第二章+抗肿瘤药.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,第二章 抗肿瘤药,Antineoplasic Agents,第一节、概述,肿瘤：正常细胞异常增殖，失控生长形成新的生物,死亡率第二位,治疗方法,手术治疗,放射治疗,化学治疗,生物治疗,1.2,抗肿瘤药物分类,按照细胞周期分类,非周期特异性药物,对各细胞周期的肿瘤细胞均有作用,烷化剂、抗生素,周期特异性药物,对特定细胞周期的肿瘤细胞有作用,S,期：甲氨喋呤,M,期：紫杉醇,1.2,抗肿瘤药物分类,按照作用靶点分类,直接作用于,DNA,的药物,烷化剂、抗肿瘤抗生素,干扰,DNA,合成的药物,拓扑酶抑制剂,代谢拮抗物,抗有丝分裂的药物,以微管和微管蛋白为靶点的药物,新进展,基于信号转导通路的抗肿瘤药物,抑制血管生成机制,蛋白酶体抑制剂,细胞毒机制,第二节、作用于,DNA,的药物,烷化剂,金属铂配合物,抗肿瘤抗生素,拓扑酶抑制剂,2.1,烷化剂,定义（,P11,第二段）形成活泼亲电基团，与,DNA,中富含电子基团结合，使,DNA,丧失活性或断裂,亲电基团：,阳离子自由基,DNA,中富含电基团：氨基、巯基、羧基、磷酸基、羟基,2.1.1,烷化剂分类,氮芥类,氮丙啶类,甲磺酸类,亚硝基脲类,氮烯咪唑类,活泼基团离去，生成阳离子自由基,2.1.2,氮芥类,氮芥类药物的发现,糜烂性毒剂：芥子气,氮芥类药物的结构2.1.2,氮芥类,氮芥类药物的作用机制,在鸟嘌呤间形成交联,载体部分,烷基化部分,2.1.2,氮芥类,开发低毒氮芥类药物的思路,降低,N,电子云密度,提高靶向性,芳香环拉电子,2.1.2,氮芥类,脂肪族氮芥,盐酸氮芥,P11,右上,盐酸氧氮芥,P11,右下,芳香氮芥,苯丁酸氮芥,P13,上一,氮芥,mechlorethamine,氧氮芥,mechlorethaminoxide,苯丁酸氮芥,chlorambucil,2.1.2,氮芥类,其他氮芥,氨基酸氮芥,：美法伦,P13,上二，氮甲,P13,下,甾体氮芥,环磷酰胺,美法伦,melphalan,氮甲,formylmerphalan,甲酰化,降低毒性,可口服,2.1.2,氮芥类,其他氮芥,氨基酸氮芥：美法伦，氮甲,甾体氮芥：磷酸雌莫司汀,P13,中一，泼尼莫司汀,P13,中二,环磷酰胺,磷酸雌莫司汀,Estramustine phosphate,泼尼莫司汀,prednimustine,氢化泼尼松,淋巴瘤,选择性好,环磷酰胺,Cyclophosphamide,强吸电子基团导致,N,上孤对电子不足，没有活性,肿瘤细胞内代谢生成磷酰氮芥，产生活性,生物前体型前药,磷酰胺不稳定，,pH2.0-6.0,遇热水解,巯基乙烷磺酰钠解毒,生物前体型前药,2.1.3,氮丙啶类,氮芥类药物发生作用是通过氮丙啶阳离子结构,曲他胺,P16,中一,tretamine,替派,P16,中二,TEPA,塞替派,P16,中三,thiotepa,前药,六甲密胺,Hexamethylmelamine,2.1.3,氮丙啶类,含有苯醌结构的氮丙啶类,苯醌干扰肿瘤酶系统氧化还原反应，抑制有丝分裂,丝裂霉素,Mitomycin