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对1例柳氮磺胺吡啶引起粒细胞缺乏的患者药学监护

刘珏1 甘利明2 江警予1 王奕1
（武汉市中心医院1药剂科，2血液内分泌科，湖北 武汉 430014）

摘要：目的：通过临床药师对1例柳氮磺胺吡啶引起粒细胞缺乏不良反应患者实施药学监护的过程，探讨药师在临床治疗中发挥的作用。方法：针对具体病例，关注患者用药所出现的药品不良反应，协助医师为患者制定有效的治疗方案，为患者建立药历，向患者提出合理的药学监护措施及健康教育计划。结果：临床药师为患者实施药学监护可以提高患者治疗的依从性，提高患者用药的安全性及有效性。结论：临床药师参与临床药物治疗，可使用药更规范合理。
关键词：柳氮磺胺吡啶粒细胞缺乏；临床药师；药学监护

药源性血液学反应约占药物不良反应的10%，临床将外周血中性粒细胞＜2×109 •L-1定义为粒细胞减少症，＜0.5×109 •L-1为粒细胞缺乏症。国外很早就有文献报道表明，溃疡性结肠炎使用柳氮磺胺吡啶片导致粒细胞减少[1]。粒细胞减少是柳氮磺胺吡啶罕见的严重的不良反应，可引起严重的感染，降低患者的生活质量，增加医疗费用，常常出现在最初治疗的2个月[1, 2]。而国内没有类似相关病例报道，临床药师运用药学知识参与药学治疗，针对患者提出合理的药学监护措施，有助于对患者病症的治疗和控制。

1 病例摘要
患者，女，34岁，身高 155 cm, 体重45kg。患者1月前开始出现下腹痛伴黑便，每日1-2次，无腹胀、发热、有乏力，无纳差，厌油。2009年3月10日我院诊断溃疡性结肠炎（急性期，全结肠型，中度），给予柳氮磺胺吡啶，泼尼松进行抗炎治疗，蒙脱石散剂保护胃粘膜，及对症治疗，症状一度缓解。于2009年3月29日停用泼尼松。2009年4月8日开始出现腹胀, 肛门排气少，伴发热，体温最高达39℃，无畏寒，恶心呕吐，无腹痛，反酸，嗳气，无心悸，胸闷，无黑便，血便。为进一步诊疗，2009年4月13日以“发热待查：溃疡性结肠炎”收住我院消化科。4天后（4月16日）转入血液内分泌科。
查体：神情， T38℃， P145次•min-1, R20次•min-1，BP110/65mmHg，皮肤巩膜无黄染，双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音，心律齐，腹平软，左下腹及右下腹压痛，无反跳痛，无肾区叩痛，无移动性浊音，肠鸣音稍活跃，双下肢不肿，病理征阴性。
入院诊断：（1）溃疡性结肠炎；（2）粒细胞减少症
出院诊断：（1）粒细胞减少症；（2）溃疡性结肠炎；（3）重症感染 (4) 肝功能不良 （5）低蛋白血症
治疗过程：入院后完善三大常规，生化全套，凝血常规，骨髓常规，心电图，大便、痰及血培养+药敏。每天复查血常规。(1)2009年4月12日给予柳氮磺胺吡啶1克，口服，一天4次。再次复查血象发现白细胞减少，特别是中性粒细胞减少，于2009年4月13日停用柳氮磺胺吡啶。（2）给予先后给予左氧氟沙星和奥硝唑氯化钠、亚胺培南、阿米卡星、万古霉素、头孢吡肟抗感染。（3）氟康唑预防真菌感染（4）给予重组人粒细胞集落刺激因子（5）先后给予维生素C和肌苷、门冬氨酸钾镁、葡醛内酯、甘草酸二铵护肝治疗（6）后给予甲泼尼松龙抗炎。（7）先后给予曲美布汀片改善胃动力，给予法莫替丁护胃。（8）腹泻给予黄连素进行对症治疗。（9）给予丙种球蛋白增强免疫力（10）给予利尿剂呋塞米、螺内酯、和补钾等对症治疗。I级护理，经过16天的治疗，患者体温正常，白细胞增加。
表1 血常规变化
时间
WBC
HGB
NEUT%
LEU%
正常值
4-10×109•L-1
110-170 g•L-1
50-70%
20-40%
门诊资料
0.28×109•L-1
93g•L-1
0.0%
96.4%
d 1
0.18×109•L-1
90g•L-1
5.6%
83.3%
d 2
0.33×109•L-1
87g•L-1
18.1%
66.7%
d 3
0.30×109•L-1
80g•L-1
0.0%
86.7%
d 4
0.37×109•L-1
79g•L-1
-
-
d 5
0.55×109•L-1
76g•L-1
219%
54.5%
d 6
0.55×109•L-1
70g•L-1
-
-
d 7
0.65×109•L-1
69g•L-1
53.9%
31.0%
d 8
0.79×109•L-1
63g•L-1
-
-
d 9
0.86×109•L-1
63g•L-1
-
-
d 10
2.08×109•L-1
66g•L-1
-
-
d 11
12.73×109•L-1
76g•L-1
-
-
d 12
49.91×109•L-1
66g•L-1
-
-
d 13
60.83×109•L-1
69g•L-1
-
-

