探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,目,录,01,抗血管生成是肿瘤治疗关键,02,阿帕替尼临床应用与结果,阿帕替尼血管靶向治疗探索,03,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第1页,目,录,01,抗血管生成是肿瘤治疗关键,02,阿帕替尼临床应用与结果,阿帕替尼血管靶向治疗探索,03,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第2页,血管生成是肿瘤生长关键机制,Hanahan D,et al.Cell.Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤恶性生长关键步骤之一,连续,血管生成,侵袭,&,转移,促进肿瘤炎症,基因组不稳定性和突变,抵抗,细胞死亡,无限复制,防止,免疫摧毁,细胞能量异常,连续,增殖信号,逃避,生长抑制,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第3页,血管生成理论,进展历程,1800,1971,1983&1989,1787,最初描述血管生成,by Dr John Hunter,里程碑发表,:Judah Folkman,提出,肿瘤生长是血管生成依赖,2,一些德国病理学家观察到部分,人类肿瘤高度血管化,从而提出,新生血管可能在肿瘤进展中主要致病作用,1,Dvorak.H.F,及其同事,发觉了,VPF/VEGF,3,1990s,Ferrara.N,与他同事,确立了,VEGF,主要地位,4,Terman,分离提纯,VEGFR2,5,1.Ferrara,.Nat Rev Cancer;,2.Folkman,.NEJM 1971;,3.Senger,et al.,Science 1983;4.Ferrara,and Henzel.Biochem Biophys Res Commun,1989,;5.B.I,.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.Shows Oncogene,6(9)(1991),p.1677,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第4页,连续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关,Clin,Oncol,;19:1207-1225.,肿瘤前期,恶性肿瘤,肿瘤生长,血管,侵犯,静息,微转移,显著,转移灶,血管形成在肿瘤进展中发挥作用阶段,无血管期,血管形成,开关开启,肿瘤血管化,肿瘤细胞,侵犯血管,远端器官种植,继发血管形成,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第5页,抗血管生成是肿瘤治疗主要方法,细胞癌变,小肿瘤,分泌生长因子,诱发新生血管,血管,新生,血管向,肿瘤供养,血管,血管,癌细胞,经过血管,扩散,诱发新生血管 肿瘤生长 肿瘤休眠,抗肿瘤血管生成示意图,阻断血管生成,Folkman J.N Engl J Med.1971;285:1182-6.,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第6页,VEGF/VEGFR,是血管生成主要通路,VEGFR2,在血管内皮激活下游效应包含细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起,首要作用,。,Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May),VEGFR1,VEGFR3,VEGFR2,VEGFR1,主要负责对单核细胞和巨噬体迁移正调控。,VEGFR3,主要与淋巴管生成相关。,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第7页,VEGFR2,在血管生成中起首要作用,VEGF,与,VEGFR2,胞外区特异性结合，激活,MAPK,、,PI3K,、,PKC,、,FAK,等多条下游信号通路，参加了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。,Holmes K,et al.Cell Signal.;19(10):-12.,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第8页,胃癌中,VEGFR2,呈广泛高表示,Ferrara N.et al.Nat Rev Cancer.Oct;2(10):795-803.,肿瘤脉管系统中，,VEGFR-2,表示是正常情况,5,倍,2,阳性率,70%,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第9页,VEGFR2,高表示患者预后不良,Ferrara N.et al.Nat Rev Cancer.Oct;2(10):795-803.,VEGFR-2,表示水平能够作为影响预后一项危险原因，与患者生存亲密相关。