代谢性炎症与冠心病发病机制研究的进展.pdf

代谢性炎症是一种由糖脂代谢异常导致机体能量过剩所触发的慢性炎症状态，代谢炎症综合征则是一组由巨噬细胞所参与的代谢性炎症性疾病的症候群。而冠心病本质就是一种脂代谢驱动的慢性炎症性疾病。代谢性炎症机制在近年来研究中取得巨大进展，为临床治疗冠心病提供了新的靶点，为冠心病的治疗提供新思路、药物研发提供新机制。关键词冠心病；代谢性炎症；脂代谢；糖代谢；肥胖；巨噬细胞中图分类号R541.4 文献标识码A 文章编号1008-2344（2023）04-0337-04doi：10.16753/ki.1008-2344.2023.04.001Research progress of metabolic inflammation and pathogenesis of coronary heart diseaseTAO Siyang，MA Jingru*（Department of Cardiology，The Second Hospital Affiliated to Shenyang Medical College，Shenyang 110035，China）Abstract Metabolic inflammation is a chronic inflammatory state triggered by excess energy caused by abnormal glucose and lipid metabolism.And metabolic inflammatory syndrome is a group of metabolic inflammatory diseases with the participation of macrophages.Coronary heart disease is essentially a chronic inflammatory disease driven by lipid metabolism.The mechanism of metabolic inflammation has made great progress in recent years，which provides new targets for clinical treatment of coronary heart disease.This paper reviews the roles of metabolic inflammation in coronary heart disease，in order to provide new ideas for the treatment of coronary heart disease and new mechanisms for drug research and development.Key wordscoronary heart disease;metabolic inflammation;lipid metabolism;glucose metabolism;obesity;macrophage代谢性炎症是一种由糖脂代谢异常导致机体能量过剩所触发由传统炎性分子及其相关信号通路所介导的慢性炎症现象1。快速的生活节奏以及不良的生活习惯，所产生的代谢性炎症进一步发展为代谢性炎症综合征（metabolic inflammatory syndrome，MIS），本质是巨噬细胞参与的慢性低度炎症2，其心血管风险也随之增加。冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病，是冠状动脉血管发生了动脉粥样硬化所引起血管管腔狭窄或闭塞，致使心肌细胞发生缺血、坏死。冠心病已经成为威胁人类健康的主要疾病之一。冠心病一旦发生尚不能通过临床治疗得到完全治愈，但可以通过积极控制危险因素得到有效预防。其中冠心病的发病风险随着代谢性指标的异常增高而升高3。近年来，对于冠心病发病机制的研究中，代谢性炎症机制取得突破性进展，为进一步提高冠心病患者的防治提供新理念，为临床治疗提供新思路。1 冠心病是脂代谢异常为基础的慢性炎症性疾病冠心病发病机制就是机体内脂质代谢紊乱启动炎症因子损伤血管内皮的病理过程，发病早期低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein，LDL）进入血管内膜，经氧化修饰，出现细胞毒性，进而诱发内皮细胞损伤和坏死。脂代谢失调还会引起巨噬细胞的清道夫受体（scavenger receptor，SR）表达，除了 SR 和 CD36（Recombinant Cluster of Differentiation 36）外，还有 NOD 样受体（NOD-like receptor，NLR）以及Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR），这些共同基金项目辽宁省应用基础研究计划项目（No.2023JH2/101300086）通信作者马晶茹，E-mail：337沈阳医学院学报 Journal of Shenyang Medical College 第25卷 第4期 2023年7月推进了炎症的进程。明确报道的能促使炎症发生的细胞因子，有白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-，TNF-）等。血管内皮细胞损伤、平滑肌细胞迁移，最终发生动脉粥样硬化这一病理改变，斑块性质受多种因素影响，其中炎症因子发挥一定作用，最终斑块性质转为不稳定后出现心肌细胞缺血、坏死。