2 建立药历和治疗过程中的药学监护
药历是为患者进行个体化药物治疗的重要依据，是开展药学服务的必备资料[3]。该患者考虑为因溃疡性结肠使用柳氮磺胺吡啶后引起粒细胞缺乏不良反应，导致重症感染。药师监护的重点是各药物间相互作用，指导合理用药减少药物不良反应。
2.1 药历分析
2.1.1 升白细胞药物的选择 药物所致的粒细胞缺乏的患者, 多属于急性造血停滞，给予重组人粒细胞集落刺激因子促进粒细胞的恢复。
2.1.2抗生素的选用 患者发热，体温最高达39℃，入院后急查血常规见表1，＜0.5×109 •L-1考虑为粒细胞缺乏，骨髓常规的结果也提示粒细胞缺乏。刚开始在消化内科医生考虑是溃疡性结肠炎导致的发热，因此给予广谱抗菌药物左氧氟沙星和抗厌氧菌抗菌药物奥硝唑。后请血液内科医生会诊后考虑是柳氮磺胺吡啶后引起粒细胞缺乏不良反应，导致重症感染。由于粒细胞极度缺乏，患者机体抵抗力明显下降，感染成为主要合并症。在患者出现感染征象开始阶段就应该经验性地使用大剂量广谱抗生素，而选择适当的初始治疗方案可以有效控制病情，减轻副反应。粒细胞缺乏防治感染的治疗原则，在致病原菌尚未明确之前，可经验性应用覆盖G-和G+的广谱抗菌药物。亚胺培南/西司他汀对G+球菌和G-杆菌、厌氧菌均有抗菌活性，但其对耐甲氧西林革兰氏阳性菌（MRSA）和嗜麦芽窄单胞菌等抗菌作用差。使用亚胺培南/西司他汀3天后体温没有下降，医师怀疑有MRSA，停用亚胺培南/西司他汀，给予万古霉素，同时给予硫酸阿米卡星抗G-，病原学检查结果为连续三次血培养的结果均为阴性，痰培养、大便培养均为正常菌株。药师给予建议万古霉素为三线控制药物，无病原学支持，该患者免疫力低下，长期使用易引起药物不良反应（肾毒性及耳毒性）。治疗开始后2~3天应重新进行评估，如果不能找到确切的G+菌，则应停止经验性地使用万古霉素。医师不接受，只接受将每8小时一次改为每12小时一次，运用两天后根据病情再停药。药师给予建议加用头孢吡肟，它不仅加强了对革兰阳性菌的抗菌作用，并对临床上产染色体介导的 Bush-I型 β-内酰胺酶的革兰阴性菌（如阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌）的作用更优于第三代头孢菌素, 其对革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌具有超广谱抗菌活性，对β-内酰胺酶稳定性较第三代头孢菌素为高, 对因产酶而对第三代头孢菌素耐药的各种菌株仍然有效，而且头孢吡肟不良反应轻微，对肝肾功能无影响，可考虑作为中性粒细胞缺乏所致的感染的首选药物之一[4]，同时根据亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热患者的抗生素应用规范，高危患者糖肽类±氨基糖甙类＋头孢吡肟，医师接受建议。万古霉素+头孢吡肟+阿米卡星使用4天后，患者体温降至正常，持续使用2-3天后停药。
2.1.3 抗真菌药的选择 患者为重症感染，间断使用广谱抗生素，导致菌群失调和机体对真菌的抵抗力降低，会使表浅深部真菌发病率日趋升高，因真菌无病原菌结果支持，故药师建议使用氟康唑更为合理。该患者有溃疡性结肠炎，用伊曲康唑预防真菌感染，起点高，且不良反应中胃肠道反应（腹泻）及低钾血症发生的几率均比氟康唑高[4]，医师接受建议。
2.1.4 护肝药选用 患者入院检查示总胆红素48.6μmol•L-1，直接胆红素41.0μmol•L-1，谷胺酰转肽酶 71U•L-1，白蛋白31.09 g•L-1，医师给予维生素C和肌苷进行护肝。肌苷为用于各种急慢性肝脏疾病的辅助治疗。药师建议维生素C和肌苷最好不混合使用会降低疗效，医师没有接受建议，因使用万古霉素等抗菌药物，对肝脏损伤增加，停用肌苷和维生素C，给予门冬氨酸钾镁 2009年4月24日复查谷胺酰转肽酶 112U•L-1，白蛋白23 g•L-1，球蛋白43.8 g•L-1，白球比为0.55，提示肝功能不良，考虑换用葡醛内酯和甘草酸二铵。甘草酸二铵具有较强的抗炎、保护肝细胞膜和改善肝功能作用，对多种毒物所致肝损伤有作用。
2.1.5激素的选用 患者重症感染，给予激素治疗能改善中毒症状，抑制免疫反应。此外，糖皮质激素本身还有促进骨髓中性粒细胞向外周释放，使外周血中性粒细胞升高，延长其寿命，抑制淋巴组织增生，使淋巴细胞下降，从而升高粒细胞的作用。甲强龙是中效制剂，其对肾上腺皮质功能的抑制作用小，短期冲击使用的时候副作用小，有利于停药后肾上皮质功能的恢复。
2.1.6 抗酸剂的选用 患者诉腹胀，给予曲美布汀片，改善胃动力。由于糖皮质激素可妨碍组织的修复，延缓组织愈合，还可使胃酸及胃蛋白酶分泌增多，又减少胃液的分泌，减低胃黏膜的抵抗力，诱发或加重消化道溃疡，为防止这一反应要同时加用抑酸药。法莫替丁为H2受体阻断剂，对胃酸分泌具有明显的抑制作用，也可抑制胃蛋白酶的分泌。
2.1.7 其他对症治疗 （1）2009年4月17日，因肝功能不良，白球比下降，患者出现下肢浮肿，加用呋塞米和螺内酯利尿药。（2）患者有低钾，低钠，低氯，给予补液及口服氯化钾缓释片，纠正电解质平衡。（3）对于粒细胞缺乏的感染患者，往往有高热、全身状况比较差，对症支持治疗也非常重要，静滴丙种球蛋白2.5g，每日或隔日1次，可提高体液免疫。

