微粒包囊技术.pdf

第十六章第十六章第十六章第十六章 制剂新技术制剂新技术制剂新技术制剂新技术胡巧红胡巧红胡巧红胡巧红本章要求本章要求本章要求本章要求?掌握掌握掌握掌握：1、固体分散体的概念固体分散体的概念固体分散体的概念固体分散体的概念、特点特点特点特点，常用制备固体分散体的载体材料常用制备固体分散体的载体材料常用制备固体分散体的载体材料常用制备固体分散体的载体材料2、包合物概念和特点包合物概念和特点包合物概念和特点包合物概念和特点3、微囊与微球的概念微囊与微球的概念微囊与微球的概念微囊与微球的概念4、脂质体的概念脂质体的概念脂质体的概念脂质体的概念、分类分类分类分类、结构特点结构特点结构特点结构特点，脂质体的组成材料脂质体的组成材料脂质体的组成材料脂质体的组成材料（磷脂和胆固磷脂和胆固磷脂和胆固磷脂和胆固醇醇醇醇）结构特性结构特性结构特性结构特性5、脂质体的制备方法脂质体的制备方法脂质体的制备方法脂质体的制备方法、质量评价质量评价质量评价质量评价?熟悉熟悉熟悉熟悉：1、固体分散体的类型固体分散体的类型固体分散体的类型固体分散体的类型、制备方法制备方法制备方法制备方法2、常用的包合材料常用的包合材料常用的包合材料常用的包合材料、包合物的制备方法包合物的制备方法包合物的制备方法包合物的制备方法3、囊心物与囊材特点囊心物与囊材特点囊心物与囊材特点囊心物与囊材特点、微囊的制备方法分类及相关工艺微囊的制备方法分类及相关工艺微囊的制备方法分类及相关工艺微囊的制备方法分类及相关工艺?了解了解了解了解：1、固体分散体的速释与缓释原理固体分散体的速释与缓释原理固体分散体的速释与缓释原理固体分散体的速释与缓释原理、物相鉴定方法物相鉴定方法物相鉴定方法物相鉴定方法2、包合物的验证包合物的验证包合物的验证包合物的验证3、微囊与微球中药物的释放及体内转运特性微囊与微球中药物的释放及体内转运特性微囊与微球中药物的释放及体内转运特性微囊与微球中药物的释放及体内转运特性，微囊微囊微囊微囊、微球的质量评价微球的质量评价微球的质量评价微球的质量评价第一节第一节第一节第一节固体分散技术固体分散技术固体分散技术固体分散技术第一节第一节第一节第一节固体分散技术固体分散技术固体分散技术固体分散技术一一一一、概述概述概述概述?固体分散体固体分散体固体分散体固体分散体（Solid dispersionSolid dispersionSolid dispersionSolid dispersion）是是是是指药物以指药物以指药物以指药物以分子分子分子分子、胶态胶态胶态胶态、微晶或无微晶或无微晶或无微晶或无定形状态定形状态定形状态定形状态，分散在一种载体物质分散在一种载体物质分散在一种载体物质分散在一种载体物质中所形成的药物中所形成的药物中所形成的药物中所形成的药物-载体的固体分散载体的固体分散载体的固体分散载体的固体分散体系体系体系体系。?将药物制成固体分散体所用的制将药物制成固体分散体所用的制将药物制成固体分散体所用的制将药物制成固体分散体所用的制剂技术称为剂技术称为剂技术称为剂技术称为固体分散技术固体分散技术固体分散技术固体分散技术。1.1.1.1.强亲水性载体强亲水性载体强亲水性载体强亲水性载体增加难溶性药物的溶解度和溶增加难溶性药物的溶解度和溶增加难溶性药物的溶解度和溶增加难溶性药物的溶解度和溶出速率出速率出速率出速率，提高生物利用度提高生物利用度提高生物利用度提高生物利用度难溶性载体难溶性载体难溶性载体难溶性载体延缓或控制药物释放延缓或控制药物释放延缓或控制药物释放延缓或控制药物释放肠溶性载体肠溶性载体肠溶性载体肠溶性载体控制药物释放控制药物释放控制药物释放控制药物释放2.2.2.2.