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国外医药抗生素分册年月第卷第期头抱克肪头抱克厉,是口服半合成第三代头抱菌 素。化学 名为一,一一一氨 基一唾 哇基【梭 甲氧基 亚氨基乙酞氨基工乙烯一一氧代一一硫杂一一氮杂双 环。辛一烯一一梭酸。化学结构见图。男下针二下三花了人一州”、尹气书图头袍克厉的结构由于上述结构特点可口服,特别是在氨基嚓哇环位具有乙烯基和位具有一一氨基唾哇基一一烯一一烷氧氨 基乙酞胺侧链,因而保证了口服后吸收良好,对 各内酞胺酶稳定和抗菌活性增强。抗菌活性头抱克肪具有类似注射用第三代头抱菌素 头 饱噬肪、头饱 甲肘 和头抱 哇肪的体外抗菌活性。可抑制大多数革兰阴性菌包括嗜血菌属、奈瑟球菌属和肠杆菌科的大 多数菌种,如耐氨芋西林、甲氧节睫、磺胺甲嗯哇和头饱氨节菌株的生长。它对肺炎链球菌和大多数卜溶血性链球菌有活性,其抗菌谱见表。对株临床菌株的测定显示 头抱克厉。和,。对产一内酞胺酶 的大肠杆菌和 志贺菌分别为和。拼沙 门菌分别 为和拼奇异变形 菌分别为和卜产 件内酞胺酶克雷伯菌分别为和拼产头抱 菌素酶阴沟肠杆菌和弗劳地构椽酸杆菌分别为和拼粘质沙雷菌分别为和拜。引噪 阳性变形 菌 分 别为和拜施 氏假单胞菌分 别为和拜本品对大量 产头 抱菌素酶以及产多种卜内酞胺酶菌株无 活性对 甲氧西林敏感金葡菌菌株的活性不强,对 甲氧西林耐药金葡菌菌株无活性。对分离 自呼吸道感染患者的株革兰阳性和 阴性菌株的测定显示头抱克肪对大表头饱克肪的体外抗菌活性细细菌菌株数叨叨拜尸细菌菌株”大大肠杆菌成奇异变形 菌“,“,非非丙二酸盐构除酸杆菌普通变形菌动“习”异异型构除酸杆菌成提。摩 氏变形苗”,弗弗劳地拘 降酸杆菌。雷氏变形菌“簇,“,凝凝聚 肠杆菌】斯氏普罗威登斯菌”劫“,产产气肠杆菌乙酸钙不动杆 菌“,阴阴沟肠杆 菌。鲁氏不动杆茵克克雷伯菌 属成。流 感嗜血菌此沙沙雷菌属。淋球菌。肠肠炎沙门菌金葡菌绿绿脓杆菌肺炎链球菌比钱国外医药抗生素分册年月第卷第期多数一溶血链球菌、肺炎球菌、流感嗜血菌和粘膜炎布兰汉球菌具有强 活性拜本品拌可抑制大多数肠杆菌科细菌,包括对氨节西林、头 抱克洛、头 抱轻氨芳、头抱氨节和多西环素耐药的菌株 本品对某些细菌如质粒和染 色体介导产生的一内酞胺酶的肠杆菌科的某些菌株有杀菌作用。对耐氨节西林的株临床菌株的测定表明,对革兰 阴性菌的 活性,本 品较氨苇西林、头 抱克洛和奥格门丁的活性更强,但略逊于环丙沙星和氧氟沙星。产类酶 主要具有头抱菌素酶 活性的某些 菌 种中的菌株对本品耐药。本品对金葡菌不取决于是否产青霉素酶的活性弱。已查明耐甲氧西林菌株对各种件内酞胺酶均无交叉 耐药性。本 品对不动杆 菌的活性 弱对一溶血 链 球 菌有强 活性。,一溶血链球菌组和组分 别为簇拼和拌。对株临床菌株包括肠杆菌科、流感嗜血菌、淋球菌和产卜内酞胺酶菌株的测定显示 头抱克肠对上述菌株有强 活性对肺炎链球 菌、一溶血链球菌组和组 也有强 活性然 而 金葡菌、肠球 菌、绿脓 杆菌和 厌氧菌却对其不敏感。