众多炎症因子中，CRP、IL-6是不良心血管事件发生的预测因子4。IL-1是推动动脉粥样硬化慢性炎症反应的标志性因子5。已有研究证明：敲除巨噬细胞CD36能有效减少IL-1表达水平，敲除小鼠CD36能降低外周血中IL-1浓度并且抑制动脉粥样硬化斑块中胆固醇沉积6。2 巨噬细胞在动脉粥样硬化过程中作用动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞主要来自血液中单核细胞，而血管平滑肌细胞也能转化为巨噬细胞样细胞7。单核细胞来源的巨噬细胞吞噬脂质是斑块形成的早期病理过程。巨噬细胞通过其表面 SR 能识别修饰后的 LDL，从而变为泡沫细胞，并由此形成了动脉粥样硬化脂质条纹等各种病理性变化。在动脉粥样硬化病变过程中，巨噬细胞从周围微环境中不断感受信号，而这些信号决定巨噬细胞的表型分化8。巨噬细胞TLR被激活，导致其向 M1 型转化，又称经典活化巨噬细胞，其分泌促进动脉粥样硬化进展的关键因子，其中包括 IL-6 和白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12），推进斑块内开始产生的氧化应激反应。M1型巨噬细胞主要分布在脂核中心；而M2型巨噬细胞，又称选择性活化巨噬细胞，则主要位于脂核周边的斑块区域。有研究证实，过氧化物酶体增殖激活受体 （penoxisome prolifenator activated receptor，PPAR）、PPAR共激活分子1（PPAR coactivator 1）、信号传导及转录激活因子6（signal transducer and activator of transcription 6，STAT6）参与 M2型巨噬细胞极化的调控过程9。体外动物实验显示 M1 型巨噬细胞促进动脉粥样硬化斑块发生炎症反应，而 M2 型巨噬细胞促进动脉粥样硬化斑块炎症消退10。3 糖代谢紊乱诱发炎症改变在冠心病中的作用高血糖可引起胰岛细胞的免疫炎症反应，使IL-1、IL-6、E-选择素（E-Selection Recombinant Protein）、干扰素-（interferon-，INF-）、血管细胞黏附因子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、细胞间黏附因子 1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）等炎症因子释放增加，并在高血糖及大量的炎症因子共同影响下，激活了巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、肥大细胞等自身免疫细胞，改变局部的微环境后加重胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和胰腺内胰岛细胞功能损害11。IR诱发代偿性高胰岛素血症适应高血糖状态。长期存在的高胰岛素血症进一步诱发血液循环中游离脂肪酸增加并激活免疫系统，并由此释放了 TNF-、白细胞介素 1（interleukin-1，IL-1）、IL-6等炎性细胞因子，进而使机体对胰岛素低敏感性从而达到扰乱血糖稳态12。促炎性效应还可刺激调节胰岛素信号通路的某些丝氨酸激酶，如蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）、糖原合成酶激酶3、JNK/抑制蛋白酶（imhibitory kappa B kinase-，IKK-）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）等，使胰岛素信号通路中丝氨酸磷酸化降低了胰岛素受体底物-1 的磷酸化，从而抑制了胰岛素的作用，进而形成IR13，从而形成恶性循环。此外，巨噬细胞本身产生的某些炎症因子（如IL-1）也可上调胰岛细胞表面的促凋亡受体，使得胰岛细胞发生凋亡14。IR通过刺激感知生成CRP、纤溶酶原抑制剂-1和血清淀粉样蛋白在内的炎性因子，共同促进纤维蛋白原合成，进而引起机体血液高凝状态15，同时上述细胞因子还可诱导极低密度脂蛋白和游离脂肪酸生成，从而加重脂代谢失衡加重动脉血管壁脂质堆积15。IR时，持续高胰岛素血症诱发内皮细胞功能障碍，从而出现内皮细胞损伤。上述病理过程共同造成动脉血管发生粥样硬化。4 肥胖引发炎症改变与冠心病的关系肥胖所引起的慢性炎症主要表现脂肪细胞肥大，从而可影响循环中的巨噬细胞和其他免疫细胞过度表达炎症因子从而促进炎症反应，而促炎症因子又加速循环中巨噬细胞的极化，由此产生了恶性循环，并进一步加重局部的炎症反应16。有研究证明，肥胖高血压患者，TNF-、IL-1、IL-6和CRP表达水平升高17。TNF-主要来源于脂肪，可降低肌肉、脂肪细胞以及肝脏对葡萄糖338沈阳医学院学报 Journal of Shenyang Medical College 第25卷 第4期 2023年7月的摄取而引起IR，并由此导致了动脉粥样硬化的形成和加重。动脉粥样硬化是一种慢性炎症反应，而产生的TNF-是一种炎性介质18，可上调体内CRP的表达，进而激活补体系统，所导致炎性反应引起动脉血管壁内皮细胞的损伤，参与缺血性心脏病的发生。此外白色脂肪组织分泌瘦素，是一种促炎性脂肪因子，主要作用于巨噬细胞，但由于长期高瘦素水平诱导高血糖症可导致巨噬细胞中胆固醇的沉积增多，加速巨噬细胞向泡沫细胞转化，参与动脉粥样硬化病变的进展。高瘦素水平可独立于肥胖和其他冠心病危险因素，成为单独预测冠心病患者不良心血管事件发生指标19。