,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第10页,抗血管生成靶向治疗策略,抗,VEGF/VEGFR,靶向治疗策略：,降低有活性,VEGF,游离浓度,破坏,VEGFR,信号系统,抗,VEGF/VEGFR,主要,药品,类型,：,抗,VEGF,抗体,抗,VEGFR,抗体,可溶性,VEGFR,小分子,TKIs,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第11页,抗,VEGF/VEGFR,主要药品类型,Ferrara N,Kerbel RS.Nature.;438:967-974.,配体,抑制,VEGFR(2),抗体,内皮细胞,可溶性,VEGFR,(VEGF-TRAP),抑制,VEGFR(2),小分子,TKIs,(e.g.,Apatinib),抑制,VEGF,抗体,VEGF,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第12页,抗,VEGF/VEGFR,主要药品概览,制剂类型,作用,主要靶点,代表制剂,抗,VEGF,抗体,结合和中和游离 VEGF,VEGF,Bevacizumab,（贝,伐珠单抗）,抗,VEGFR,抗体,经过与受体结合阻断 VEGF,VEGFR-2,IMC-1121B,（,Ramucirumab),可溶性,VEGFR,结合和中和游离 VEGF,VEGF,PIGF,VEGF-B,VEGF Trap,（,AVE0005 Aflibercept),小分子,TKIs,直接作用于,VEGFR,酪氨酸激酶，阻断,VEGFR,信号传递,VEGFR-1,VEGFR-2,PDGFR-,c-kit,Flt-3,BAY 43-9006,（索拉非尼）,SU11248,（舒尼替尼）,Regorafenib,（瑞格非尼）,Apatinib,（阿帕替尼）,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第13页,目,录,01,抗血管生成是肿瘤治疗关键,02,阿帕替尼临床应用与结果,阿帕替尼血管靶向治疗探索,03,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第14页,VEGF/VEGFR2,是血管生成关键通路,Grothey A,et al.Nat Rev Clin Oncol.Sep;6(9):507-18.,血管生成,淋巴管生成,VEGF-A,VEGF-R2,VEGF,家族及其受体,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第15页,作用靶点,IC,50,（,nM,）*,阿帕替尼,1,索拉非尼,2,舒尼替尼,3,帕唑帕尼,4,VEGFR-1,70,-,2,10,VEGFR-2,2,90,10,30,VEGFR-3,-,-,17,47,PDGFR,-,537,-,8,84,c-kit,420,68,-,74,FGFR-1,10000,580,-,-,FLT-3,-,58,-,-,1.,Li et al.BMC Cancer,10:529,2.Wilhelm SM,et al.Cancer Res.:64;7099-7109.3.Mendel DB,et al.Clin Cancer Res,9(1),327-337.4.Harris PA,et al.J Med Chem.,51(15),4632-4640.,阿帕替尼对,VEGFR2,高度,选择性,*：抑制某生物过程，功效或其中组成物,50%,时所需药品或抑制剂浓度,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第16页,阿帕替尼已获,CFDA,同意,同意文号,国药准字,H0103,（规格,0.25g,）,国药准字,H0104,（规格,0.375g,）,国药准字,H0105,（规格,0.425g,）,QD,主要入选标准,二线治疗失败,晚期胃癌患者,B,：阿帕替尼,850mg PO QD,(,n=181),疾病进展,或符合,终止标准,随访至死亡,80%,死亡事件进行统计分析,ASCO.Abstract,#4003,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第18页,阿,帕替尼显著延长晚期胃癌,患者总生存期,ASCO.Abstract,#4003,PPS,集中，阿帕替,尼组,mOS,较抚慰剂,组,显著延长,2.6,个,月,分组,例数,mOS(95%CI),月,P,值,HR(95%CI),阿帕替尼组,136,7.6(6.3-8.5),0.0027,0.616,(0.447-0.849),对照组,71,5.0(4.3-5.9),探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第19页,阿帕替尼有效控制肿瘤进展,*,客观缓解率（,ORR,）,:,包含,CR,和,PR,病例,*,疾病控制率（,DCR,）,:,包含,CR,、,PR,和,SD,病例,疗效指标,阿帕替尼组,抚慰剂组,P,值,中心研究者评价,ORR,*,2.84%,0.00%,0.1695,DCR,*,42.05%,8.79%,0.0001,独立影像学评价委员会评价,ORR,*,1.70%,0.00%,0.5532,DCR,*,31.82%,10.99%,0.0002,ASCO.Abstract,#4003,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第20页,药品,PFS,（月）,HR,（,95%CI,，,P,值）,瑞格非尼,1.5,0.40(0.28-0.59,P0.0001,),雷莫卢单抗,0.8,0.483(0.376-0.620,P0.0001,),阿帕替尼,0.8,0.444,(0.331-0.595,P0.05,P,0.05,组别,第,2,周期,第,3,周期,ORR,（,%,）,DCR,（,%,）,ORR,（,%,）,DCR,（,%,）,850 