对本品敏 感菌株的敏感程度与头泡唾肘相仿,通常超过头饱吠辛、头袍氨节和阿莫西林。另一资料测定株肠杆菌科临床菌株显示,头抱克肠的活性弱于头泡噬肠。对株肠 杆 菌科的测 定表明,以上 大 肠杆菌菌株对头饱克脂 敏感,克雷伯菌、变形菌和普罗威登斯菌菌株对其敏感性相似。对头袍克肘 敏 感 的 菌 株,阴沟肠 杆 菌 为,绿脓杆菌为写。头抱克 肠 对株流 感嗜血菌的平均为拜飞,未 发 现拼才能被抑制的菌株。头抱克肠对株对氨节西林敏感的流感嗜血 菌和产 件内酷胺酶菌株的测定结果与其相似。对大肠杆菌、阴沟肠杆 菌和 施氏假单胞菌 细 胞死 亡的动力作用,头饱克厉与头袍哗厉相仿。与其它第三代头饱菌素一样,头抱克 脂对各种一内酞胺酶 的水解作用稳定,其程度超过头饱氨节、头抱拉定和头饱轻氨节,与头抱哇肠相似。比较研究各种口月陈一内酞胺类对革兰 阴性和阳性菌产生和各种一内酞胺酶的稳 定性确定,头 袍克肪 对质粒 介导 的一和一一件内酞胺酶甚至在其高水平 下也极其稳 定。本品是对 克雷伯菌株产生酶高度稳定的唯一口服抗生素,其 程度与氨曲南和头抱他陡。相似。目前所有其它口服头饱菌素均对 阴 沟肠杆菌染色体介导产 生的酶 不稳 定,只有头 抱 吠 辛 和 头 抱 克 肠 对 低 水 平酶比较稳定。头袍 克肘对金葡菌产生的件内酞胺酶高度稳定第一、二代头饱菌 素对其敏感。蜡样芽袍杆菌产生的低水平件内酞胺酶 即可 水解许 多抗生 素仅有、头饱克脂和头袍吠辛对其稳定。头抱克厉对、和具有高度 亲和 力,本 品还有杀菌作用。细菌细胞形态学的研究显示倍的头饱克肪 可使克雷伯菌细胞展长,直至超过原直径倍不如头袍噬厉和头袍呱酮,后者可使细胞直径 展长倍。在 细菌接种,一时,头 袍 克 肪的活性不变,但接种量 增 大后,活性明显降低。血清的存在不影响头袍克肪的活性在培养基中加入一、一离 子以及 培养基降至。也不影响其活性。药代动力学头饱克肪口服后迅速吸收进入血液。口服和后一,血山革浓度分别达和拜。健康受试者口服本品后,血峰浓度达”。本品的药代动 力学参 数见表。血药浓度取决于剂量,呈线性升高,但与剂量不成比例。血药达峰时间和,值不取决于剂量。进食可稍延长达峰时间,但不影响其它药代动力学国外医药抗生素分册年月第卷第期一表头抱克厉的药代动力学参数剂量血峰浓度几达峰时间之了生、总体清除率一一一一一一一一内一一一,一一一州一一一一,州一一一一一一一父一、巴乙,丈勺几仆内几帅甘,亡口行才月卜连人,上心亡内内才,上叮口口亡人,只目,几内吐孟六践汽口口卜几工乙勺口乃几序了、丈八己参数。含氢氧化铝和镁离子的抗酸剂影响头抱克肘的胃肠道吸收。本品口服后对肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血菌和卡他布兰汉球菌 的血清杀菌滴度,口服后分别平均 为,和口服后分别平均为,和,。