成熟的脂肪细胞分泌脂联素，是血清中含量最高的脂肪因子，其作用与抗IR、抗炎、抗细胞凋亡、心脏保护作用等有关20。脂联素水平与体重指数（body mass index，BMI）和瘦素浓度呈负相关。其预防动脉粥样硬化机制可能是通过降低oxLDL的结合和摄取，降低单核细胞对内皮细胞的黏附，从而达到抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化的过程21。内脂素是近年来发现的一种脂肪因子，由脂肪组织分泌。其增加炎症和 IL-6、基质金属蛋白酶-3（matrix metal otproteinases-3，MMP-3）、ICAM-1和VCAM-1的表达，具有促进血管平滑肌细胞和成纤维细胞增殖作用，进一步推动动脉粥样硬化的发展过程22。内脂素被认为是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）发生的独立预测指标23。5 预防与干预MIS概念于2016年被提出，希望达到对代谢性疾病的异病同防、异病同治24，同时减少冠心病危害。代谢异常同多种因素息息相关，如遗传易感基因、不健康生活方式（如多食易胖、吸烟、饮酒、工作压力大、碳水化合物及油脂摄入过多）、炎症反应等。因此必须针对易感人群通过改善不健康生活方式，才能达到对代谢异常的预防及其所引起的冠心病发生前危险因素的有效干预。对于生活方式干预效果不佳者必须利用药物治疗进行二级预防。新型药物在代谢性炎症触发冠心病中的应用：前蛋白转化酶枯草溶菌素 9型抑制剂（proprotein conbertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）作为冠心病治疗靶点的发现，使得调控其作用的单克隆抗体被发现，循环中的肝脏来源的PCSK9是单克隆抗体的重要靶点25。PCSK9从冠心病发生炎症反应过程中的多个环节对其进行干预。PCSK9通过改变血液中低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和脂蛋白a浓度，直接影响循环中脂质成分所引起的炎症26。PCSK9 也可能通过增加单核细胞浸润、促进其分化为巨噬细胞促进动脉粥样硬化斑块炎症27-28。在巨噬细胞内，PCSK 通过调节脂氧合酶同工酶-1、CD36 和SR等受体增加对LDL氧化修饰、内吞作用从而增加了泡沫细胞的数量，促进氧化应激及炎症反应29-30。钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制剂是通过减少肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收来增加尿糖外排，从而获得降糖作用的一类降糖药31。研究发现，除了降低血糖外，SGLT抑制剂对于降低冠心病患者的心血管事件死亡率、全 因 死 亡 率 等 方 面 也 有 额 外 的 治 疗 效 果32。SGLT抑制剂可以通过减少氧化应激反应、抑制NF-B信号通路、激活细胞自噬等机制来抑制NLRP3炎症小体的激活，从而减轻炎症对内皮损伤、减少动脉粥样硬化斑块的形成。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一种内源性促胰岛素分泌剂，在维持血糖稳态中有着非常重要的作用，GLP-1受体存在于多个器官，包括胰腺、心脏、大脑、胃肠道和肾脏33-34。GLP-1受体激动剂除了稳定血糖以外，还可以通过减重和降脂等方面改善代谢相关性指标35。在冠心病发病机制方面，则是通过减少氧化应激反应、炎症反应从而减少血管内皮损伤达到对血管内皮功能的改善作用36等发挥额外的心血管保护作用。GLP-1受体激动剂目前已被证实具有降低心血管疾病发病风险的作用。GLP-1受体激动剂主要具有对抗动脉粥样硬化发生的作用。实验研究表明，GLP-1受体激动剂能通过下调细胞内Ca2+超载和高血糖等病理过程，从而改变细胞凋亡而达到降低心肌梗死面积和缺血再灌注损伤的发生37-38。6 小结与展望冠心病目前严重威胁和影响了人类的健康和生活。其中，代谢性炎症成为冠心病启动和发展的重要关键点。免疫代谢是新兴学科，巨噬细胞的代谢炎症在冠状动脉粥样硬化发生、发展中的具体机制尚未明确。控制机体代谢水平，减少或避免炎症发生，从而达到预防和治疗作用。目前研究还处于早期阶段，能否在代谢水平发现潜在339沈阳医学院学报 Journal of Shenyang Medical College 第25卷 第4期 2023年7月治疗靶点，通过改善代谢性炎症为冠心病临床治疗和药物研发提供依据。从代谢水平寻找治疗冠心病的新靶点，并证明其有效性，成为该领域今后的研究方向。参考文献：1 Hotamisligil GS.Inflammationg and metabolic disorders J.Nature，2006，444（7121）：860-867.2胡仁明，谢颖，鹿斌，等.2型糖尿病患者高发“代谢性炎症综合征”J.中华内分泌代谢杂志，2016，32（1）：27-32.3郭靖文，周涛，陶丽新，等.代谢综合征组分及不同组合与冠心病相关性J.中国公共卫生，2016，32（5）：632-636.4 朱汉华，李浪.冠状动脉易损斑块的炎症标志物的研究进展J.