载体的包蔽作用载体的包蔽作用载体的包蔽作用载体的包蔽作用延缓药物的水解和氧化延缓药物的水解和氧化延缓药物的水解和氧化延缓药物的水解和氧化；掩掩掩掩盖药物的不良气味和刺激性盖药物的不良气味和刺激性盖药物的不良气味和刺激性盖药物的不良气味和刺激性液体药物固体化液体药物固体化液体药物固体化液体药物固体化3.3.3.3.易老化易老化易老化易老化4.4.4.4.基质和冷却剂的种类有限基质和冷却剂的种类有限基质和冷却剂的种类有限基质和冷却剂的种类有限固体分散体的主要特点固体分散体的主要特点固体分散体的主要特点固体分散体的主要特点二二二二、常用载体常用载体常用载体常用载体（一一一一）水溶性载体水溶性载体水溶性载体水溶性载体1.1.1.1.聚乙二醇类聚乙二醇类聚乙二醇类聚乙二醇类（PEGPEGPEGPEG）最常用的水溶性载体之一。最常用的是PEG4000和PEG6000。特别适于融熔法制备固体分散体。也可作缓释固体分散体的载体材料。2.2.2.2.聚维酮聚维酮聚维酮聚维酮（PVPPVPPVPPVP）是一种无定形高分子化合物。易溶于水和多种有机溶剂。宜用溶剂法制备固体分散物，不宜采用熔融法。3.3.3.3.泊洛沙姆泊洛沙姆泊洛沙姆泊洛沙姆（PluronicPluronicPluronicPluronic F68F68F68F68）易溶于水。用熔融法或溶剂法制备固体分散体。增加药物溶出的效果明显大于PEG。4.4.4.4.糖类与醇类糖类与醇类糖类与醇类糖类与醇类糖类:右旋糖、半乳糖和蔗糖等醇类:甘露醇、山梨醇、木糖醇等与药物以氢键结合适用于剂量小、熔点高的药物甘露醇为最佳5.5.5.5.有机酸类有机酸类有机酸类有机酸类枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等作载体，多形成低共熔物。6.6.6.6.纤维素衍生物纤维素衍生物纤维素衍生物纤维素衍生物HPC、HPMC7.7.7.7.尿素尿素尿素尿素极易溶解于水，在多数有机溶剂中溶解。（二二二二）难溶性载体材料难溶性载体材料难溶性载体材料难溶性载体材料1.1.1.1.纤维素类纤维素类纤维素类纤维素类?常用常用常用常用:乙基纤维素乙基纤维素乙基纤维素乙基纤维素（EC）?缓释固体分散体缓释固体分散体缓释固体分散体缓释固体分散体2.2.2.2.聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类?含含含含季铵基季铵基季铵基季铵基的聚丙烯酸树脂的聚丙烯酸树脂的聚丙烯酸树脂的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括包括包括包括RL和和和和RS等几种等几种等几种等几种）。）。）。）。?缓释固体分散体材料缓释固体分散体材料缓释固体分散体材料缓释固体分散体材料。3.3.3.3.脂质类脂质类脂质类脂质类?胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇、-谷甾醇谷甾醇谷甾醇谷甾醇、棕榈酸甘油酯棕榈酸甘油酯棕榈酸甘油酯棕榈酸甘油酯、胆胆胆胆固醇硬脂酸酯固醇硬脂酸酯固醇硬脂酸酯固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等?缓释固体分散体缓释固体分散体缓释固体分散体缓释固体分散体?常采用常采用常采用常采用熔融法熔融法熔融法熔融法制备制备制备制备（三三三三）肠溶性材料肠溶性材料肠溶性材料肠溶性材料1.1.1.1.纤维素类纤维素类纤维素类纤维素类?醋酸纤维素酞酸酯醋酸纤维素酞酸酯醋酸纤维素酞酸酯醋酸纤维素酞酸酯（CAP）?羟丙甲纤维素酞酸酯羟丙甲纤维素酞酸酯羟丙甲纤维素酞酸酯羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）?