清除半衰期为一,体内持续 平 均 时间为。本品口服 后 用计算的绝对 生物利用度 与静注比较,溶液为,同量胶囊为,胶囊为纬。上述项指标,根据药物 自尿 排泄 计算,分 别为、和。也有资料报道,头抱克厉的生物利用度,片剂和悬剂与溶液相同。头 抱克肠,或,口服,疗程天后未见本 品在血液 内蓄积。本品 的分布容积为,表观分 布 容积为。本品可分 布于愕扁桃体、上领 窦粘膜、痰、中耳分泌物和其它体液和组织 中。本品含量,自支气管镜采集的支气管分泌物为一血浓度,支气管粘膜达以上血浓度。本品可渗入正常肺组织和被肿瘤损害的肺组 织中,其浓度分别达一和一血清浓度。头抱克肘用班 鹜素硬膏贴敷时,进入组织液较进入血清慢 达峰时间分别 为和但前者 的渗透性高,达 血清浓度 的。头抱克肘与血清蛋 白的结合率 为。本 品与人和 实验动物血清蛋白的结 合,对 扑热息痛、肝素、苯妥英、地西伴、布洛芬和吠塞米的作用无影响。此外,水杨酸和丙磺舒可使游离部分的头抱克肠与血清蛋白结合率增至倍。头饱克肘的总体清除率为一。头抱克肘主要以原型自肝和肾排泄,分别 占和,自尿排 泄的量,每天约。排 泄量因给药方式而不同,静注后 为,口服溶 液后为,口服胶 囊 后 为。口服后一尿峰浓度平均为,口服、和后分别为、和。肾清除率为,在尿和血浆 中未发现具有活性的头抱克脂代谢产物。岁老年患者的、,、血药平均持续时间、血药平均浓度和肾清除率值较高 肌醉清除率与头抱克肪肾清除率呈线性相关。肾功能减退患者头抱克肪 的药代动 力学显著变化,和值升高,总体清 除 率和肾清除率降低,尿排泄药量减少表。头抱克肪血清峰浓度、肾清除率和药品自尿排泄量与肌醉清除率呈线性相关。对于肌醉清除率低于,飞患者,应矫正头抱克肠剂量,对于肾功能减退患者连续用药一,也应 矫正其剂量。肾功能减退患者经血液透析和腹膜透析不能大国外医药抗生素分册年月第卷第期表健康人和肾功能减退患者头抱克厉的药代动力学参数肌哥清除率。二。二总体清除率肾清除率卜自尿排泄率卜卜卜,血液透析遥腹膜透析量清除头饱克肪。肝 硬化患者 的头 抱克肪达峰时间体 内持续 时 间,、自尿排泄时间和肾清除率值升高。重症 头 部创伤患者,用 胃管同食物 一起灌注头抱克肘后,其血药浓度显著降低。临床应用临床研究显示,头 抱克 肠 用于治疗 耳鼻喉感染、呼吸器官感染、尿路感染和儿科感染性疾病等具有很高疗效。头抱克肘 的用 法通常为,或,。对无并发症的尿路感染,剂量可降至小儿 多 用,或,对于肾 功能显著减退 患者肌醉清除率低于旧标准剂量减半。耳鼻喉感染用 头抱克肘 治疗例耳鼻喉感染中耳 炎、窦炎、急性扁桃体炎,剂量为成人或一飞小 儿,疗程为。和患者取得显著和 良好临床疗效,细菌清除率为绿脓杆为。用 本品 治疗例患者窦炎例,耳 炎例和其它耳鼻喉感染例,其中半数为慢性疾病恶化。最常见的病原菌为流感 嗜血菌、链球菌 包括肺炎链球菌和 肠杆菌科许多菌种。患者治愈。用本品治疗例成 人急性 窦炎 患者,病例的病原体为流感 嗜血菌、肺炎链球 菌和卡 他布兰汉球菌,剂量为,疗程平均为。