中国循环杂志，2017，32（5）：518-520.5 Nguyen MT，Fernando S，Schwarz N，et al.Inflammation as a therapeutic target in atherosclerosis J.J Clin Med，2019，8（8）：1109.6 Sheedy FJ，Grebe A，Rayner KJ，et al.CD36 coordinates NLRP3 inflammasome activation by facilitating intracellular nucleation of soluble ligands into particulate ligands in sterile inflammationJ.Nat Immunol，2013，14（8）：812-820.7 Basatemur GL，Jrgensen HF，Clarke MCH，et al.Vascular smooth muscle cells in atherosclerosis J.Nat Rev Cardiol，2019，16（12）：727-744.8 Lin P，Ji HH，Li YJ，et al.Macrophage plasticity and atherosclerosis therapyJ.Front Mol Biosci，2021，8：679797.9 Diskin C，Plsson-Mcdermott EM.Metabolic modulation in macrophage effector functionJ.Front Immunol，2018，9：270.10 肖素军，赵明，动脉粥样硬化与免疫 J.中国动脉硬化杂志，2022，30（4）：277-286.11 Kahn SE，Cooper ME，Del Prato S.Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes：perspectives on the past，present，and futureJ.Lancet，2014，383（9922）：1068-1083.12 Biobaku F，Ghanim H，Batra M，et al.Macrontrient-mediated inflammation and oxidative stress：relevance to insulin resistance，obesity，and atherogenesis J.J Clin Endocrinol Metab，2019，104（12）：6118-6128.13 Hameed I，Masoodi SE，Mir SA，et al.Type 2 diabetes mellitus：From a metabolic disorder to an inflammatory conditionJ.World J Diabetes，2015，6（4）：598-612.14 Choudhury S，Ghosh S，Gupta P，et al.Inflammation-induced ROS generation causes pancreatic cell death through modulation of Nrf2/NF-B and SAPK/JNK pathway J.Free Radic Res，2015，49（11）：1371-1383.15 Schulman IG.Liver X receptors link lipid metabolism and inflammationJ.FEBS Lett，2017，591（19）：2978-2991.16 王鲁雁，孙宁玲，张晓辉，等.超重合并腹型肥胖的正常高值血压人群炎症因子变化及相关因素分析 J.中国循环杂志，2018，33（3）：246-250.17 刘成，陈伟，张俊仕，等.肥胖高血压患者血清炎症因子水平及其与血压的关系 J.广西医学，2019，41（15）：1877-1878，1887.18 Spinas E，Kritas SK，Saggini A，et al.Role of mast cells in atherosclerosis：a classical inflammatory disease J.Int J Immunopathol Pharmacol，2014，27（4）：517-521.19 Puurunen VP，Kiviniemi A，Lepojrvi S，et al.Leptin predicts short-term major aderse cardiac events in patients with coronary artery disease J.Ann Med，2017，49（5）：448-454.20 Meadows KL.Ischemic stroke and select adipose-derived and sex hormones：a review J.Hormones（Athens），2018，17（2）：167-182.21 Bouziana S，Tziomalos K，Goulas A，et al.Effects of major adipokines and the-420 CG resistin gene polymorphism on the long-term outcome of patients with acute ischemic strokeJ.Int J Neurosci，2019，129（10）：978-985.22 Yu PL，Wang C，Li W，et al.Visfatin level and the risk of hypertension and crebrovasscular accident：a systematic review and meta-analysis J.Horm Metab Res，2019，51（4）：220-229.23Reiche EMV，Gelinksi JR，Alfieri DE，et al.Immune-inflammatory，oxidative stress and biochemical biomarkers predict short-term acute ischemic stroke death J.Metab Brain Dis，2019，34（3）：789-804.24 胡仁明代谢性炎症综合征的概念及临床意义 J.