脑梗死抗凝治疗解读(课堂PPT).ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,脑梗死的抗凝治疗指南解读,邓美英,西安交通大学医学院第一附属医院神经内科,1,血栓,/,栓塞,是脑梗塞的主要原因,20%,25%,30%,20%,Rarities,5%,75%,2,动脉粥样硬化性血栓形成机制,血小板黏附激活、聚集,血细胞,凝血瀑布激活,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白交联,纤维蛋白降解,纤溶酶,纤溶,抗凝,抗血小板,动脉粥样硬化斑块破裂,溶栓,3,2005,First oral DTI,1993,First commercially available LMWH,1998,First commercially available DTI,2001,First commercially available synthetic factor Xa inhibitor,抗凝治疗的历史,1940s,Heparin available commercially,1954,Warfarin availablecommerciallyO R A L A G E N T S,I N J E C T A B L E A G E N T S,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2005,50 Years,AC=anticoagulant;DTI=direct thrombin inhibitor;LMWH=low-molecular-weight heparin.,AC Management Services,肝素,低分子肝素,戊聚糖钠,华法林,直接凝血酶抑制剂,4,AHA,急性缺血性卒中的早期治疗指南,2013,版,5,脑梗塞急性期治疗策略（指南推荐）,r-tPA,静脉溶栓,预防复发,抗血小板,防止并发症,康复,可能的药物治疗,:,动（静）脉溶栓,/,取栓,他汀类药物,3-4.5,小时,4.5-24,小时,24-48,小时,风险与获益的权衡,脑梗死急性期不推荐抗凝治疗,6,2013AHA,指南,-,急性期,抗凝治疗,1.,阿加曲班,或其他凝血酶抑制剂治疗急性缺血性卒中的有用性尚不明确（,b,类，,B,级）这些药物应当在临床试验中使用（新建议）,2.,紧急抗凝用于缺血性卒中同侧,颈内动脉严重狭窄患者,的有用性尚不明确（,b,类，,B,级）。（新建议）,3.,治疗急性缺血性卒中患者，不建议将紧急抗凝用于预防早期复发性卒中、阻止神经症状恶化或改善结局（,类，,A,级）。如果进一步的数据表明极早期静脉内给予抗凝剂治疗继发于,大动脉血栓形成或心源性栓塞,的梗塞患者有效，这一建议还会改变。如果患者适合静脉溶栓，不应该用紧急抗凝代替静脉溶栓（,类，,A,级）。（与以前的指南相同）,4.,不建议将紧急抗凝用于,中度到重度卒中,的患者，因为它增加严重颅内出血并发症的风险（,类，,A,级）。（与以前的指南相同）,5.,不建议在静脉,rtPA,后,24 h,内开始抗凝治疗（,类，,B,级）。（与以前的指南相同）,7,FISS,研究,亚裔急性脑梗塞抗凝治疗,研究机构：,在覆盖二百万人口的四间香港医院开展,研究对象：,20,个月内筛选,308,例患者,(,年龄,80,岁，发病,48,小时,),研究方法：,随机、安慰剂对照、双盲的观察,结论：,治疗急性缺血性中风患者，速碧林,0.4ml,，每天二次是安全和有效的。每,5,个病人中有,1,个病人可以避免死亡或生活依赖,NEJM,，,1995;333,1588-1593,急性期,抗凝治疗临床试验,在欧洲进行的,FISS-bis,研究显示，,LMWH,与安慰剂相比较，未发现减少死亡和生活依赖,8,FISS-tris,研究,亚裔急性脑梗塞抗凝治疗,研究对象：,353,例重度颅内大动脉狭窄,/,闭塞脑梗塞（那屈肝素钙组,180,例，阿司匹林组,173,例）年龄,80,岁，发病,75,岁,1,D,糖尿病,1,S,卒中或短暂脑缺血病史,2脑卒中发生率,(%,/,年,),n=120,n=463,n=523,n=337,n=220,n=65,n=5,CHADS,2,得分,1.9,2.8,4,5.9,8.5,12.5,18.2,0,5,10,15,20,0,1,2,3,4,5,6,17,引自,2011,年,8,月欧洲心脏病大会,房颤领域,REGISTRY,的结果发布,CHADS2 2,者给予口服抗凝药,既往有房颤病史的患者，,CHADS2 2,者给予,OAC,*,P 0.005 vs.,北美,*,*,*,*,*,10%,18,房颤患者卒中预防策略,CHADS,2,评分,风险分层,预防策略,2,高危,口服抗凝药物,1,中危,阿司匹林75100mg,qd),或 口服抗凝药物,0,低危,无需治疗,在常规监测,INR,的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经,经过多个临床试验证实，要优于安慰剂，阿司匹林，阿司匹林,+,氯吡格雷。