羧甲乙纤维素羧甲乙纤维素羧甲乙纤维素羧甲乙纤维素（CMEC）2.2.2.2.聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类?Eudragit L和和和和 Eudragit S等等等等?常用乙醇溶解常用乙醇溶解常用乙醇溶解常用乙醇溶解，溶剂法溶剂法溶剂法溶剂法制备固体分散体制备固体分散体制备固体分散体制备固体分散体三三三三、固体分散体的类型固体分散体的类型固体分散体的类型固体分散体的类型（一一一一）简单低共溶混合物简单低共溶混合物简单低共溶混合物简单低共溶混合物（Simple eutectic mixture）药物药物药物药物+载体载体载体载体固化固化固化固化药物以超结晶药物以超结晶药物以超结晶药物以超结晶状态分散于状态分散于状态分散于状态分散于载体中载体中载体中载体中熔融熔融熔融熔融冷却冷却冷却冷却T TIII III0IVA（100%）E B（100%）简单低共熔混合物相图简单低共熔混合物相图简单低共熔混合物相图简单低共熔混合物相图如如如如：20%20%20%20%氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素+80%+80%+80%+80%尿素尿素尿素尿素固体分散体固体分散体固体分散体固体分散体，溶出速率快溶出速率快溶出速率快溶出速率快4 4 4 4倍倍倍倍药物药物药物药物+载体载体载体载体药物以分子状态药物以分子状态药物以分子状态药物以分子状态分散于载体分散于载体分散于载体分散于载体如如如如:药物药物药物药物+PEG4000,6000+PEG4000,6000+PEG4000,6000+PEG4000,6000 药物溶液药物溶液药物溶液药物溶液（二二二二）固体溶液固体溶液固体溶液固体溶液（Solid solution Solid solution Solid solution Solid solution）固体溶液可按两种方法进行分类固体溶液可按两种方法进行分类固体溶液可按两种方法进行分类固体溶液可按两种方法进行分类：第一种方法按第一种方法按第一种方法按第一种方法按药物与载体材料的互溶药物与载体材料的互溶药物与载体材料的互溶药物与载体材料的互溶情况情况情况情况，分为分为分为分为连续性固体溶液和非连续性固体溶连续性固体溶液和非连续性固体溶连续性固体溶液和非连续性固体溶连续性固体溶液和非连续性固体溶液液液液。第二种方法按第二种方法按第二种方法按第二种方法按溶质分子在溶剂中的分布方溶质分子在溶剂中的分布方溶质分子在溶剂中的分布方溶质分子在溶剂中的分布方式式式式，分为分为分为分为置换型与填充型置换型与填充型置换型与填充型置换型与填充型固体溶液固体溶液固体溶液固体溶液。置换型固体溶液置换型固体溶液置换型固体溶液置换型固体溶液填充型固体溶液填充型固体溶液填充型固体溶液填充型固体溶液（三三三三）共沉淀物共沉淀物共沉淀物共沉淀物（CoprecipitatesCoprecipitatesCoprecipitatesCoprecipitates）共沉淀物共沉淀物共沉淀物共沉淀物（也称共蒸发物也称共蒸发物也称共蒸发物也称共蒸发物）是由药是由药是由药是由药物与载体材料二者以恰当比例形成的物与载体材料二者以恰当比例形成的物与载体材料二者以恰当比例形成的物与载体材料二者以恰当比例形成的非结晶性无定形物非结晶性无定形物非结晶性无定形物非结晶性无定形物。