地舒单抗与唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松症的疗效对比研究.pdf

基金项目:江苏省徐州市科学技术局社会发展项目(KC15SH089)作者单位:221000徐州医科大学(李小霜、何苗苗、张珍华、于洪恩);221004徐州医科大学附属医院(孙娟)通信作者:孙娟,电子信箱:TDC918 地舒单抗与唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松症的疗效对比研究李小霜孙娟何苗苗张珍华于洪恩摘要目的对比地舒单抗(denosumab,DEN)与唑来膦酸(zoledronic acid,ZOL)对绝经后骨质疏松症(postmenopausalosteoporosis,PMO)的治疗效果。方法回顾性分析 2020 年 10 月 2021 年 6 月徐州医科大学附属医院收治的 86 例 PMO 患者的病例资料,根据使用药物的不同将其分为两组,即 DEN 组(n=40)和 ZOL 组(n=46)。DEN 组患者给予皮下注射 DEN 60mg,2次/年;ZOL 组患者给予静脉滴注 ZOL 5mg,1 次/年。比较两组患者的基本信息、骨代谢标志物骨源性碱性磷酸酶(bone alkalinephosphatase,BAP)、型前胶原氨基端延长肽(total procollagen type amino-terminal propeptide,TP1NP)、-胶原特殊序列(-cross laps,-CTX)、骨钙素(bone gla protein,BGP)、甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)、25 羟基维生素 D(25OHD)等、骨密度值、骨痛视觉模拟量表(visual analogue scale,VAS)评分。结果治疗 1 年后,两组患者腰椎及髋部骨密度值较治疗前均显著升高(P 0.05),DEN 组患者腰椎(L1 4)、股骨颈、全髋等部位骨密度值高于 ZOL 组,且差异有统计学意义(P 0.05);两组患者的 TP1NP、-CTX、BAP、BGP 及 ALP 水平较治疗前均显著降低(P 均 0.05),25OHD 水平较治疗前显著升高(P 0.05),且DEN 组患者的 -CTX 水平显著低于 ZOL 组(P 0.05);两组患者骨痛症状均较前缓解,VAS 评分均显著降低(P 均 0.05),同时DEN 组患者的骨痛 VAS 评分显著低于 ZOL 组(P 0.05)。结论DEN 和 ZOL 治疗 PMO 均效果显著且安全,能够有效提高骨密度值,改善骨代谢指标。本研究初步证实 DEN 较 ZOL 在增加腰椎(L1 4)、股骨颈、全髋等部位骨密度值及减轻患者疼痛方面更有优势。关键词绝经后骨质疏松症地舒单抗唑来膦酸骨代谢骨密度中图分类号R58文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2023.07.029Comparison of Clinical Efficacy between Denosumab and Zoledronic Acid in the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis.LI Xi-aoshuang,SUN Juan,HE Miaomiao,et al.Xuzhou Medical University,Jiangsu 221004,ChinaAbstractObjectiveTo compare the efficacy of denosumab(DEN)and zoledronic acid(ZOL)on postmenopausal osteoporosis(PMO).MethodsThe case data of 86 patients with PMO admitted to the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from October2020 to June 2021 were retrospectively analyzed and divided into two groups according to the different drugs used:DEN group(n=40)and ZOL group(n=46).The patients of DEN group were given subcutaneous injection of 60mg DEN,twice a year,the patients of ZOLgroup were given 5mg ZOL,once a year.The basic information and bone metabolism markers bone alkaline phosphatase(BAP),totalprocollagen type amino-terminal propeptide(TP1NP),-cross laps(-CTX),bone gla protein(BGP),parathyroid hormone(PTH),25-hydroxyvitamin D(25OHD),bone mineral