,19,华法林抗凝效果和地位受到认同,-,与安慰剂相比，使卒中的相对,危险下降,64,1.Hart et al.,Ann Intern Med,2007;146;857-867.,*,对照组的患者允许使用安慰剂,N,2900,对所有卒中：,相对危险下降,64,对缺血性卒中,相对危险下降,67,AFASAK I,1989(2);1990(3),SPAF,I,1991(5),BAATAF,1990(4),CAFA,1991(6),SPINAF,1992(7),EAFT,1993(8),全部试验,N=6,100,%,50,%,0,50,%,100,%,安慰剂,/,对照组更优,华法林,更优,研究，年（参考文献）,相对危险降低,(95%CI),剂量调整的华法林,对比安慰剂或无治疗,20,华法林抗凝效果和地位受到认同,-,华,法,林优于抗血小板治疗,N=11,748,卒中相对危险下降,37%,在进行荟萃分析的,11,项试验中，有,8,项与阿司匹林进行对比，,3,项与其他抗血小板治疗进行对比,1.Hart et al.,Ann Intern Med,2007;146;857-867.,AFASAK I,1989(2);1990(3),AFASAK,1998(14),Chinese,ATAFS,2006(30),EAFT,1993(8),阿司匹林试验,(n=8)*,ACTIVE W,2006(28),全部抗血小板试验,N=11,研究，年（参考文献）,相对危险降低,(95%CI),剂量调整的华法林,对比抗血小板药物,SPAF,1994(10),年龄,75,岁,年龄,75,岁,NASPEAF,2004(25),PATAF,1999(16),SIFA,1997(12),100,%,50,%,0,50,%,100,%,抗血小板药物更优,华法林,更优,21,华法林的使用方法,剂量,初始给药从低剂量（如,1.5mg/d,或,3.0mg/d,）开始，如初始剂量治疗,INR,不达标时，一般可按照,0.5mg/d-1.0mg/d,的幅度逐渐递增并连续（每,35,天）检测,INR,，直至达到目标值,特殊人群*应从更低剂量开始用药,INR,监测,目标,INR,值：,2-3,（老年患者与一般 成年人采取相同的,INR,目标值）,*,如,老年人、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾进行手术治疗、或正在服用可增强华法林作用的药物者,22,华法林的使用方法,INR,监测频度,治疗初期,INR,检测,1,次,/3-5,日,当,INR,达到目标值、华法林剂量相对固定后，每,4,周检测一次即可。,稳定的患者最长可,3个月检测一次,。,如患者在接受华法林治疗过程中应用了可能影响华法林作用的药物或发生其它疾患，则应增加检测频度，并视情况对华法林剂量做出调整。,23,影响,INR,的因素,Vit K,、利福平、泻药、苯妥英钠、苯巴比妥、螺内酯等,阿司匹林、红霉素、胺碘酮、奎尼丁、他汀类、丹参、水蛭等,药物,水肿、华法林耐药、甲低等,肝脏疾病、心衰、甲亢等,疾病,降低,INR,升高,INR,因素,注：,一些,食物：,西柚、芒果、大蒜、生姜、洋葱、海带、花菜、甘蓝、胡萝卜,；,参类,、,银杏等可对华法林的抗凝作用产生明显影响,24,卒中风险评估,出血风险评估,抗凝策略和选择,不同抗凝药物评价,抗凝药物的监测,特殊患者的抗凝治疗,25,房颤患者出血风险评估的标准,1.Pisters R,et al.,Chest,2010;138:10931100.,2.Gage BF,et al.,Am Heart J,2006;151:713719.,3.Fang MC,et al.,J Am Coll Cardiol,2011;58:395401.,1,2,3,HAS-BLED(,高血压，肾脏,/,肝脏功能异常，卒中，具有出血病史或倾向，,INR,易变，老年，共用药物,/,酒精,),1,ATRIA(,心房颤动的抗凝治疗与危险因素,),3,HEMORR,2,HAGES(,肝脏或肾脏疾病，酒精滥用，恶性肿瘤，年长如年龄超过,75,岁,),，血小板计数或功能降低，具有再出血风险的高血压,(,未控制,),，贫血，遗传因素，跌倒风险过高，以及卒中,2,26,应用口服抗凝药物时出血风险的评估,HAS-BLED,评分系统,评分为,02,分者属于出血低风险患者，评分,3,分时提示患者出血风险增高,。,不应将,HAS-BLED,评分增高视为抗凝治疗禁忌证,当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施。