药物药物药物药物+载体载体载体载体非结晶性无定性物非结晶性无定性物非结晶性无定性物非结晶性无定性物如如如如:药物药物药物药物+PVP+PVP+PVP+PVP无定性固体分散无定性固体分散无定性固体分散无定性固体分散溶剂法溶剂法溶剂法溶剂法四四四四、固体分散体的固体分散体的固体分散体的固体分散体的速效和缓释原理速效和缓释原理速效和缓释原理速效和缓释原理（一一一一）固体分散体的速效原理固体分散体的速效原理固体分散体的速效原理固体分散体的速效原理1.药物的分散状态药物的分散状态药物的分散状态药物的分散状态?增加药物的分散度增加药物的分散度增加药物的分散度增加药物的分散度?形成高能状态形成高能状态形成高能状态形成高能状态2.载体材料对药物溶出的促进作用载体材料对药物溶出的促进作用载体材料对药物溶出的促进作用载体材料对药物溶出的促进作用?载体材料可提高药物的可润湿性载体材料可提高药物的可润湿性载体材料可提高药物的可润湿性载体材料可提高药物的可润湿性?载体材料对药物有抑晶性载体材料对药物有抑晶性载体材料对药物有抑晶性载体材料对药物有抑晶性?载体材料保证了药物的高度分散性载体材料保证了药物的高度分散性载体材料保证了药物的高度分散性载体材料保证了药物的高度分散性释药机制类似于骨架型制释药机制类似于骨架型制释药机制类似于骨架型制释药机制类似于骨架型制剂剂剂剂，有符合有符合有符合有符合Higuchi方程方程方程方程、一级一级一级一级过程和零级过程过程和零级过程过程和零级过程过程和零级过程。（二二二二）固体分散体的缓释原理固体分散体的缓释原理固体分散体的缓释原理固体分散体的缓释原理五五五五、固体分散技术固体分散技术固体分散技术固体分散技术（一一一一）熔融法熔融法熔融法熔融法制法制法制法制法药药药药关键关键关键关键：迅速冷却迅速冷却迅速冷却迅速冷却，以达到较高的过饱和状以达到较高的过饱和状以达到较高的过饱和状以达到较高的过饱和状态态态态，使多个胶态晶核迅速形成使多个胶态晶核迅速形成使多个胶态晶核迅速形成使多个胶态晶核迅速形成，而不致于而不致于而不致于而不致于形成粗晶形成粗晶形成粗晶形成粗晶。?优点优点优点优点、缺点缺点缺点缺点药物药物药物药物载体载体载体载体粉碎粉碎粉碎粉碎粉碎粉碎粉碎粉碎混匀混匀混匀混匀过筛过筛过筛过筛加热加热加热加热熔融熔融熔融熔融迅速冷迅速冷迅速冷迅速冷却却却却固体固体固体固体PEG4000为载体的吲哚美辛溶出曲线为载体的吲哚美辛溶出曲线为载体的吲哚美辛溶出曲线为载体的吲哚美辛溶出曲线a0.1mol/L HClbpH7.4磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液虚线虚线虚线虚线-原料药原料药原料药原料药、空心空心空心空心-物理混合物物理混合物物理混合物物理混合物、实心实心实心实心-固体分散体固体分散体固体分散体固体分散体药物药物药物药物-PEG4000=1:1（，）；）；）；）；药物药物药物药物-PEG4000=1:2（，）；）；）；）；药物药物药物药物-PEG4000=1:4（，）?熔融挤出法?又称为共沉淀法或共蒸发法又称为共沉淀法或共蒸发法又称为共沉淀法或共蒸发法又称为共沉淀法或共蒸发法。?溶剂法适用于溶剂法适用于溶剂法适用于溶剂法适用于熔点较高熔点较高熔点较高熔点较高、对热不稳对热不稳对热不稳对热不稳定或易挥发的药物定或易挥发的药物定或易挥发的药物定或易挥发的药物。（二二二二）溶剂法溶剂法溶剂法溶剂法药物药物药物药物载体载体载体载体有机溶剂有机溶剂有机溶剂有机溶剂溶解溶解溶解溶解蒸发蒸发蒸发蒸发干燥干燥干燥干燥固体分散体固体分散体固体分散体固体分散体去有机溶剂去有机溶剂去有机溶剂去有机溶剂（三三三三）溶剂溶剂溶剂溶剂-融熔法融熔法融熔法融熔法?制法制法制法制法?本法适用于某些液体药物本法适用于某些液体药物本法适用于某些液体药物本法适用于某些液体药物，也可用于受也可用于受也可用于受也可用于受热稳定性差的固体药物热稳定性差的固体药物热稳定性差的固体药物热稳定性差的固体药物。