density,visual analogue scale(VAS)for bone pain in the two groups werecompared.ResultsAfter 1 year of treatment,the BMD of lumbar spine and hip in both groups were significantly increased comparedwith before treatment(P 0.05).The BMD of lumbar spine(L1-4),femoral neck and total hip in the DEN group were higher than thosein ZOL group,and the difference was statistically significant(P 0.05);the values of TP1NP,-CTX,BAP BGP and ALP were sig-nificantly decreased compared with before treatment(P 0.05);the level of 25OHD was significantly increased compared with beforetreatment(P 0.05);the level of -CTX in DEN group was significantly lower than that in ZOL group(P 0.05).The symptoms ofbone pain were relieved in both groups,and the VAS score was significantly decreased(P 0.05),while the VAS score of bone pain inDEN group was significantly lower than that in ZOL group(P 0.05).ConclusionBoth DEN and ZOL are effective in the treatment ofPMO,which can effectively improve bone mineral density and bone metabolism indexes.This study preliminarily confirmed that DEN hasmore advantages than ZOL in increasing bone mineral density of lumbar spine(L1-4),femoral neck,total hip and alleviating patients pain.Key wordsPostmenopausal ostegtporosis;Denosumab;Zoledronic acid;Bone metabolism;Bone mineral density741医学研究杂志 2023 年 7 月第 52 卷第 7 期论著骨质疏松症(ostegtporosis,OP)是一种骨量减低和骨微结构恶化导致骨折风险增加的全身代谢性疾病,在绝经后中老年女性中最为常见,即绝经后骨质疏松症(postmenopausal ostegtporosis,PMO)1。PMO多发生在女性绝经后 5 10 年,且早期症状隐匿,骨折是其严重的并发症,可导致患者疼痛、残疾甚至死亡,因此,科学有效防治 PMO 至关重要2。PMO 患者由于卵巢功能衰退,导致雌激素水平下降,破骨细胞活性增强,骨吸收大于骨形成,导致大量骨质流失,破骨细胞活性增强是 PMO 发生的关键因素,研究并开发以骨吸收抑制剂为主的治疗药物是防治 PMO 的重要方向3。地舒单抗(denosumab,DEN)属于核因子 B 受体活化体配体(receptor activator for nuclear factor-B ligand inhibitor,RANKL)抑制剂,RANKL 是破骨细胞分化、激活和存活的主要介质,DEN 通过干扰RANKL 与 RANK 的结合,从而抑制破骨细胞的形成和存活,使骨吸收与骨形成趋向平衡4。唑来膦酸(zoledronic acid,ZOL)通过抑制法尼基焦磷酸盐合成酶(famesyl pyrophosphate synthase,FPPS)发挥其抗骨再吸收作用,是目前药理活性最强的双磷酸盐类药物5。DEN 与 ZOL 都是抗骨吸收药物,但给药途径以及药物作用特点有所不同。本研究回顾性对比分析DEN 和 ZOL 治疗 PMO 为期 1 年的治疗效果,以骨密度(bone mineral density,BMD)、骨代谢标志物(bonemetabolic markers,BTM)以及骨痛视觉模拟评分(visu-al analogue scale,VAS)作为评价指标,以期对 DEN 与ZOL 在临床治疗 PMO 时的选择提供理论基础。资料与方法1.一般资料:本研究为回顾性对比分析研究,查阅 2020 年 10 月 2021 年 6 月于徐州医科大学附属医院住院的 PMO 患者资料,筛选出接受 DEN 和 ZOL治疗1 年的女性患者作为研究对象,根据使用药物的不同将其分为两组:DEN 组(n=40)和 ZOL 组(n=46)。