华法林的初始剂量应更低，并加强监测,说明：“高血压,”,系指收缩压,160 mm Hg,；,“,肾功能异常,”,系指长期透析或肾移植或血清肌酐,200mol/L,者；,“,肝功能异常,”,指慢性肝病（例如肝硬化）或具有肝功能明显受损的生化证据（胆红素高于正常上限的,2,倍，谷草转氨酶,/,谷丙转氨酶,/,碱性磷酸酶高于正常上限的,3,倍等）；“药物”是指同时应用抗血小板药物、非甾体类抗炎药物、皮质激素等增强华法林作用的药物。,27,HAS-BLED,得到所有更新指南的推荐,和,ATRIA,评分相比，具有更强的预测性；,和其他评分标准相比，,HAS-BLED,评分包括,可以进行积极管理以降低出血风险的危险因素,和出血以及大出血,/,颅内出血事件具有,更强的临床相关性,其有效性在多项独立的队列研究中得到证实,ROLDAN V,et al.CHEST 2012,Apostolakis S,et al.J Am Coll Cardiol 2012,28,正确使用,HAS-BLED,评分,评分为,02,分者属于出血低风险患者，评分,3,分时提示患者出血风险增高,HAS-BLED,用来确定出血风险，增加改善风险因素的意识,(,例如：血压、不稳定的,INR,和伴随药物,),不应将,HAS-BLED,评分增高视为抗凝治疗禁忌证,当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施,在使用新型抗凝药时，若,HAS-BLED,评分,3,分，应使用低剂量：达比加群,110mg bid,（,IIaB,），利伐沙班,15mg qd,（,IIaC,）,29,卒中风险评估,出血风险评估,抗凝策略和选择,不同抗凝药物评价,抗凝药物的监测,特殊患者的抗凝治疗,30,目前抗凝药种类,凝血酶间接抑制剂：,肝素、低分子量肝素,凝血酶直接抑制剂：,Dabigatran,（达比加群,酯,）,、,比伐卢定,维生素,K,拮抗剂,：,华法林,Xa,因子抑制剂：,Rivaroxaban,（,利伐沙班）、,Apixaban,（,阿哌沙班,）,31,新型抗凝药物的研发：单靶点（,II a or Xa,）,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,Adapted from Bates,Br J Haematol,2006,TTP889,TFPI(tifacogin),NAPc2,口服直接,Xa,因子抑制剂,利伐沙班,（,Rivaroxaban,）,阿哌沙班,（,Apixaban,）,注射间接,Xa,因子抑制剂,磺达肝癸钠,Idraparinux,Biotinylated idraparinux,口服达比加群,（,Dabigatran,）,APC(drotrecogin alfa),sTM(ART-123,),单靶点抗凝药物尤其是直接,Xa,因子抑制剂成为研发的热点！,32,新型口服抗凝药,研究名称,直接凝血酶,IIa,抑制剂,达比加群,RE-LY,1-3,直接,Xa,因子抑制剂,利伐沙班,ROCKET-AF,阿哌沙班,ARISTOT,依度沙班,ENGAGE AF TIMI 48,6,1.Connolly,et al,2009;2.Wallentin,et al,2009;3.Oldgren,et al,2010;4.Patel,et al,2010;5.Lopez,et al,2010 6.,NCT00781391,新型口服抗凝药物,VS.,华法林,（房颤卒中预防领域）,RELY,、,ROCKET AF,和,ARISTOTLE,研究均已完成,33,RELY,1,ROCKET AF,2,ARISTOTLE,3,试验设计,开放,双盲、双模拟,双盲、双模拟,统计学目标,非劣效性,非劣效性,非劣效性,入组患者数,18,113,14,264,18,206,对照药物,华法林,华法林,华法林,给药方案,110 mg,bid,150 mg,bid,20 mg,QD,15 mg,QD,(,中度肾功能不全）,5 mg,bid,2.5 mg,bid,(,具有下列中,2,项或以上：年龄,80,岁，体重,60 kg,，肌酐清除率,1.5mg/dl),CHADS,2,评分,0/1:32%,2:35%,3:33%,0/1:1%,2:13%,3:86%,1:34%,2:36%,3:30%,CHADS,2,评分平均值,2.1,3.5,2.1,RELY,、,ROCKET AF&ARISTOTLE,研究比较,1.N Engl J Med 2009;361(12):1139-51.2.N Engl J Med 2011;365;883-91.3.N Engl J Med 2011;365(11):981-92.,34,新型口服抗凝药的共同优势,疗效不劣于、甚至优于华法林,较华法林显著降低颅内出血的发生率,疗效可预测,无需监测,较少的药物食物相互作用,35,颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林,事件发生率,(%),P=0.07,P=0.003,P=0.019,相对风险下降,34%,相对风险下降,34%,相对风险下降,31%,36,Camm