C,与,DNA,结合后，氢醌结构氧化形成自由基，进一步破坏,DNA,2.1.4,甲磺酸酯类,以甲基磺酸酯基团为离去基，形成碳正离子作为活性中心,多元醇类结构也有类似机制,白消安,P19,上一,busulfan,2.1.4,甲磺酸酯类,二溴卫矛醇,Dibromodulcilol,脱水卫矛醇,Dianhydrogalactitol,在体内形成环氧化合物与,DNA,结合,2.1.4,亚硝基脲类,用亚硝基脲的结构取代氮芥中的,N,亚硝基富含电子，产生活性,亚硝基脲结构令其亲脂性较高,易透过血脑屏障,用于治疗脑肿瘤,有较强的中枢毒性,引入糖环调节其亲水性,化学性质：,酸性稳定，,碱性条件下分解,卡莫司汀,P19,下,carmustine,2.1.4,亚硝基脲类,引入糖环形成糖苷结构,降低体系亲脂性，降低中枢毒性,先导化合物改造方法,雷莫司汀,P20,下一,ranimustine,2.1.4,氮烯咪唑类,达卡巴嗪,dacarbazine,替莫唑胺,temozolomide,从内源物质出发寻找先导化合物,2.2,铂配合物,铂配合物的发现：,1854,年研究顺式氯氨铂配合物的活性,1969,年研究电场对大肠杆菌的影响，使用,Pt,电极，产生顺式氯氨铂配合物，发现其细胞毒活性,1972,年临床研究,偶然发现的先导化合物,顺铂,cisplatin,化学名：顺式二氯二氨合铂,理化性质,亮黄色结晶粉末,水溶液中可转变为反式结构，可聚合，聚合物无活性，剧毒,热不稳定：,170,转化为反式结构,270,分解,临床应用为冻干粉,含有甘露醇和氯化钠,甘露醇为冻干支持剂,氯化钠提供氯离子,作用机理,2.2,铂配合物,顺铂的作用机理,活性较高的离子被水置换离去，水合物与相邻的嘌呤碱基络合，形成螯合环，破坏,DNA,氢键，丧失其功能,活性由顺式铂配合物的空间结构决定,2.2,铂配合物,结构改造,改善溶解性,降低肾毒性,卡铂,P22,上一,Carboplatin,改善水溶性，加快排泄，降低毒性,奥沙利铂,P22,上三,Oxaliplatin,第一个手性铂配合物类药物，可以逃过修复机制，对耐药株有效,活性都不如顺铂！,2.2,铂配合物,构效关系,1.,中性配体活性优于离子配体,2.,烷胺、环烷胺能降低毒性,3.,双齿配体不易转变为反式，故活性更好,4.,取代基水解率排序：,NO,3,-,H,2,O,Cl,-,Br,-,I,-,N,3,-,SCN,-,NH,3,CN,-,5.,平面正方形和八面体配合物活性高,2.3,抗肿瘤抗生素,博莱霉素：与,Fe2+,O,2,形成配合物，释放羟基自由基，裂解糖环，释放碱基,放线菌素,D,：平面结构嵌入,DNA,碱基间,高三尖杉酯碱：抑制,DNA,聚合酶,自学,2.4,拓扑酶抑制剂,与,DNA,复制相关,TopoI,：切断和连接单链,TopoII,：切断和链接双链,抑制,DNA,复制,DNA,复制过程示意图,2.4.1 TopoI,抑制剂,包含内酯环的五环稠合结构,稳定,TopoI,与,DNA,的复合物，使催化反应“卡在”特定环节,水溶性差,内酯环易开环、氧化,避光保存,喜树碱,P26,一,camptothecin,拓扑替康,P26,五,topotecan,引入亲水基团,CDE,环,不能动,哪个结构不稳定,2.4.2 TopoII,抑制剂,分类,嵌入型,蒽醌类,非嵌入型,鬼臼毒素,2.4.2 TopoII,抑制剂,蒽醌类结构，平面环嵌入碱基平面间,多柔比星结构特征,糖苷结构,糖部分为氨基糖：柔毛糖,苷元部分为蒽醌结构,性质,酸碱两性化合物,亲水性好,心脏毒性,多柔比星,P28,一又叫阿霉素,doxorbicin,2.4.2 TopoII,抑制剂,N-O-O,三角被认为是药效团,全合成的米托蒽醌,比生群证明,N-O-O,三角非必需,米托蒽醌,P29,下一,mitoxantrone,比生群,P29,下二,bisantrene,2.4.2 