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胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（2011版）

血脂异常是最重要的心血管疾病危险因素之一。过去十余年中，国内外先后完成了一系列里程碑式的血脂干预研究。这些研究结果有力证实，合理有效的调脂治疗可以显著降低血脂异常患者或其他心血管高危人群的不良心血管事件发生率，因而血脂达标被视为防治心血管疾病的核心策略。虽然确凿证据表明，他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病一、二级预防中具有重要地位，合理应用此类药物降低胆固醇水平可显著降低心血管疾病的发病率与死亡率。然而在临床实践中，许多患者在接受了较大剂量他汀治疗后其胆固醇水平仍不能达到目标值以下，另有一些患者由于种种原因不能耐受他汀治疗，这已成为提高血脂达标率的重要羁绊。中国第二次血脂治疗现状调研结果显示，高危、极高危心血管病患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标率仅为31%和22%，这一现状提示我们应采取更多的有效手段对血脂异常进行干预。降胆固醇新药胆固醇吸收抑制剂的问世为血脂异常的防治提供了一种新手段。为促进并规范此类药物的合理应用，中国医师协会心血管内科医师分会会同中国老年学学会心脑血管病专业委员会于2010年组织国内专家制定并颁布了“胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识”。该共识发布后在国内引起广泛关注，为增进广大临床医生对胆固醇吸收抑制剂的认识发挥了积极作用。此后，随着多项新的临床与基础研究结果发表进一步阐明了此类药物的作用机制与疗效。在此背景下，中国老年学学会心脑血管病专业委员会与中国医师协会循证医学专业委员会再次组织国内相关领域专家，对这一指南性文件进行修订，旨在为胆固醇吸收抑制剂的合理应用提供更为全面的信息。
一、胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性
1．胆固醇代谢的稳态平衡
人体内胆固醇代谢（合成、吸收和清除）的稳态平衡可影响到人血中胆固醇的水平。人体血循环中胆固醇主要来源于两种途径，即体内（肝脏与外周组织）生物合成和肠道胆固醇吸收。很多组织都能够合成胆固醇供细胞自身代谢使用，多余的胆固醇经HDL转运入肝脏，而只有肝细胞具有通过胆汁分泌来清除大量多余胆固醇的功能。
肝细胞摄取的胆固醇一部分被转化成胆盐；而另一部分游离胆固醇被肝细胞泵出。经过一系列的反应，游离胆固醇、胆盐以及磷脂共同形成微团，通过胆汁分泌排入肠道。当饮食中的胆固醇被微团乳化后，便与原先存在于微团中的肝脏分泌的胆固醇一同被小肠上皮细胞吸收。而微团中的胆盐1-2%通过粪便排出体外实现胆固醇的清除，约98%通过经典的胆汁酸肠肝循环，被回肠吸收重新进入肝脏。胆固醇的生物合成和肠道吸收对于维持肝脏的胆固醇储量，以及体内胆固醇代谢的稳态平衡都至关重要。这两种途径之间也可以相互影响：当生物合成受到抑制，吸收会增强，反之亦然[1,2]。
2．胆固醇的肠道吸收
如前所述，肠道内胆固醇分别来自于饮食摄入与胆汁，其中由肝脏形成并经胆汁排泌入肠道的胆固醇约占四分之三。已有研究显示，小肠组织对于胆固醇的吸收能力可显著影响血循环中LDL-C的水平[3]。肠粘膜吸收胆固醇的过程非常复杂，但位于小肠粘膜刷状缘的一种特殊转运蛋白NPC1L1起到至关重要的作用。胆固醇吸收抑制剂可选择性抑制NPC1L1的活性，从而有效减少肠道内胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量[4-7]。而肝脏胆固醇储量的降低，导致肝细胞表面LDL受体的表达增多，从而进一步增加血液中胆固醇的清除；此环节与他汀类药物的作用机制殊途同归。依折麦布是目前已经上市的唯一一种胆固醇吸收抑制剂。初步研究显示，该药能够使小肠吸收胆固醇的数量降低50%以上。
人NPC1L1的基因多态性可影响到胆固醇吸收效率，进而影响血中胆固醇水平。已有研究表明[8-10]，有一种基因多态性位点可使NPC1L1蛋白表达增加，进而使胆固醇吸收增多，并升高总胆固醇（TC）和LDL-C水平。这种位点的改变在华人当中的较欧美人群更常见[11]。因此胆固醇吸收抑制剂对于华人血脂异常患者可能具有更为特殊的治疗价值。
3．依折麦布的药理学特点
依折麦布口服给药后可以在小肠中被迅速代谢成活性的葡萄糖醛酸结合形式，并几分钟之内即可进入门脉循环和胆汁中。依折麦布及其结合形势在肝中进一步葡萄糖醛酸化，并随即分泌入胆汁，通过肠肝循环可以持续作用于小肠上皮的靶点；其半衰期长达22小时，在消化系统以外的药物暴露浓度极低。由于此药几乎不经细胞色素P450酶系代谢，很少与其他药物相互影响，这一药理学特性成为其良好的安全性和耐受性的重要保障。在选择性抑制胆固醇吸收的同时，依折麦布并不影响小肠对甘油三酯（TG）、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性维生素A、D的吸收。