纳入标准:符合原发性骨质疏松症诊疗指南中 OP 的诊断标准6;年龄为 50 60 岁且自然绝经时间2 年的女性患者。排除标准:代谢性骨病、维生素 D 缺乏性疾病患者;类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等免疫系统疾病患者;患有甲状腺疾病、甲状旁腺疾病等内分泌系统疾病患者;伴严重的心脏、脑、肝脏、肾脏等功能障碍疾病患者;两年内使用过影响骨代谢药物的患者;使用过雌激素治疗的患者。本研究经徐州医科大学附属医院医学伦理学委员会批准(伦理学 审批号:XY-FY2022-KL014-01)。2.方法:DEN 组患者给予皮下注射 DEN 60mg,2次/年;ZOL 组患者给予静脉滴注 ZOL 5mg,1 次/年。治疗期间所有患者每日补充维生素 D3125IU 和碳酸钙 600mg,治疗为期 1 年。3.观察指标:收集两组患者的基础指标:年龄、身高、体 重、计 算 体 重 指 数(body mass index,BMI)BMI=体重/身高2(kg/m2)。采集患者治疗前和治疗 1 年后静脉血,于院内检验科检测 BTM,主要包括骨 源 性 碱 性 磷 酸 酶(bone alkaline phosphatase,BAP)、型 前胶原氨基 端延长肽(total procollagentype amino-terminal propeptide,TP1NP)、-胶原特殊序列(-cross laps,-CTX)、骨钙素(bonegla protein,BGP)、甲 状 旁 腺 激 素(parathyroid hor-mone,PTH)、25 羟基维生素 D(25OHD)等;以及血清碱 性 磷 酸 酶(alkaline phosphatase,ALP)、血 钙(Ca)、血磷(P)、血肌酐(Serum creatinine,Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)等相关指标。采用双能 X 线骨密度测量仪测定所有患者治疗前及治疗 1年后腰椎(L1 4)和髋部(股骨颈、Wards 三角、大粗隆、股骨干、全髋)的骨密度值。采用骨痛视觉模拟量表(visual analogue scale,VAS)对治疗前后骨关节疼痛症状评分,总分为 10 分,评分越高表示疼痛越剧烈。临床疗效根据原发性骨质疏松症诊疗指南拟定评价标准进行分级6。疗效共分 3 级:显效:患者临床症状基本消失,BMD 水平显著升高;有效:患者临床症状有所改善,BMD 水平升高但不显著;无效:患者临床症状未改善甚至加重,BMD 未升高或降低。并计算 DEN 与 ZOL 两种药物治疗 PMO 的总有效率。治疗总有效率(%)=(显效+有效)例数/总例数 100%。4.统计学方法:应用 SPSS 26.0 统计学软件对数据进行统计分析。计量资料经正态性检验,符合正态分布的计量资料以均数 标准差(x s)表示,组内治疗前后比较采用配对样本 t 检验,组间比较采用独立样本 t 检验。不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)M(Q1,Q3)表示,组内治疗前后比较采用 Wilcoxon 符号秩检验,组间比较采用 Mann-Whitney U 检验。分类资料以例数(百分比)n(%)表示,无序分类资料组间比较采用 2检验,有序分类资料组间比较采用 Mann-Whitney U 检验,以 P 0.05),具有可比性,详见表 1。表 1两组患者的一般资料比较(x s)项目DEN 组(n=40)ZOL 组(n=46)tP年龄(岁)55.80 1.8756.10 1.73-0.7830.436BMI(kg/m2)23.26 2.8523.52 2.83-0.4320.667Ca(mmol/L)2.34 0.102.33 0.110.7020.485P(mmol/L)1.21 0.141.19 0.150.4670.642BUN(mmol/L)5.23 1.635.12 1.200.3740.710Scr(mol/L)54.28 11.9952.61 8.340.7560.4522.两组患者的骨代谢指 标比较:治 疗前两组患者 BAP、TP1NP、-CTX、BGP、25OHD、PTH 及ALP 水平比较,差异均无统计学意义(P 0.05)。治疗 1 年后,两组患者 BAP、TP1NP、BGP、-CTX及 ALP 水 平 较 治 疗 前 均 显 著 下 降(P 0.05);25OHD 水平较 治疗前显著 升高(P 0.05)。DEN 组-CTX 水平较 ZOL 组下降更显著(P 0.05),详见表 2。