临床荟萃，2016，31（9）：960-963.25 Da Dalt L，Ruscica M，Bonacina F，et al.PCSK9 deficiency reduces insulin secretion and promotes glucose intolerance：the role of the low-density lipoprotein receptor J.Eur Heart J，2019，40（4）：357-368.26 Patriki D，Saravi SSS，Camici GG，et al.PCSK 9：a link between inflammation and atherosclerosis J.Curr Med Chem，2022，29（2）：251-267.27 Tavori H，Giunzioni I，Predazzi IM，et al.Human PCSK9 promotes hepatic lipogenesis and atherosclerosis development via apoE-and LDLR-mediated mechanisms J.Cardiovasc Res，2016，110（2）：268-278.28 Giunzioni I，Tavori H，Covarrubias R，et al.Local effects of human PCSK9 on the atherosclerotic lesion J.J Pathol，2016，238（1）：52-62.29 Ragusa R，Basta G，Neglia D，et al.PCSK9 and atherosclerosis：Looking beyond LDL regulation J.Eur J Clin Invest，2021，51（4）：e13459.30Ding Z，Liu S，Wang X，et al.PCSK9 regulates expression of scavenger receptors and ox-LDL uptake in macrophages J.Cardiovasc Res，2018，114（8）：1145-1153.31 Wiviott SD，Raz I，Bonaca MP，et al.The design and rationale for the dapagliflozin effect on cardiobascular events（DECLARE）-TIMI 58 trial J.Am Heart J，2018，200：83-89.32 Zelniker TA，Wiviott SD，Raz I，et al.SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal out comes in type 2 diabetes：a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials J.Lancet，2019，393（10166）：31-39.（下转第373页）340沈阳医学院学报 Journal of Shenyang Medical College 第25卷 第4期 2023年7月委员会.儿童变应性鼻炎的治疗原则和推荐方案J.中华耳鼻喉头颈外科杂志，2011，46（11）：7-8.23 郑筱英.中药新药临床研究指导原则（试行）J.北京：中国医药科技出版社，2002：323-327.24徐正莉.温阳脱敏方合鼻用激素对变应性鼻炎反复发作的干预作用J.四川中医，2013，31（9）：113-114.25黄选兆，汪吉宝.实用耳鼻咽喉科学M.北京：人民卫生出版社，1998：259.26吴新春，冯斌.中西医结合治疗肺脾气虚型儿童过敏性鼻炎56例J.河南中医，2014，34（7）：1390-1391.27张爱军.儿童过敏性鼻炎中西药结合治疗效果观察J.中国卫生标准管理，2014，5（5）：77-78.28区洁楹，梁建刚，陈靖.鼻渊通窍颗粒联合孟鲁司特钠咀嚼片治疗儿童过敏性鼻炎 J.长春中医药大学学报，2016，32（5）：1028-1029，1032.29 陈利雷，赵娟.丙酸氟替卡松鼻喷雾剂（辅舒良）联合丹溪玉屏风颗粒治疗儿童变态反应性鼻炎的疗效观察 J.世界最新医学信息文摘，2016，16（38）：98,100.30樊晋萍，单宝英，倪新强，等.鼻渊通窍颗粒联合匹多莫德治疗儿童过敏性鼻炎的临床研究 J.现代药物与临床，2017，32（8）：1486-1490.31谢良超，曾伟兰，罗光亮.鼻渊通窍颗粒联合孟鲁司特钠咀嚼片治疗儿童过敏性鼻炎临床观察 J.实用中医药杂志，2018，34（7）：798-799.32中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编委会，中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组.