mg,10.0,58.6,8.6,48.6,750 mg,2.0,64.7,0.0,37.3,P,值,P,0.05,P,0.05,P,0.05,P,0.05,两组,ORR,及,DCR,比较：,治疗晚期肝细胞癌,期有效性,结果,两组,mTTP,及,mOS,比较：,ASCO annual meeting.Abstract 4019.,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第29页,不良事件,组别,累计,不良事件,n(%),度不良事件,n(%),转氨酶升高,850mg,70,44,（,62.9,）,8,（,11.4,）,750mg,51,25,（,49.0,）,7,（,13.7,）,胆红素升高,850mg,70,44,（,62.9,）,8,（,11.4,）,750mg,51,24,（,47.1,）,8(15.7),高血压,850mg,70,36(51.4),3(4.3),750mg,51,25(49.0),7(13.7),蛋白尿,850mg,70,33,（,47.1,）,1,（,1.4,）,750mg,51,24,（,47.1,）,2,（,3.9,）,谷氨酰胺转移酶升高,850mg,70,30,（,42.9,）,13(18.6),750mg,51,6,（,31.4,）,5(9.8),手足综合征,850mg,70,29,（,41.4,）,4,（,5.7,）,750mg,51,15,（,29.4,）,4,（,7.8,）,血小板计数降低,850mg,70,27(38.6),6(8.6),750mg,51,23(45.1),7(13.7),白细胞计数降低,850mg,70,21(30.0),3(4.3),750mg,51,17(33.3),2(3.9),中性粒细胞计数降低,850mg,70,18(25.7),4(5.7),750mg,51,16(31.4),3(5.9),腹痛,850mg,70,18,（,25.7,）,4(5.7),750mg,51,7,（,13.7,）,0,（,0.0,）,乏力,850mg,70,17,（,24.3,）,3,（,4.3,）,750mg,51,9,（,17.7,）,2,（,3.9,）,治疗晚期肝细胞癌,期安全性,结果,ASCO annual meeting.Abstract 4019.,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第30页,二线治疗失败晚期非鳞、非小细胞肺癌,患者,R,BSC+,阿帕替尼,750mg,qd,（,28,天为,1,周期,）,BSC+,抚慰剂,（,28,天为,1,周期,）,随访至疾病进展,80%,中位,PFS,进行统计分析,随机、双盲、,抚慰剂对照,、多,中心临床研究,阿帕替尼治疗,晚期肺癌,临床研究,分层原因：,对,主要疗效指标,OS,按照转移灶累及器官数（,2,个,，,2,个）进行亚组分析。,主要研究终点：,无进展生存期（,PFS,）,次要研究终点：,总生存期（,OS,），客观缓解率（,ORR,），疾病控制率（,DCR,），,生活,质量,评分,（,QoL,）,ASCO annual meeting.Abstract 7548.,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第31页,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,0 50 100 150 200 250 300,阿帕替尼,对照,时间（天）,无进展生存患者百分比,研究关键结论：,显著改进晚期非鳞、非小细胞肺癌,PFS,，阿帕替尼,4.7,个月,V.S,抚慰剂,1.9,个月,不良反应普通可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度,治疗晚期,非鳞、非小细胞,肺癌,期临床,研究,分组,例数,mOS,（月）,P,值,HR(95%CI),试验组,90,4.70,0.0001,0.278,(0.170-0.455),对照组,45,1.90,ASCO annual meeting.Abstract 7548.,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第32页,阿帕替尼治疗,晚期结直肠癌,临床研究,随机、开放、单中心试验设计,主要研究终点：,客观缓解率（,ORR,）,次要研究终点：,疾病控制率（,DCR,）、无进展生存期（,PFS,）、总生存期（,OS,）、生活质量评分（,QoL,）、安全性,二线化疗失败晚期结直肠癌患者,ECOG,评分,0-1,预计生存期,3,月,R,阿帕替,尼,500mg,qd,（,28,天为,1,周期）,（,N=20,）,阿帕替,尼,750mg,qd,（,28,天为,1,周期）,（,N=20,）,随访至疾病进展或符合终止标准,Data on file.,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第33页,阿,帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较,研究类型,阿帕替尼期,阿帕替尼期,Regorafenib,期,(CORRECT),评价指标,500 mg qd,750 mg qd,结直肠癌,结直肠癌,不可评价,3,4,1,CR,0,0,0,0,PR,0,1,2,5,SD,10,5,15,202,PD,7,10,7,未评价即死亡,0,0,1,客观反应率,0.0%,0.0%,6.3%,1.0%,疾病控制率,50.0%,30.0%,53.1%,41.0%,总计,20,20,32,505,Data