表 2两组患者的骨代谢指标比较x s,M(Q1,Q3)项目时间点DEN 组(n=40)ZOL 组(n=46)t/zPBAP(g/ml)治疗前12.20(8.14,19.05)12.06(10.39,15.32)0.3900.697治疗后7.83(5.65,9.91)8.58(6.96,10.19)-1.5280.126z5.0145.496P 0.001 0.001TP1NP(ng/ml)治疗前45.98(30.03,59.70)49.55(32.40,74.63)-0.6840.494治疗后21.77(16.90,32.66)25.88(18.98,32.58)-1.2680.205z4.8255.293P 0.001 0.001-CTX(ng/ml)治疗前0.41 0.280.41 0.230.0590.953治疗后0.20 0.170.28 0.16-2.3940.019t4.3934.822P 0.001 0.001BGP(ng/ml)治疗前14.23(9.78,18.66)14.45(9.87,21.78)-0.2940.768治疗后8.33(6.86,11.58)9.39(8.32,11.22)-1.3510.177z4.6105.254P 0.001 0.00125OHD(ng/ml)治疗前20.87 9.0320.38 8.530.2570.798治疗后26.95 8.3826.23 7.250.4250.672t-5.763-4.626P 0.001 0.001PTH(pg/L)治疗前40.20(28.93,54.13)38.85(29.50,50.95)0.3070.759治疗后39.45(28.03,50.70)35.10(26.65,50.73)0.5580.577z0.3971.136P0.6920.256治疗前84.90 35.0281.96 30.350.4180.677ALP(U/L)治疗后65.65 22.6063.54 21.580.4420.660z4.7125.006P 0.001 0.05)。治疗 1 年后,两组患者各部位骨密度值较前均显著升高(P 0.05)。DEN 组患者治疗后 L1 4、股骨颈、全髋等部位骨密度值较 ZOL 组升高更显著(P 0.05),详见表 3、表 4。4.两组患者的 VAS 评分比较:两组患者治疗前VAS 评分比较,差异无统计学意义(P 0.05)。治疗1 年后,两 组 患 者 VAS 评 分 较 治 疗 前 均 显 著 下 降(P 均 0.05),DEN 组 VAS 评分明显低于 ZOL 组,差异有统计学意义(P 0.05),详见表 5。941医学研究杂志 2023 年 7 月第 52 卷第 7 期论著表 3两组患者的腰椎骨密度值比较(g/cm2,x s)项目时间点DEN 组(n=40)ZOL 组(n=46)tPL1治疗前0.814 0.1580.839 0.130-0.7830.436治疗后0.907 0.1890.888 0.1550.5130.609t-4.638-2.928P 0.001 0.005L2治疗前0.841 0.1490.856 0.145-0.4570.649治疗后0.899 0.1420.892 0.1320.2440.808t-3.376-2.359P 0.002 0.023L3治疗前0.867 0.1500.873 0.143-0.1900.850治疗后0.908 0.1320.925 0.164-0.5080.613t-2.162-3.604P 0.037 0.001L4治疗前0.902 0.1780.926 0.161-0.6720.503治疗后0.960 0.1620.982 0.156-0.6390.524t-2.505-4.057P 0.017 0.001L1 4治疗前0.856 0.1400.864 0.135-0.2860.776治疗后0.951 0.1070.892 0.1352.2040.030t-6.192-5.349P 0.001 0.001表 4 两组患者髋部骨密度值比较(g/cm2,x s)项目时间点DEN 组(n=40)ZOL 组(n=46)tP股骨颈治疗前0.748 0.0880.749 0.097-0.0460.963治疗后0.828 0.0990.773 0.1152.3440.021t-8.712-3.278P 0.001 0.002Wards 三角治疗前0.530 0.0960.560 0.127-1.2190.226治疗后0.594 0.1040.587 0.1340.2900.773t-4.597-2.392P 0.001 0.021大粗隆治疗前0.596 0.0890.604 0.091-0.4020.689治疗后0.639 0.0920.629 0.0980.4710.639t-6.566-3.536P 0.001 0.001股骨干治疗前0.863 0.1370.871 0.130-0.2650.792治疗后0.909 0.1430.907 0.1250.0670.947t-3.240-3.779P 0.002 0.001全髋治疗前0.772 0.1020.766 0.1060.2450.807治疗后0.833 0.0990.783 0.1092.1960.031t-6.276-2.253P 0.001 0.029表 5两组患者的 VAS 评分比较(分,x s)时点DEN 组(n=40)ZOL 组(n=46)tP治疗前6.80 1.187.15 0.94-1.5370.128治疗后2.23 0.662.72 0.62-3.5640.001t37.05945.923P 0.001 0.001 5.两组患者的临床疗效比较:治疗前 ZOL 组患者的骨折发生率为 15.22%,DEN 组为 12.50%;治疗后 ZOL 组患者的骨折发生率为 6.52%,DEN 组为5.00%,两组患者骨折发生率较治疗前均显著降低(P 均 0.05)。DEN 组患者的临床疗效优于 ZOL051论著J Med Res,July 2023,Vol.52 No.7组,差异有统计学意义(P 0.05),详见表 6。