但但但但仅限于小剂仅限于小剂仅限于小剂仅限于小剂量的药物量的药物量的药物量的药物，一般剂量在一般剂量在一般剂量在一般剂量在50mg以下以下以下以下。固体分散体固体分散体固体分散体固体分散体药物药物药物药物溶解溶解溶解溶解有机溶剂有机溶剂有机溶剂有机溶剂或或或或：液态药物液态药物液态药物液态药物搅拌混匀搅拌混匀搅拌混匀搅拌混匀熔融载体熔融载体熔融载体熔融载体蒸发蒸发蒸发蒸发冷却冷却冷却冷却?制法制法制法制法?本法可用于本法可用于本法可用于本法可用于工业化生产工业化生产工业化生产工业化生产，仅适仅适仅适仅适用于用于用于用于小剂量小剂量小剂量小剂量的药物的药物的药物的药物。?常用的载体材料有微晶纤维常用的载体材料有微晶纤维常用的载体材料有微晶纤维常用的载体材料有微晶纤维素素素素、乳糖乳糖乳糖乳糖、PVP类类类类、PEG类类类类等等等等。（四四四四）研磨法研磨法研磨法研磨法冷冻干燥法制得的固体分冷冻干燥法制得的固体分冷冻干燥法制得的固体分冷冻干燥法制得的固体分散体尤其适用于散体尤其适用于散体尤其适用于散体尤其适用于对热敏感对热敏感对热敏感对热敏感的药的药的药的药物物物物，稳定性好稳定性好稳定性好稳定性好。（五五五五）喷雾喷雾喷雾喷雾（冷冻冷冻冷冻冷冻）干燥法干燥法干燥法干燥法UC781的溶出曲线的溶出曲线的溶出曲线的溶出曲线（先于含先于含先于含先于含0.1%吐温吐温吐温吐温80的模拟胃液的模拟胃液的模拟胃液的模拟胃液，2h后加后加后加后加0.2mol/L磷酸钠调磷酸钠调磷酸钠调磷酸钠调pH6.8）Eudragit E100/TPGS 1000/UC781固体分散体固体分散体固体分散体固体分散体；Eudragit E100/TPGS 1000/UC781物理混合物物理混合物物理混合物物理混合物；纯纯纯纯UC781六六六六、固体分散体固体分散体固体分散体固体分散体的质量评价的质量评价的质量评价的质量评价（一一一一）固体分散体的物相鉴别固体分散体的物相鉴别固体分散体的物相鉴别固体分散体的物相鉴别1.热分析法2.X-射线衍射法3.红外光谱法4.显微镜观察法5.核磁共振谱法艾美拉唑锌的艾美拉唑锌的艾美拉唑锌的艾美拉唑锌的DSC曲线曲线曲线曲线a.PEG4000；b.艾美拉唑锌艾美拉唑锌艾美拉唑锌艾美拉唑锌；c.艾美拉唑锌艾美拉唑锌艾美拉唑锌艾美拉唑锌-PEG4000固体分散体固体分散体固体分散体固体分散体（1:8）环孢菌素环孢菌素环孢菌素环孢菌素A-MC固体分散体固体分散体固体分散体固体分散体X-射线衍射图射线衍射图射线衍射图射线衍射图I.环孢菌素环孢菌素环孢菌素环孢菌素A结晶结晶结晶结晶；II.环孢菌素环孢菌素环孢菌素环孢菌素A-MC湿研磨物湿研磨物湿研磨物湿研磨物；III.环孢菌素环孢菌素环孢菌素环孢菌素A-MC简单物理混合物简单物理混合物简单物理混合物简单物理混合物；IV.环孢菌素环孢菌素环孢菌素环孢菌素A无定形物无定形物无定形物无定形物（二二二二）溶出速率测定溶出速率测定溶出速率测定溶出速率测定（三三三三）固体分散体的稳定性固体分散体的稳定性固体分散体的稳定性固体分散体的稳定性（四四四四）生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度第二节第二节第二节第二节 包合技术包合技术包合技术包合技术一一一一、概述概述概述概述?包合物包合物包合物包合物（inclusion compound）是指药物分子是指药物分子是指药物分子是指药物分子被包含或嵌入另一种分子的筒状结构内形成的被包含或嵌入另一种分子的筒状结构内形成的被包含或嵌入另一种分子的筒状结构内形成的被包含或嵌入另一种分子的筒状结构内形成的超微粒分散物超微粒分散物超微粒分散物超微粒分散物。?