on file.,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第34页,与,I,期合并后初步分析,纳入,I,期,500/750mg,患者,19,例一起分析，其中,14,例无死亡日期以,PFS,日期作为截尾日期，所以,OS,估算很保守,与,I,期合并后初步分析,结直肠癌三线治疗：从当前有限资料看，有深入开发潜力,药品,阿帕替尼,Regorafenib,指标,500 mg,组,（,N=24,）,750 mg,组,（,N=35,）,（,N=505/255),ORR,（,%,）,4,2.8,1/0.4,DCR,（,%,）,58,57,45/15,PFS,（月）,3,2.2,1.9/1.7,OS,（月）,8.8,7.8,6.4/5.0,Data on file.,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第35页,安全性分析,不良事件,阿帕替尼,阿帕替尼,750 mg(n=40),500 mg(n=40),总发生率,重度,发生,率,*,总发生率,重度发生率,高血压,14(70.0%,）,6(30%),16(80.0%),5(25.0%),蛋白尿,16(80.0%),4(20.0%),14(70.0%,）,2(10.0%),手足综合症,8(40.0%),2(10.0%),9(45.0%),3(15.0%),皮疹,6(30%),1(5.0%),2(10.0%),0,ALT,升高,4(20.0%),1(5.0%),4(20.0%),1(5.0%),AST,升高,总胆红素升高,4(20.0%),0,8(40.0%),0,贫血,3(15.0%),0,3(15.0%),0,PLT,下降,6 (30.0%),1(5.0%),11(55.0%),4(20.0%),WBC,下降,7(35.0%),0,12(60.0%),1(5.0%),中性粒细胞下降,5(25.0%),0,12(60.0%),1(5.0%),乏力,4(20.0%),2(10.0%),10(50%),1(5.0%),食欲不振,5(25.0%),1(5.0%),6(30%),2(10.0%),腹泻,5(25.0%),1(5.0%),3(3.3%),2(10%),阿帕替尼治疗晚期结直肠癌主要不良,事件,Data on file.,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第36页,阿帕替尼治疗晚期,三阴乳腺癌,IIa,期研究,单中心安全性、耐受性剂量探索性研究,二线治疗失败晚期三阴性乳腺癌患者,(N=25),阿帕替尼,750mg qd,（,28,天为,1,周期，最多,2,次剂量降低）,p 33%,患者,DLTs,，,IIb,研究剂量调整到,500mg qd,随访至疾病进展，毒性不可耐受或,患者要求停药,药代动力学研究（,n=9,）：转移性实体瘤患者单次口服给药中，女性比男性有更高浓度,-,时间曲线下面积,(AUC),和血浆浓度峰,(Cmax),Hu X,et al Int.J.Cancer:135,19611969().,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第37页,受试者,ECOG,评分,0,或,1,开放、单臂、多中心研究,主要终点指标：,PFS,次要,终点指标,：,ORR,、,CBR,、,OS,、药品安全性和,PK/PD,相关性,阿帕替尼治疗晚期,三阴乳腺癌,b,期临床研究,既往接受过至少,1,个化疗方案，最多不超过,2,个化疗方案，且最后一个化疗方案失败的患者（,N=59,）,BSC+,阿帕替尼,500mg qd,（,28,天为,1,周期（,N=59,）,随访至疾病进展，毒性不可耐受或患者要求停药,80%,中位,PFS,进行统计分析,Hu X,et al Int.J.Cancer:135,19611969().,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第38页,阿帕替尼治疗三阴乳腺癌疗效和安全性,Hu X,et al Int,.J.Cancer:135,19611969().,主要研究终点：,PFS,次要研究终点：,OS,中位,OS,为,10.6,个月。,56,位中位,PFS,为,3.3,个月。,56,位患者符合疗效分析标准：,ORR,为,10.7%,，,CBR,为,25%,常见,3/4,级治疗相关不良事件为,手足皮肤反应,蛋白尿,高血压,血小板降低,白细胞降低等。,mPFS=3.3,月,mOS=10.6,月,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第39页,小结,血管生成是肿瘤恶性生长关键机制，连续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关，抗血管生成是肿瘤治疗关键。,VEGF/VEGFR2,是血管生成关键通路。,阿帕替尼对,VEGFR2,含有高度选择性，已获,CFDA,同意，用于三线或三线以上晚期胃腺癌或胃,-,食管结合部腺癌患者。,VEGFR2,在多数人类肿瘤中均呈过表示。阿帕替尼在肝癌、非小细胞肺癌、肠癌及其它（乳腺癌、卵巢癌、肾癌等）肿瘤,I/II,期临床研究中均取得很好疗效，是集聚潜力和希望靶向药品。,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第40页,谢 谢！,探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路专家讲座,第41页,