表 6两组患者的临床疗效比较n(%)组别疗效无效有效显效有效率(%)DEN 组3(7.5)7(17.5)30(75.0)92.5ZOL 组6(13.0)27(58.7)13(28.3)87.02-3.9440.235P 0.05)。本研究中 DEN 组患者治疗后 -CTX 水平显著低于 ZOL 组,与 Kang 等14报道一致。这可能与两者作用机制不同有关。在雌激素缺乏导致的 PMO 中,RANKL 的表达水平升高,可诱导破骨细胞前体细胞分化、增殖,导致破骨细胞活化和骨吸收增加,因此减少前体细胞的分化是高吸收性骨病的治疗方式之一。DEN 与 RANKL 结合,阻止其与 RANK 相互作用,抑制破骨细胞形成和功能,进而减少骨吸收;ZOL 抑制骨代谢通路中 FPPS 的活性,诱导破骨细胞凋亡来减少骨吸收,但不影响破骨细胞的形成15。与 ZOL 比较,可能 DEN 对破骨细胞的抑制作用更加突出。本研究结果显示,两组 PMO 患者接受治疗 1 年后,腰椎、髋部骨密度值较治疗前均明显升高,其中DEN 组腰椎(L1 4)、股骨颈、全髋等部位骨密度值较ZOL 组升高更显著,其他部位两组间比较,差异无统计学意义(P 0.05)。韩国一项研究表明,DEN 对PMO 患者的 腰椎、全髋的 骨密度值改 善效果优于ZOL,与本研究结果一致14。研究认为,ZOL 对破骨细胞的抑制需要与骨矿物质结合,而对羟基磷灰石的强亲和力可能限制 ZOL 在骨骼中的 均匀分布;而DEN 则通过与 RANKL 结合,直接抑制破骨细胞形成、功能与存活,DEN 是一种循环抗体,可到达骨骼的各个部位,尤其是在骨深部14。DEN 对骨重塑的抑制作用可能强于 ZOL。缓解患者疼痛是治疗的重要目的之一。本研究结果显示,治疗 1 年后,两组患者的 VAS 评分较治疗前均显著降低,DEN 组较 ZOL 组降低更显著,缓解疼痛效果更明显,但二者在总有效率方面比较差异无统计学意义(P 0.05)。治疗期间两组患者的不良反应情况比较,差异无统计学意义(P 0.05)。同时两组患者治疗后骨折发生率较治疗前均显著下降,组间比较,差异无统计学意义(P 0.05)。骨密度的增加能够降低脆性骨折发生的风险。一项 Meta 分析表明,DEN 与 ZOL 比较,在降低骨折风险上无显著差异,但停用 DEN 后发生骨折的风险会增加,这可能与停药后 BTM 的持续升高有关16。因此,对于已经开始 DEN 治疗的患者,应嘱其不要自行停药,以免增加骨折风险17。同时研究表明,使用 DEN 治疗的患者在 1 年内发生复合性心血管疾病的风险低于 ZOL,DEN 更适合患有心血管疾病的患者使用,ZOL 可能更适合 60 岁以上或免疫系统紊乱的患者17。具体选择使用哪种药物需要根据患者的情况来决定。DEN 和 ZOL 治疗 PMO 均有较好的疗效,能够有151医学研究杂志 2023 年 7 月第 52 卷第 7 期论著效提高骨密度值,改善骨代谢指标。本研究结果初步证实 DEN 较 ZOL 在增加腰椎(L1 4)、股骨颈、全髋等部位骨密度值及减轻患者疼痛方面更有优势。本研究仍存在一定的局限性:由于是回顾性研究,BMD 和 BTM 只能从数量有限的患者中收集,可能导致患者选择偏倚;各组样本量偏小、随访时间短也可能对研究结果产生一定的影响,为了进一步评估DEN 和 ZOL 对 PMO 的疗效,后期需要开展更大样本量的随机对照试验予以进一步证实。参考文献1 马远征,王以朋,刘强,等.中国老年骨质疏松诊疗指南J.中国老年学杂志,2019,39(11):2561-25792 Ishizu H,Arita K,Terkawi MA,et al.Risks vs.benefits of switchingtherapy in patients with postmenopausal osteoporosisJ.Expert RevEndocrinol Metab,2021,16(5):217-2283 中国老年学和老年医学学会骨质疏松分会妇产科专家委员会与围绝经期骨质疏松防控培训部.围绝经期和绝经后妇女骨质疏松防治专家共识J.中国临床医生杂志,2020,48(8):903-9084 Reid IR,Billington EO.Drug therapy for osteoporosis in older adultsJ.Lancet,2022,399(10329):1080-10925 季逸超,张林林,杨惠林.特立帕肽与唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松性椎体骨折的疗效对比研究J.中华骨与关节外科杂志,2021,14(12):1011-10156 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ARDS严重程度及治疗效果中的意义。方法前瞻性选取 2020 年 10 月 2022 年 4 月在江苏大学附属医院收治的需呼吸机辅助通气的 37 例 ARDS 新生儿为 ARDS 组,根据氧合指数(oxygenation index,OI)分为轻度 ARDS 组(4OI 8)、中度 ARDS 组(8OI 16)及重度 ARDS 组(OI16);以同期分娩的 27 例正常新生儿为对照组。采用荧光酶标仪检测 cf-DNA 的含量;酶联免疫吸附251论著J Med Res,July 2023,Vol.52 No.7