主分子主分子主分子主分子（host molecule）具有包合作用的具有包合作用的具有包合作用的具有包合作用的分子分子分子分子?客分子客分子客分子客分子（guest molecule）被包合到主分被包合到主分被包合到主分被包合到主分子中间的药物分子子中间的药物分子子中间的药物分子子中间的药物分子?包合物又称为包合物又称为包合物又称为包合物又称为分子胶囊分子胶囊分子胶囊分子胶囊药药药药 物物物物客分子客分子客分子客分子包合材料包合材料包合材料包合材料主分子主分子主分子主分子包合物包合物包合物包合物+不发生化学反应不发生化学反应不发生化学反应不发生化学反应不存在离子键作用不存在离子键作用不存在离子键作用不存在离子键作用共价键作用共价键作用共价键作用共价键作用配位键作用配位键作用配位键作用配位键作用形成条件形成条件形成条件形成条件：主主主主、客分子的客分子的客分子的客分子的主体结构主体结构主体结构主体结构，极性极性极性极性稳定性条件稳定性条件稳定性条件稳定性条件：分子间分子间分子间分子间Vander Waals 引力的强弱引力的强弱引力的强弱引力的强弱。如如如如：分散力分散力分散力分散力，偶极子间引力偶极子间引力偶极子间引力偶极子间引力，氢键氢键氢键氢键，电荷迁移力电荷迁移力电荷迁移力电荷迁移力?包合原理包合原理包合原理包合原理：主分子主分子主分子主分子+客分子客分子客分子客分子包合作用包合作用包合作用包合作用物理作用的过程物理作用的过程物理作用的过程物理作用的过程?药物制成包合物后药物制成包合物后药物制成包合物后药物制成包合物后，具有以下优点具有以下优点具有以下优点具有以下优点：（1）改善药物的溶解性能改善药物的溶解性能改善药物的溶解性能改善药物的溶解性能（2）提高药物的稳定性提高药物的稳定性提高药物的稳定性提高药物的稳定性（3）改善药物的吸收和提高生物利用度改善药物的吸收和提高生物利用度改善药物的吸收和提高生物利用度改善药物的吸收和提高生物利用度（4）降低药物的毒副作用和刺激性降低药物的毒副作用和刺激性降低药物的毒副作用和刺激性降低药物的毒副作用和刺激性（5）使液体药物粉末化使液体药物粉末化使液体药物粉末化使液体药物粉末化（6）改善药物制剂的性能改善药物制剂的性能改善药物制剂的性能改善药物制剂的性能亲水性环糊精亲水性环糊精亲水性环糊精亲水性环糊精速效速效速效速效疏水性环糊精疏水性环糊精疏水性环糊精疏水性环糊精缓释缓释缓释缓释两亲性环糊精两亲性环糊精两亲性环糊精两亲性环糊精微粒给药系统微粒给药系统微粒给药系统微粒给药系统、靶向制剂载体靶向制剂载体靶向制剂载体靶向制剂载体二二二二、包合材料包合材料包合材料包合材料?环糊精环糊精环糊精环糊精（Cyclodextrins，CYD）?612个葡萄糖通过个葡萄糖通过个葡萄糖通过个葡萄糖通过-1，4糖苷键连接而成的糖苷键连接而成的糖苷键连接而成的糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物环状低聚糖化合物环状低聚糖化合物环状低聚糖化合物。?常见的常见的常见的常见的CYD有有有有：、，分子中的葡萄糖分子中的葡萄糖分子中的葡萄糖分子中的葡萄糖残基数分别为残基数分别为残基数分别为残基数分别为6、7、8个个个个a.葡萄糖单体葡萄糖单体葡萄糖单体葡萄糖单体b.-CYD的结构俯视图的结构俯视图的结构俯视图的结构俯视图c.