变应性鼻炎诊断和治疗指南J.中国临床医生，2010，38（6）：67-68.33杨志华，彭秀英.玉屏风颗粒对过敏性鼻炎患儿的临床疗效J.解放军药学学报，2018，34（3）：266-267，280.34吴婷婷，颜伟朝，杨明华.玉屏风颗粒联合氯雷他定治疗小儿过敏性鼻炎36例临床观察J.中医儿科杂志，2018，14（6）：42-45.35王永华，王一鸣，苏俊.实用耳鼻咽喉科学M.杭州：浙江大学出版社，2012：125-128.36陈建.玉屏风颗粒联合孟鲁斯特纳治疗小儿过敏性鼻炎48例临 床 观 察 J.中 国 民 族 民 间 医 药，2019，28（19）：104-106.37林小燕.鼻渊通窍颗粒联合糠酸莫米松鼻喷雾剂治疗儿童过敏性鼻炎的临床研究 J.现代药物与临床，2019，34（6）：1744-1747.38孙欣欣，孙科佳，彭红霞.鼻渊通窍颗粒联合西替利嗪滴剂治疗小儿变应性鼻炎的疗效评价J.中国医药导刊，2020，22（11）：781-784.39孙传兴.临床疾病诊断依据治愈好转标准M.北京：人民军医出版社，2002：43-4440李婧.防风通圣散加减方联合氯雷他定片治疗儿童过敏性鼻炎肺经伏热证的疗效观察 D.晋中：山西中医药大学，2021.41中国医师协会儿科医师分会儿童耳鼻咽喉专业委员会.儿童过敏性鼻炎诊疗临床实践指南J.中国实用儿科杂志，2019，34（3）：169-175.42 汪受传，李辉，徐玲.中医儿科临床诊疗指南 小儿鼻鼽 J.中华中医药杂志，2016，31（4）：1352-1355.43张晓艳.中西医结合治疗儿童过敏性鼻炎临床观察J.实用中医药杂志，2021，37（4）：628-629.44张金举.“脱敏通鼻方”联合常规西药治疗小儿过敏性鼻炎肺虚感寒证 80 例临床研究 J.江苏中医药，2021，53（5）：37-40.45 Okubo K，Kurono Y，Fujieda S，et al.Japanese Guideline for Allergic Rhinitis 2014 J.Allergol Int，2014，63（3）：357-375.46 Wheatley LM，Togias A.Clinical practice.Allergic rhinitis J.N Engl J Med，2015，372（5）：456-463.47张欣，吴敏.变应性鼻炎的中医治疗路径初探J.中华中医药杂志，2007，22（7）：470-472.48 王帆.小儿过敏性鼻炎症状分析及中医外治法疗效观察 D.北京：北京中医药大学，2020.49廖欣婷.儿童变应性鼻炎从肺脾气虚论治临床随机对照试验的Meta分析D.北京：北京中医药大学，2021.收稿日期 2022-03-10（上接第340页）33 Campos RV，Lee YC，Drucker DJ.Divergent tissue-specific and developmental expression of receptors for glucagon and glucagon-ljke peptide-1 in the mouse J.Endocrinology，1994，134（5）：2156-2164.34 Bullock BP，Heller RS，Habener JF.Tissue distribution of messenger ribonucleic acid encoding the rat glucagon-like peptide-1 receptor J.Endocinololy，1996，137（7）：2968-2978.35 Rizzo M，Rizvi AA，Patti AM，et al.Liraglutide improves metabolic parameters and carotid intima-media thickness in diabetic patients with the metabolic syndrome：an 18-month prospective study J.Cardiovasc Diabetol，2016，15（1）：162.36 Bretn-Romero R，Weisbrod RM，Feng B，et al.Liraglutide treatment reduces endothelial endoplasmic reticulum stress and insulin resistance in patients with diabetes mellitus J.J Am Heart Assoc，2018，7（18）：e009379.37 Bistola V，Lambadiari V，Dimitriadis G，et al.Possible mechanisms of direct cardiovascular impact of GLP-1 agonists and DPP4 inhibitors J.Heart Fail Rev，2018，23（3）：377-388.38 Younce CW，Burmeister MA，Ayala JE.Exendin-4 attenuates high glucose-induced cardiomyocyte apoptosis via inhibition of endoplasmic reticulum stress and activation of SERCA2a J.Am J Cell Physiol，2013，304（6）：C508-C518.收稿日期2023-04-23373