TopoII,抑制剂,鬼臼毒素：抗微管蛋白聚合,抗有丝分裂机制，毒性大,表鬼臼毒素：,4,位差向异构,非嵌入,topoII,抑制剂，降低毒性,依托泊苷：,4,脱甲氧基表鬼臼毒素成苷,替尼泊苷、依托泊苷磷酸酯：依托泊苷的药代动力学改造,鬼臼毒素,P30,上一,podophyllotoxin,表鬼臼毒素,epipodophyllotoxin,依托泊苷,P30,下一,etoposide,2.4.3,拓扑酶抑制剂研究进展,TopoI/TopoII,双重抑制剂,TopoI,和,TopoII,在不同肿瘤中表达水平不同,双重抑制剂的抗瘤谱更广,需要平面结构,saintopin,TAS-103,第三节、抗代谢抗肿瘤药,特点：作用于处于,S,期的细胞,针对,DNA,复制必须的嘌呤、嘧啶、叶酸,复习：必须的碱基,腺嘌呤,(adenine,A),鸟嘌呤,(guanine,G),胞嘧啶,(cytosine,C),胸腺嘧啶,(thymine,T),尿嘧啶,(uracil,U),2.3.1,抗代谢绪论,抗代谢设计的切入点：,“冒牌原料”：抑制碱基的生物合成,“冒牌产品”：用碱基类似物参与,DNA,的合成,抗代谢设计的方法：,生物电子等排体替换,利用前药原理改善药代动力学性质、毒理学性质,常用的有嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物和叶酸拮抗物,2.3.2,嘧啶拮抗物,尿嘧啶和胞嘧啶出发设计拮抗物,尿嘧啶衍生物,渗入肿瘤细胞更快,胞嘧啶衍生物,胞嘧啶,(cytosine,C),尿嘧啶,(uracil,U),氟尿嘧啶,fluorouracil(5-FU),5-H,用,F,取代，生物电子等排体,F,与,H,原子半径相似，体积接近,适合治疗实体瘤，毒性大,改造：设计,5-FU,的前药,5-FU P31,2.3.2,嘧啶拮抗物,替加氟：引入呋喃环形成前药减低毒性,去氧氟尿苷：引入糖环，在肿瘤细胞中被尿嘧啶核苷磷酰化酶催化转化为,5-FU,（靶向性）,卡培他滨：二次代谢,肝酯酶脱去氨基酯,肝脏胞嘧啶脱氨酶转化为去氧氟尿苷,肿瘤细胞内转化为,5-FU,可口服,替加氟,P33,上一,tegafur,去氧氟尿苷,P33,上三,doxifluridine,卡培他滨,P33,中二,capecitabine,改变胞苷的糖基部分,胞苷,胞嘧啶的核糖苷,阿糖胞苷,胞嘧啶的阿拉伯糖苷,肿瘤细胞内脱氨基酶高表达，代谢失活快,保护,4,氨基,阿糖尿苷（无活）,伊诺他滨,P35,上一,enocitabine,盐酸阿糖胞苷,cytarabine hydrochloride,阿糖胞苷,P33,下,cytarabine,2.3.3,嘌呤拮抗物,从腺嘌呤和鸟嘌呤的代谢中间产物出发进行结构改造,羟基用巯基取代,生物电子等排体；水溶性差,引入磺酸钠基团：不影响活性，极性基团改善水溶性,次黄嘌呤,巯嘌呤,P35,中,mercaptopurine,磺巯嘌呤钠,sulfomercaptopurine sodium,2.3.3,嘌呤拮抗物,磺巯嘌呤钠的合成,参考蛋白质中二硫键被亚硫酸钠还原生成磺巯基钠,易合成的、合成的副产物，活性不妨一试,2.3.4,叶酸拮抗物,现象：叶酸摄入减少白细胞减少,设计叶酸拮抗物治疗白血病,机制,叶酸,二氢叶酸,四氢叶酸,辅酶,F,碱基生物合成,脱氧尿苷酸,胸苷酸,甲氨蝶呤,甲氧苄啶,TMP,2.3.4,叶酸拮抗物,叶酸,P36,下一,folicacid,甲氨蝶呤,P36,下三,methotrexate,4-NH2,取代，,10-CH3,取代,与二氢叶酸还原酶结合能力增强,1000,倍,水溶性差,酰胺键水解失活,第四节、抗有丝分裂药,抗有丝分裂的靶点,“,丝”：微管和微管蛋白,微管蛋白,两个亚基：,作为酶：水解,GTP,作为结构蛋白：形成微管,2.4.2,微管组装抑制剂,与微管蛋白结合，抑制微管蛋白组装称为微管,按照结合方式分为,与微管蛋白有一个结合位点的药物：秋水仙碱、鬼臼毒素,与微管蛋白有两个结合位点的药物：长春新碱,2.4.2.1,秋水仙碱类,百合科植物秋水仙中提取的生物碱,毒性