-CYD的立体结构的立体结构的立体结构的立体结构（黑球黑球黑球黑球：氧原子氧原子氧原子氧原子）（黑球黑球黑球黑球：氧原子氧原子氧原子氧原子）CYD分子结构分子结构分子结构分子结构CYD的一般性质的一般性质的一般性质的一般性质8129791017.50.4 78 51.0nm317棱柱状棱柱状棱柱状棱柱状232+177.40.5黄色黄色黄色黄色711357815.40.4 78 34.6nm311棱柱状棱柱状棱柱状棱柱状18.5+162.50.5黄褐色黄褐色黄褐色黄褐色69735614.60.4 78 17.6nm36针状针状针状针状145+150.50.5蓝紫色蓝紫色蓝紫色蓝紫色葡萄糖单体数葡萄糖单体数葡萄糖单体数葡萄糖单体数相对分子量相对分子量相对分子量相对分子量Mr）空洞内径空洞内径空洞内径空洞内径空洞外径空洞外径空洞外径空洞外径空洞深度空洞深度空洞深度空洞深度空洞体积空洞体积空洞体积空洞体积可容纳水分子数可容纳水分子数可容纳水分子数可容纳水分子数结晶形状结晶形状结晶形状结晶形状（从水中得到从水中得到从水中得到从水中得到）溶解度溶解度溶解度溶解度（g/L，25，H2O）25D（H2O）碘显色碘显色碘显色碘显色-CYD-CYD-CYD项项项项 目目目目（a）整个分子包合整个分子包合整个分子包合整个分子包合（b）部分包合部分包合部分包合部分包合包合物示意图包合物示意图包合物示意图包合物示意图1.水溶性环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物葡萄糖衍生物葡萄糖衍生物葡萄糖衍生物葡萄糖衍生物羟丙基衍生物羟丙基衍生物羟丙基衍生物羟丙基衍生物甲基衍生物甲基衍生物甲基衍生物甲基衍生物增加难溶性增加难溶性增加难溶性增加难溶性药物的溶解性药物的溶解性药物的溶解性药物的溶解性促进药物的吸收促进药物的吸收促进药物的吸收促进药物的吸收溶解度增大溶解度增大溶解度增大溶解度增大?环糊精衍生物环糊精衍生物环糊精衍生物环糊精衍生物2.疏水性环糊精衍生物疏水性环糊精衍生物疏水性环糊精衍生物疏水性环糊精衍生物如乙基如乙基如乙基如乙基-CYD降低水溶性药物溶解度降低水溶性药物溶解度降低水溶性药物溶解度降低水溶性药物溶解度缓释作用缓释作用缓释作用缓释作用三三三三、包合物的制备包合物的制备包合物的制备包合物的制备（一一一一）饱和水溶液法饱和水溶液法饱和水溶液法饱和水溶液法?适用于适用于适用于适用于水中溶解度小水中溶解度小水中溶解度小水中溶解度小的的的的CYD（如如如如-CYD）CYD饱和水溶液饱和水溶液饱和水溶液饱和水溶液客分子药物客分子药物客分子药物客分子药物包合物包合物包合物包合物有机溶有机溶有机溶有机溶剂处理剂处理剂处理剂处理不溶性药物不溶性药物不溶性药物不溶性药物有机溶剂溶解有机溶剂溶解有机溶剂溶解有机溶剂溶解（包合充分包合充分包合充分包合充分）过多溶解药物过多溶解药物过多溶解药物过多溶解药物用有机溶剂析出用有机溶剂析出用有机溶剂析出用有机溶剂析出（二二二二）研磨法研磨法研磨法研磨法药物药物药物药物CYD+1-5倍量水倍量水倍量水倍量水研匀研匀研匀研匀包合物包合物包合物包合物研磨研磨研磨研磨冷冻干燥法冷冻干燥法冷冻干燥法冷冻干燥法遇热不稳定药物遇热不稳定药物遇热不稳定药物遇热不稳定药物喷雾干燥法喷雾干燥法喷雾干燥法喷雾干燥法遇热稳定药物遇热稳定药物遇热稳定药物遇热稳定药物各种制法的特点各种制法的特点各种制法的特点各种制法的特点难溶性难溶性难溶性难溶性、疏水性药物疏水性药物疏水性药物疏水性药物易溶于水易溶于水易溶于水易溶于水、易易易易分解分解分解分解、变色的变色的变色的变色的药物药物药物药物多数药物适用多数药物适用多数药物适用多数药物适用适用适用适用适用药物药物药物药物干燥温度高干燥温度高干燥温度高干燥温度高，受热时间短受热时间短受热时间短受热时间短，产率高产率高产率高产率高。