酸（,GABA,）的,GABAA,受体的分布基本一致,作用机制,苯二氮类药物占据苯二氮受体,GABA,就更易打开,Cl,通道，促进,Cl,离子内流,导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。,合成,乌洛托品,Delphine,反应,药物代谢,在肝脏进行,去甲基（,NHCH,3,）,C-3,的羟基化,羟基代谢产物与葡萄糖醛酸 结合排出,diazepam,的代谢途径,从药物的代谢产物中发现的新药,奥沙西泮,替马西泮,新药发现的一种重要途径,思考题：新药发现的其它途径还有哪些？,教材第十三章,补充：新药研发中 先导化合物的发现,1.,从天然资源得到先导化合物,2011,年的拉斯克狄贝基临床医学研究奖,(Lasker DeBakey Clinical Medical Research Award),授予了中国科学家,屠呦呦,，以表彰她在青蒿素,(artemisinin),的发现及其应用于治疗疟疾方面所做出的杰出贡献。,2.,以现有的药物作为先导物,1,、由药物副作用发现先导化合物,抗组胺药,抗精神失常药,非法添加,“,米诺地尔,”,？,2,、通过药物代谢研究得到先导物,地西泮,奥沙西泮,3,、以现有突破性药物作先导,原型药物,“,me-too,”,药物,奥美拉唑兰索拉唑等,3.,用活性内源性物质作先导化合物,4.,利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物,构效关系,以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。,七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；,3,位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。,4,，,5,双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。,5,位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基,2,位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。,引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在,4,，,5,位上进行，可明显增强活性；当,A,环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。,针对,不稳定性,的结构改造,-,两类唑仑类药物,1.,4,、,5,位,并入四氢噁唑环,作用较强,2.,1,，,2,位,并上五元含氮杂环,三唑仑,Triazolam,三唑仑,Triazolam,1,，,2,位有强的吸电子基团,1,，,2,位并合而成三唑环,增强,药物与受体的亲和力,代谢稳定性,增强了药物的生理活性,三唑仑,按一类麻醉药管理,非法广告：,【,三唑仑,】,（,Triazolam,）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药,0.25mg0.5mg,，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）,4,片即可，十 分钟起效，,5,元,/,片,200,元,/,瓶 每瓶,50,片,2,瓶以上选择货到付款,MyQQ,：,377070557 Email:Q-QQQQQQQQ.COM,Triazolam,结构类似的药物,艾司唑仑,阿普唑仑,镇静催眠药的分类,按化学,结构,巴比妥类,苯二氮卓类,其它类,1.,异戊,巴比妥,2.,地,西泮,主要学习内容,唑吡坦,Zolpidem,N,N,6-,三甲基,-2-(4-,甲基苯基,),咪唑,1,2-,a,并吡啶,-3-,乙酰胺,半酒石酸盐,(,N,N,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo1,2-,a,pyridine-3-acetamide hemitartrate),。,唑吡坦,第一个上市的,咪唑并吡啶类,镇静催眠药,非苯二氮卓类,GABA,受体激动剂,常用酒石酸盐,欧美国家的主要应用的镇静催眠药,作用靶点,选择性地,与苯二氮卓,w1,受体亚型结合,与,w2,、,w 3,受体亚型亲和力很差,受体作用选择性与副作用的关系,作用,具较强的镇静、催眠作用,对呼吸系统无抑制作用,抗惊厥和肌肉松弛作用较弱,在正常治疗周期内，极少产生,耐受性,和,身体依赖性,“第三代催眠药”,体内代谢,口服给药后迅速吸收,（,first-pass effect,）代谢,（氧化）,类似药物,阿吡坦,则为,w1,受体的,部分激动剂,。内在活性低；用作,抗焦虑药,，几乎不具有镇静及肌肉松弛作用,佐匹克隆,w1,受体亚型的选择性激动剂，在提高睡眠质量等方面较苯二氮卓类药物更理想，,无成瘾性和耐受性,阿吡坦,佐匹克隆,