二、依折麦布单独或与其他调脂药物联合应用
1．与他汀类药物联合应用
在临床实践中，应用常规剂量他汀充分治疗后许多患者胆固醇水平仍不能达标，此时可有3种选择：1）增加他汀剂量。大量临床研究表明，他汀剂量加倍后其降胆固醇作用仅增加6%左右，但相关不良反应（特别是肝毒性与肌毒性）发生率却显著增加，致使部分患者不能耐受较大剂量的他汀治疗；2）换用更强效他汀。虽然他汀类药物中不同品种之间的降胆固醇作用可能存在一定差异，但在常规剂量下各种他汀使LDL-C降低的幅度约为30-40%，因此当一种他汀治疗不能达标时，换用另一种常规剂量的他汀可能难以显著改善疗效；3）联合应用其他调脂药物。联合应用他汀与其他调脂药物（如贝特类或烟酸类药物等）既有助于进一步降低TC和LDL-C水平，还可有效治疗低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）血症与高TG血症等混合性血脂异常。然而，由于此种联合方式可以显著增加肝毒性和肌毒性等不良事件发生率，使其临床应用受到很大限制。
胆固醇吸收抑制剂的问世为调脂药物的联合应用提供了新思路。如前所述，此类药物主要通过减少肠道内固醇类物质的吸收发挥作用，但与此同时，肝脏合成胆固醇的数量可能会继发性增加。他汀类药物可抑制HMG-CoA还原酶活性藉以减少内源性胆固醇合成，由于二者作用机制具有互补性，其与胆固醇吸收抑制剂联合应用时可以更为有效的发挥降胆固醇作用。
近年研究表明[12-14]，在他汀治疗基础上加用依折麦布，可使LDL-C水平进一步降低6%-25.8%，从而显著提高血脂达标率，但其不良反应发生率与单独应用他汀时无显著差别。10 mg/d依折麦布与10 mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀联合治疗时，其降低LDL-C的作用与80 mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀相当，并使LDL-C达标率由单用他汀的19%提高到72%[15-17]。
上述研究表明：1.与单独应用他汀类药物相比，加用依折麦布可以更为有效的降低TC与LDL-C水平；2.接受他汀治疗的患者，与增加他汀剂量相比，加用依折麦布具有更显著的降胆固醇作用；3.联合应用二类药物还可对TG、HDL-C、apo-B、甚至C反应蛋白发挥有益影响；4.联合应用依折麦布与他汀的安全性和耐受性与单用他汀治疗时相似，联合用药不增加不良反应事件（特别是肝毒性与肌毒性）发生率。据此，对于单独应用他汀治疗后胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，联合应用他汀和胆固醇吸收抑制剂是合理的选择。
2. 与非诺贝特联合应用
混合性血脂异常患者在临床上较为常见，对于此类患者他汀仍应被视为基本治疗药物，首要治疗目标仍是降低LDL-C。然而，对于严重高TG血症（TG≥5.65mmol/L[500mg/dl]）患者，则应将降低TG水平作为首要治疗目标以预防急性胰腺炎，此时常需首选贝特类药物。近年研究提示[18,19]，在保证降TG疗效的同时，联合应用依折麦布和非诺贝特还可以使LDL-C降低20%以上。二者联合应用时同样具有良好的安全性与耐受性。
3．依折麦布单药治疗
与安慰剂相比，单独应用依折麦布可使LDL-C降低17%-23%，使TC水平降低15%以上，而其不良反应发生率与安慰剂相似[7, 20, 21]。此外，这些研究发现依折麦布还可以对Apo B、HDL-C、TG以及C反应蛋白产生有益影响。虽然其降胆固醇作用稍弱于他汀类药物（20%-40%），但该药具有良好的安全性和耐受性，因而更利于临床推广应用。
积极干预血脂异常是防治动脉粥样硬化性心血管疾病的重要措施，而有效降低LDL-C与TC水平则是其核心策略。虽然目前有多种调脂药物可供临床选用，但这些药物对血脂谱的影响各异。现有资料显示，在降低LDL-C方面，依折麦布的效果仅次于他汀类药物，因此可用于以胆固醇升高为主要表现、但不能耐受他汀治疗者的替代治疗。
三、依折麦布治疗对血脂异常与心血管高危患者临床终点事件的影响
由于上市时间较短，迄今关于依折麦布治疗对血脂异常患者以及其他心血管高危患者临床预后影响的研究尚少。ENHANCE 试验(Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression trial)发现，与单独应用辛伐他汀（80 mg）相比，为杂合子型家族性高胆固醇血症患者应用依折麦布/辛伐他汀(10/80 mg) 联合治疗未对颈动脉内膜中层厚度产生显著影响[23]。但SEAS（Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis）试验[22]和SANDS（Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study）试验[25,26]的亚组分析则显示，联合应用他汀与依折麦布可以降低受试者缺血性心血管事件的发生率。这些研究同时证实，依折麦布与他汀联合应用可显著降低TC与LDL-C水平，且其安全性和耐受性良好。