疏松疏松疏松疏松，溶解性好溶解性好溶解性好溶解性好，可可可可制成粉针制成粉针制成粉针制成粉针操作简单操作简单操作简单操作简单特点特点特点特点喷雾干燥法喷雾干燥法喷雾干燥法喷雾干燥法冷冻干燥法冷冻干燥法冷冻干燥法冷冻干燥法饱和水溶液法饱和水溶液法饱和水溶液法饱和水溶液法研磨法研磨法研磨法研磨法制法制法制法制法五五五五、环糊精包合物的质量评价环糊精包合物的质量评价环糊精包合物的质量评价环糊精包合物的质量评价?环糊精包合物的验证环糊精包合物的验证环糊精包合物的验证环糊精包合物的验证1.显微镜法和显微镜法和显微镜法和显微镜法和电镜法电镜法电镜法电镜法2.X-射线衍射射线衍射射线衍射射线衍射法法法法3.热分析法热分析法热分析法热分析法4.荧光光谱法荧光光谱法荧光光谱法荧光光谱法5.薄层色谱法薄层色谱法薄层色谱法薄层色谱法HPHPHPHP-CD,CD,CD,CD,R R R RopivacaineopivacaineopivacaineopivacaineIR spectra of-CD(A),Al-quercetin(B),physical mixture of Alquercetin+-CD(C)and Al-quercetin/-CD inclusion compound(D)?包合物的含量测定包合物的含量测定包合物的含量测定包合物的含量测定1.直接测定法直接测定法直接测定法直接测定法2.溶煤提取法溶煤提取法溶煤提取法溶煤提取法?包合物的溶解性能测定包合物的溶解性能测定包合物的溶解性能测定包合物的溶解性能测定包括包合物溶解度测定和包合物的包括包合物溶解度测定和包合物的包括包合物溶解度测定和包合物的包括包合物溶解度测定和包合物的溶出速率溶出速率溶出速率溶出速率测定测定测定测定。?包合物的稳定性包合物的稳定性包合物的稳定性包合物的稳定性?包合物的体内试验包合物的体内试验包合物的体内试验包合物的体内试验Scanning electron microscopy of ropivacaine(RVC)(A)HP-CD native,(B)HP-CD liophylized,(C)RVC native,(D)RVC liophylized,(E)physical mixture of RVC and HP-CD,1:1,molar ratio and(F)inclusion complex of RVC and HP-CD,1:1,molar ratioThe X-ray powder diffraction patterns of(a)HP-CD,(b)RVC/HP-CD inclusion complex,(c)RVC/HP-CD physical mixture and(d)RVCDSC thermograms of(A)HP-CD,(B)RVC,(C)RVC/HP-CD 1:1 physical mixture,(D)RVC/HP-CD 1:1 complexIn vitro release tests for RVC and RVC HP-CD(pH 7.4 at 37 C)Fluorescence emission spectra of 1.0105mol/L caffeic acid in the presence of HP-CDThe concentration of HP-CD(M):06.0103青皮青皮青皮青皮、木香混合挥发油木香混合挥发油木香混合挥发油木香混合挥发油-CYD包合物的薄层层析包合物的薄层层析包合物的薄层层析包合物的薄层层析a.混合挥发油乙醇溶液混合挥发油乙醇溶液混合挥发油乙醇溶液混合挥发油乙醇溶液；b.包合物乙醇提取液包合物乙醇提取液包合物乙醇提取液包合物乙醇提取液；c.-CYD饱和水溶液饱和水溶液饱和水溶液饱和水溶液；d.混合挥发油混合挥发油混合挥发油混合挥发油-CYD包合物的饱和水溶液包合物的饱和水溶液包合物的饱和水溶液包合物的饱和水溶液