在床有效率为。细菌转阴率为。呼吸器官感染对用头饱克肪治愈的患者进行了多中心研究。例支气管肺炎、例急性支气管炎和例慢性支气管炎恶化患者 中,治愈患者分别为、和例。作细菌学检验的例患者中例细菌清除。在例下呼吸道感染患者中,用头 袍 克厉 后 治愈 的患者,肺炎为,支气管炎为细菌转阴率分 别为和。不 同用药方 法 对 疗 效无明显 影 响例 上 呼 吸 道 和 下 呼 吸道感染,用 头 饱 克肪,或,其 疗 效 均为。另有资料的临床疗效显示,日剂量口服 为,日剂量分 成口服 为,痰细菌清除率,流感嗜血菌为。,肺炎链球菌为。头 袍克 肪与 其 它抗 菌药物疗 效比较 显示,对大多数耳鼻喉感染和呼吸道感染,头袍克厉的疗效 不比阿莫西林、,和头饱克洛低。例如用头泡克肪或阿莫西林治疗例急性呼吸器 官感染患者,上 呼吸道感染治愈和好转者,分别为和,细菌清除率分和下呼吸道感 染的临床疗效,头抱 克 肪为,阿 莫西林为。细菌学疗效分别为和。另有报道,用头饱克脂、阿莫西林和头袍克洛治疗成人支气 管炎的疗效接近,分别为国外医药抗生素分册年月第卷第期、和。尿路感染综 合美 国、德国、英 国和法国用头抱克肘治疗例上尿路感染和 下尿 路感染的资料显示,临床疗 效分别为和,细 菌学疗效分别为和。应用本品治疗患者的多中心研究,例中例治愈,全部患者细菌检验均转阴性。追踪观察周。例 肾盂肾炎患者复发。例脊柱裂并发 急性尿路感染患者,用头抱 克 肘,小 儿 或,成人,连 用后例患者治愈,例细菌检验转阴性。比较 研 究头 饱克脂与其它 抗菌 药物一、阿莫西 林 和 氧氟沙星治疗 无并发症尿路感染患者的疗效,结果表明疗效相似。用头抱克肘和一治疗例无并发症尿路感染患者的临床疗效,分 别为,和,细菌学疗效分别为和写,复发患者分别为和。用头抱克 肪 和 诺氟 沙星治疗老年平均年龄岁 有并发症 尿路感染各例的疗效,分别为和,复发 患 者分别为例和例,重复感 染 分 别 为例和例。显然,前者疗效较低。用头抱克肪和头袍 曲松治疗重症尿路感染相仿。用 头 饱克厉,治疗 男性 淋 球菌 性 尿道炎例,患者用药一后均治愈,和一后进行细菌学检验,均未检 出淋球菌。比较研究头 抱克肪,与阿莫西林加 丙 磺舒治疗 男性 无并发症的淋球菌性尿道 炎例和例,治愈率分别为例和例。上述两药用于治疗并发溶脉脉原体感染患者均无效。儿科感染性疾病对例中耳 炎患儿为个 月岁进行 了多中心研究,头抱克肘剂量为,疗程不少于。疗程结束周 后 随 访例,治愈,纬复发。另一份资料比较研究相同日剂量混悬剂和用法的疗效,两者无明显差异。头饱克脂与其它抗菌药物治疗急性 中耳炎的 临床疗效 相 仿头 袍克肘为一写,阿莫西林为,头抱克洛为。用头抱克肪,口服 治疗例支气管肺炎和例慢性支气管炎恶化。疗程 平 均。临床疗效,支 气 管肺炎 为绒,支气管炎为。治疗前分离出株细菌中株写 清除。头泡克肠用于治疗粘稠物阻塞症并发感染有效。