慢性肾病患者被视为心血管疾病高危人群，如何有效降低此类患者的心血管事件风险始终是国内外学者所广泛关注的话题。SHARP研究（Study of Heart and Renal Protection）是第一项应用依折麦布所进行的以慢性肾病患者为对象的临床终点事件研究[27]。这一研究共入选9438例慢性肾病患者（男性血肌酐≥1.7 mg/dL女性血肌酐≥1.5 mg/dL），其中约1/3患者正在接受透析治疗，2/3未接受。将患者按照4:4:1的比例随机给予以下治疗：依折麦布10 mg/d联合辛伐他汀20 mg/d，安慰剂，或辛伐他汀20 mg/d（本组患者在研究进行1年后纳入依折麦布10 mg/d联合辛伐他汀20 mg/d对安慰剂的比较），中位数随访时间为4.9年。结果发现，与安慰剂组相比，依折麦布/辛伐他汀治疗组患者主要研究终点，即严重动脉粥样硬化事件发生率（由心肌梗死、冠心病死亡、缺血性卒中以及任何血运重建所组成的复合终点）降低17% (p=0.0022)。活性药物治疗组患者任何血管事件发生率较安慰剂组降低15.3%
(p=0.0012)。活性药物治疗组与安慰剂组之间肝损害、肌损害以及胆结石等不良事件发生率无显著差异。其结果表明，慢性肾脏疾病患者联合应用依折麦布与辛伐他汀可以显著降低主要动脉粥样硬化事件与主要血管事件危险性，对于改善此类患者的心血管预后具有重要意义。
2010年发布的CTT研究对共纳入170，000受试者的26项样本量大于1000例的随机化临床试验进行了荟萃分析[28]，其结论为每降低1mmol/L（38.7mg/dl）的LDL-C水平，可使主要血管事件（心脏病发作，血运重建以及缺血性卒中）年发生率降低约20%。SHARP研究中，活性药物治疗组LDL-C平均降幅为32mg/dL，其终点事件降低17%。此研究的结果与CTT的结论基本一致。因此，SHARP研究不仅再次验证了胆固醇理论，而且有助于我们进一步认识胆固醇吸收抑制剂的临床应用价值，为血脂异常的防治以及通过新型调脂药物改善高危人群的心血管预后提供了新证据。
与此同时，在SHARP研究全程中对治疗用药的安全性进行了严密监测，未发现依折麦布联合辛伐他汀的治疗任何有统计学意义和临床意义的安全性问题。慢性肾病患者（包括正在接受血液透析者）对依折麦布联合辛伐他汀治疗具有良好的耐受性，并且未增加肿瘤发病的风险，再次证明了其良好的安全性。
四、依折麦布的调脂以外作用
虽然TC与LDL-C降低幅度是患者获益的决定性因素，但调脂药物的调脂以外作用对于改善患者预后可能也具有一定影响。基础与临床研究发现[29-31]，依折麦布除对各项血脂指标产生有益影响外，还可促进乙酰胆碱介导和血流介导的血管舒张反应、抑制氧化应激反应、延缓动脉粥样硬化病变发展、增加内皮型一氧化氮合酶的表达、改善动脉弹性和抑制血管炎症反应等作用。但这些作用是否可转化为临床获益尚待进一步证实。
五、依折麦布的临床应用建议
1．适应证
根据现有研究结果，建议将依折麦布用于以下患者：1) 经合理饮食控制和常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者，可联合应用依折麦布；2) 经合理饮食控制后胆固醇水平仍不能达标且不适于或不能耐受他汀治疗的患者，可应用依折麦布治疗；3) 以TG升高为主要表现的混合型血脂异常患者，可联合应用非诺贝特与依折麦布；4) 接受特殊治疗（如血浆置换疗法）无效或虽然有效但血脂仍未能达标的纯合子型家族性高胆固醇血症患者，可联合应用依折麦布与他汀治疗；5) 在饮食控制基础上，依折麦布可用于纯合子型谷甾醇血症（或植物甾醇血症）患者的治疗。
2．用法与用量
依折麦布的推荐用药剂量为10 mg/d，可在每日任意时间服用，食物不影响其疗效。老年患者一般无需调整剂量。根据患者具体情况，可与不同剂量的他汀类药物联合使用。研究显示[20]，与10 mg/d的剂量相比，服用依折麦布5 mg/d时即可发挥大部分调脂疗效，因此对于血脂异常程度较轻的患者，亦可考虑选择5 mg/d依折麦布单独或与他汀联合治疗。
3．不良反应与注意事项
依折麦布单药或与他汀类药物、贝特类药物联合治疗过程中不良反应少见且轻微，其发生率与安慰剂相似，较为常见者包括头痛、腹痛、腹泻，一般无需特殊处理，多不影响继续治疗。禁用于已知对此药及其添加剂过敏者以及活动性肝病患者。由于尚无充分研究证实本药对于胎儿和哺乳期婴幼儿的安全性，因此不推荐妊娠和哺乳期妇女服用依折麦布。

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