AJ,et al,.,Eur Heart J,2012,ESC 2012,房颤指南：抗凝药物的选择,65,岁、血管疾病和女性等额外风险因素会增加卒中风险,Canadian Journal of Cardiology 28(2012)125136,39,心房颤动抗凝治疗中国专家共识,2012,CHADS,2,评分,风险分层,预防策略,2,高危,OAC,1,中危,OACASA,0,低危,无需治疗,在常规监测,INR,的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经,经过多个临床试验证实，要优于安慰剂、阿司匹林、阿司匹林,+,氯吡格雷,40,卒中风险评估,出血风险评估,抗凝策略和选择,不同抗凝药物评价,抗凝药物的监测,特殊患者的抗凝治疗,41,目前没有证据表明应用阿司匹林或抗血小板药物用于房颤卒中预防可降低全因或心血管死亡率。,抗血小板药物,(,包含阿司匹林单药治疗,),和口服抗凝药相比，大出血和颅内出血风险接近，特别是对老年患者更是如此。,ESC 2012,房颤指南,:,阿司匹林应用支持证据有限,Camm AJ,et al,.,Eur Heart J,2012,42,存在众多食物和药物之间的相互作用,代谢的基因多态性,治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄,起效慢,华法林存在临床使用局限性,需要剂量调整和监测,INR,需要与注射用的抗凝药物重叠使用,关于,出血和卒中风险的数据支持,INR,范围推荐为,2.0,3.0,INR,Odds ratio,20,15,10,5,1,1.0,2.0,3.0,40,5.0,6.0,7.0,8.0,缺,血性卒中,颅内出血,治疗范围,43,推荐意见,推荐类别,证据级别,在华法林剂量调整用药,INR,不稳定或相关不良反应，或不能接受,INR,监测时推荐应用,NOACs,I,B,根据净临床获益，大多数的非瓣膜性房颤患者优先选择,NOAC,而非华法林,IIa,A,Camm AJ,et al,.,Eur Heart J,2012,ESC 2012,房颤指南,:,所有新型抗凝药均优先于华法林,44,ESC 2012,房颤指南,对新型抗凝药的推荐,推荐意见,推荐级别,证据水平,利伐沙班优先选择,20 mg qd,利伐沙班,15 mg od,用于,:,HAS-BLED 3,中度肾功能不全,:,CrCl,30-49,mL,/min,I,IIa,A,C,达比加群优先选择,150 mg bid,达比加群,110mg bid,用于,:,80,岁的老年患者,联合应用相互作用的药物如维拉帕米,HAS-BLED3,中度肾功能不全,:,CrCl,30-49,mL,/min,I,IIa,A,B,所有新型抗凝药均不推荐用于严重肾功能不全的患者,(CrCl30 mL/min),III,A,所有服用新型抗凝药的患者均需每年评估其肾功能,(CrCl);,中度肾功能不全的患者应更为频繁,II,B,Camm AJ,et al,.,Eur Heart J,2012,45,2012,ESC房颤指南,：,新型抗凝药并无优劣之分,需使用口服抗凝药物时，优先推荐新型抗凝药；但由于目前没有不同新型抗凝药头对头的研究，故对于新型抗凝药，并没有充分的证据表明一种药物显著优于另一种。,46,卒中风险评估,出血风险评估,抗凝策略和选择,不同抗凝药物评价,抗凝药物的监测,特殊患者的抗凝治疗,47,1.,新型抗凝药如达比加群和,Xa,因子抑制剂，剂量与血药浓度和抗凝效应呈线性关系，出血风险不显著，且为固定剂量，半衰期短，不需要常规监测。,2.,但某些情形下仍需评估凝血功能，如急诊、极低体重或肥胖患者、儿科患者、肝肾功能不佳的患者、出现出血或血栓并发症的患者、外科干预前等。,3.,传统出凝血指标如PT/INR,和,aPTT,可能并不完全适合。,新型抗凝药抗凝活性的,“,监测,”,Thromb Haemost 2010;103:34-39.,48,抗凝治疗的几点说明,由华法林换新抗凝药，一定要等,INR2.0,用新抗凝药一定注意定期评价肾功能，特别是老年人,常规凝血检查不能用来调整剂量或监测安全性，但以下检查可粗略估计药物作用：,aPTT,用于达比加群作用,PT,用于利伐沙班作用,新抗凝药目前都没有特异拮抗剂,49,卒中风险评估,出血风险评估,抗凝策略和选择,不同抗凝药物评价,抗凝药物的监测,特殊患者的抗凝治疗,50,目前各国指南均不推荐脑梗塞急性期抗凝治疗,抗凝治疗是房颤治疗的核心策略之一,房颤抗凝治疗包括了卒中的一级和二级预防,加强高危房颤患者的抗凝治疗是我国当前的重要任务,华法林仍然为抗凝治疗的首选药物,新型抗凝药将逐渐发挥其优势，在抗凝治疗中将占有重要地位,总结,51,Thank You!,52,