例粘稠物阻塞症 患儿的年龄为个 月岁,并发流感 嗜血菌所致呼吸道感染,用头饱克脂治疗后,例取得临床疗效,例纬 细 菌清除 不取决于该菌是否产生 民内酸胺酶。头袍克肪用 于治疗小儿肠道感染的疗效高于一用 于治疗 急性尿路感 染的疗效与一相仿。副作用头 抱克肝 最常见的副作用是 胃肠 道 反应,腹泻为一,恶 心和 呕吐为,腹痛为。其它副作用还有头痛、头晕和皮疹等。用 头 饱克肪 治 疗例 患者,剂量为,或,耐受性良好患者分别为和无显著差 异,副 作用有腹 泻,多 发 生于最 初、胃痛、恶心和呕吐、神经功能障碍头晕等,其发 生率与应 用阿莫西林和一相仿。用头饱克厉治疗例患儿,剂量为八,疗程不 少 于,例发生了副作用。最常见的是 胃肠道反应,其中有腹泻肠、稀粪或大便次数增多、腹 痛、消 化 不良和恶心,其下转第页国外医药抗生素分册年月第卷第期菌 中亦发现有 可水 解亚胺培 南 的件内酞胺酶。这些独特的亚胺培南水解酶是否为锌依赖性,以尽产生这些酶 的基 因基础 目前 尚不清楚。等 幻分离到耐亚胺培南的绿脓杆菌,该菌可产生水解亚胺培南 的一内酞胺酶。此酶由可转移的质粒编码,该质粒可对件内酞胺类药物、庆大霉 素及 磺胺药产生耐药,并可通过接合方式转移给绿脓杆菌。这种可转移的耐药质粒对抗生素耐药的迅速传播起重要作用。与阴沟肠杆菌和变形杆菌相似,绿脓 杆菌对碳青霉烯类的耐药性以染色体介导的内酞胺酶和蛋白缺失相互作用为基 础。川发现一牙突变株对亚胺培南的耐药性为一子菌株的倍,这种耐药性 在件三一突变株中消失,它比一茅菌株的耐药性仅高倍。然而,对 不管产生何种一内酞胺酶而产蛋白的菌 株,其一为一拼缺失蛋白的菌株在失去件内酞胺酶时,对,的敏感性仅提高倍。这些结果表明,绿脓 杆菌对 亚胺培 南的耐药性 需 要染色体介导的件内酞胺 酶的存在和蛋 白的丢失,缺少酶和通道的突变株与缺少酶但保留通道的菌株对亚胺培 南的 敏感性 几乎相同。另外,对 件内酞胺酶较亚胺培南稳定的碳青霉烯类如,单纯蛋 白缺失并不引起细菌对其耐药性增加。与不动杆菌、粘质 沙雷 菌和产气杆菌不同,耐碳青霉烯类绿脓杆菌胞膜上青霉素结合蛋 白及脂 多糖并无改变,即这些与耐药无关,。总之,绿脓杆 菌对 碳青霉烯类 的耐药机制主要为外膜蛋 白的缺失,其次为 件内酸胺酶的水解作用,并以两者的相互作用为基础。参考文献、,劝,尸,飞八,、,上接第页次 是 皮疹等皮 肤反应。大多数患者不需停药。上述资料证 明,头 抱克肪是 重要的口服用第三代头抱菌素,对革兰 阳性和 阴性 菌包括产生一内酞胺酶的某些厌氧菌具有广谱抗菌活性。它还有良好的药代动 力学特点,清除半衰期长,每夭仅需口服次。肾功能减退患者,部分本品自胆汁排泄,所以只有肌醉清除率低于,患者才必须矫正投药剂量。本品是治疗 急性上呼吸道和下呼吸道感染、咽炎、扁桃体 炎、中耳 炎和无并发症尿路感染等疾病的供选药品。此外,患者可很好地耐受,口服方便,可在门诊使 用和药价较低也是本品的优点。于宁机编译