很大,用来培育无籽西瓜,鬼臼毒素,鬼臼毒素,P30,上一,podophyllotoxin,秋水仙碱,colchicine,2.4.2.2,长春碱类,夹竹桃科植物长春花的生物碱,主要毒性反应包括骨髓抑制和神经毒性,长春地辛提高亲水性，降低神经毒性，活性增强,长春碱,vinblastine,长春新碱,vincristine,长春地辛,vindesine,2.4.3,微管稳定剂,短叶红豆杉树皮中发现的二萜类化合物,红豆杉属植物树皮中多有分布,来源少，红豆杉树皮含量,0.02%,，人工种植困难,不溶于水、乙醇等常用溶剂；注射用蓖麻油,结构改造：去掉亲脂基团，改善水溶性,紫杉醇,P41,左,paclitaxel,多西紫杉醇,P41,右,docetaxel,两点说明,有抑制微管蛋白聚合成微管的药，也有微管蛋白稳定剂，为什么都是抗肿瘤药？,有结构改造增加亲水性的，有结构改造降低亲水性的，为什么改造方向不一样？,第五节、基于肿瘤信号转导的药物,细胞的生长、增殖、分化、凋亡受到细胞信号调节,癌变的本质是细胞信号转导的失控,信号转导依赖胞内蛋白质的磷酸化,/,去磷酸化、聚合,/,解聚合、蛋白质构象转变等过程,靶点：蛋白酪氨酸激酶,(PTK),、蛋白激酶,C(PKC),、法呢基蛋白转移酶,(FTase),蛋白酶体等,2.5.2,蛋白激酶抑制剂,分类：丝氨酸,/,苏氨酸激酶、酪氨酸激酶,几个,PTK,靶点,Bcr-Abl,激酶,EGFR,受体,多靶点药物,甲磺酸伊马替尼,imatinib mesylate,慢性髓细胞白血病,CML,与,Bcr-Abl,融合蛋白激酶相关,针对,Bcr-Abl,激酶的药物筛选和设计,伊马替尼,P42 imatinib,伊马替尼的设计,PAP,，筛选得到的,PKC,抑制剂,嘧啶环,4,位引入,3,吡啶基提高抑制活性,引入酰胺基，产生对,Bcr-Abl,激酶的活性,引入甲基，形成垂直结构,提高对,Bcr-Abl,激酶的选择性,引入,N,甲基哌嗪，改善水溶性,1,2,3,4,5,伊马替尼的选择性,设计思路决定了伊马替尼选择性不高,胰岛素样生长因子,Bcr-Abl,激酶,血小板衍生生长因子受体,PDGFR,等等酪氨酸激酶都抑制,“脏药”,dirty drug,虽然“脏”，但是效果好,2.5.2.3 EGFR,抑制剂,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,基于结构的计算机辅助药物设计案例,EGFR,晶体结构,虚拟筛选和结构改造,厄洛替尼,P45,上二erlotinib,吉非替尼,P45,上二,gefitinib,蛋白激酶抑制剂的改造,蛋白激酶抑制剂与烷化剂拼合,孪药,twin drug,：两种相同或相关作用机制的药物拼合，在体内裂解（前药）或不裂解（多靶点）,2.5.2,蛋白酶体抑制剂,蛋白酶体调控蛋白代谢,蛋白酶体抑制剂：拟肽的设计,肽键的生物电子等排体替换,逆向肽键,成环以约束构象,硼替佐米,P46,下二,bortezomib,一些新进展,血管生成抑制剂,各种靶向给药,光动力疗法药物,硼中子捕获疗法药物,系统生物学方法,一些新进展,抗体药物,鼠源抗体,人源化抗体,人源抗体,关键是找到靶点，和建立抗体表达体系,免疫调节机制,树突状细胞,本章重点,抗肿瘤药物按作用机制的四个分类。各类的结构类型、作用机制及代表药物。重点掌握烷化剂类（,alkylating agents,）、干扰,DNA,合成类（代谢拮抗原理）和信号转导机制,重点药：环磷酰胺、顺铂、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巯嘌呤及磺巯嘌呤钠、伊马替尼,熟悉药：多柔比星、甲氨喋呤、紫杉醇、硼替佐米,