3. 体会
临床药师的工作除了关注药物本身之外，更应关注患者。在临床中与患者面对面交流，主动询问用药史，告知药物不良反应。如果该患者服用柳氮磺胺吡啶片时，注意交待患者定期复查血常规，则有利于更早的发现该药对患者引起的不良反应。本文针对1例柳氮磺胺吡啶引起粒细胞缺乏不良反应的整个治疗过程，通过检索疾病治疗相关的文献资料，对药物的选择、疗效、药物不良反应等问题进行关注，并进一步在实践中积累临床经验有助于临床药师在临床实践中与医师、患者建立良好关系，同时使自身发现、解决问题的能力得到提高，有助于更好地开展临床药学服务工作

参考文献：
[1] Jacobson IM, Kelsey PB, Blyden GT, Demirjian ZN, Isselbacher KJ. Sulfasalazine-Induced Agranulocytosis [J]. Am J Gastroenterol. 1985, 80(2):118-121.
[2] Quallich LG, Greenson J, Haftel HM, Fontana RJ. Is it Crohn's disease? A severe systemic granulomatous reaction to sulfasalazine in patient with rheumatoid arthritis. BMC Gastroenterol. 2001, 1(8): Aug 29.
[3] 陆卫英. 1例风湿关节炎合并抑郁焦虑状态患者的药学监护[J]。中国医院药学杂志，2009, 29(11):951-953.
[4] 贾国强, 薄 剑. 头孢吡肟治疗中性粒细胞缺乏伴发热的疗效[J]。实用医药杂志 2005, 22(8):699.
[5] 陈平. 抗真菌药物的不良反应[J]. 医师进修杂志，2005，28(11):12-14.

[作者简介] 刘珏，女，博士，主管药师，从事临床药师工作，电话：[phone]，E-mail: liujue_515100050@