抗真菌药酮康唑的合成.pdf

蒸蒸矍抗真菌药酮康哩的合成第二军医大 学药学系杨 济秋孙常晨刘丽琳张 焕祥王小燕周 友 俊吕加张国忠酮康哇,坛,化学名顺一二乙酞基一一一仁一,一二氯苯基一一咪哩基一一甲基一,一二嘿茂烷基一一甲氧基苯基呱嗓。是一种口服的高效、低毒、广谱抗真菌药物,对各种皮肤真菌、酵母菌及其他致病真菌均有效,可用 于治疗皮肤、头皮、指甲真菌性感染、深部真菌感染、胃肠道酵母菌感染、复发性 阴道念珠菌病、慢性皮肤粘膜念珠菌病及预防因癌症、烧伤或器官移植等的真菌感染。口服本品血药浓度稳定,体内分布广泛,据报道比美康哇、二性霉素及其他多烯类抗生素为优,长期服用无明显毒 副作用。但近年来曾有报道该药对肝脏有影响。我们参考有关文献,”合成了酮康哇,并改进 了某些反应条件。合成方法系由间二氯 苯经乙酞化得,一二氯苯乙酮将与甘油环合,不 需分离经澳化得澳化物将在毗咤中进行苯甲酞化得顺 反醋混合物,再用乙醇重结晶分得顺式醋将与咪噢在中缩合得缩合物,继而在乙醇 中经碱性水解得相应的醇巩将班与甲基磺酞氯反应转变为 甲磺 酸酷最后将与一乙酚基一一一经苯基呱嗓缩合即得酮康哇。九十二。一竺竺、备、令一一一一一一一卜对甲苯磺酸,正丁醇,苯八,期酞氯、一尹一曰卜、乙醇,一认屠一,切一一刁卜卜沁一味药学系年级学员。一一暑一乙醇林。,卜一叫火。一一,卜,七毗咙一向居一、只,、书月,孤宜沪一飞厂一入门仁尹伙尸一一一一一一一一一弓卜履一势翻一十毛口。酮康哇一乙酞基一一一经苯基 呢嗓的合成路线是我们自行设计的,用呱嗓与对硝基氯苯在丁醇中缩合,得一一硝基苯基呱嗓恤叭 将恤经乙酞化得一乙酞基一一一硝基苯基呱嗓叭再经阱与活性镍还原得一乙酞基一一一氨基苯基 呱嗓将经重氮化后,再在硝酸铜存在下水解即得仁歹一瞥一一月卜丁醇二一入一吸夕一,屯尹、一一一卜。甲一厂夭一二一。,石二二下豆不瓦丽刃卜且入一气“户一双少场一石二硒瓦厂争且。一气夕一袱实验部分一、,一二氮苯乙酮按文献方法制备。产物经乙醇重结晶,熔点。收率文献仁,外。二、顺一,一二氮苯基一一澳甲基一,一二惩茂烷基一一甲基苯甲酸醋将均、甘油、对 甲苯磺酸溶于无水苯和正丁醇 中,加热回流。回流毕待冷却,滴加澳。加毕,将反应液减压蒸去溶剂,将残留物溶于二氯甲烷 中,并用稀氢氧化钠溶液洗涤,再用无水硫酸镁干燥,然后将溶液再蒸去溶剂,将残 留物溶于无水毗陡中,于了以下滴加苯甲酸氯,放置后析出结晶,再用乙醇重结晶,得产物切,三步连乘收率多 产物熔点文献幻“三、顺一,一二孰苯基一一一味坐基一一甲基一,一二嗯茂烷基一一甲基苯甲酸醋硝酸盐将和咪哇溶于中,加热回流。回流毕,待冷却,加水析一一出油层,将油层用乙醚溶解后,加入浓硝酸析出结晶,再用乙醇重结晶,得产物,收率沁产物熔点文献仁,”。四、顺一,一二氧苯基一一一咪哇基一一甲基一,一二嗯茂烷基一一甲醇将的硝酸盐溶于乙醇 中,加入氢氧化钠溶液后,加热回流。回流毕,将反应液蒸去乙醇,残留物加水析晶,过滤,滤得结晶用水洗涤至中性,再用乙醇重结晶得产物,收率沁文献产物熔点文献。五、顺一,一二氛苯基一一一味哇基一一甲基一,一二嗯茂烷基一一甲基甲磺酸醋将化合物班溶于无水毗陡中,加入甲基磺酞氯,于室温搅拌反应后,经加水稀释析出结晶,然后再用苯重结晶,得产物,收率外文献 多产物熔点文献“元素分析,元素误差一多,、等元素误差均在士沁以下。六、一一硝 基苯基 派漆恤,将六水呢嗓溶于正丁醇中,加入无水碳酸钾及对硝基氯苯,于反应后,经冷却滤得固体,然后再用稀盐酸提取,将提取液用外氢氧化钠溶液中和,并析出结晶,经处理后得产物,收率产物熔点一“文献幻。七、一乙耽基一一一峭 基苯基派嗓 仄将化 合物溶于汤乙醇和毗吮中,滴加醋醉。加毕,将反应液倾入水中,滤得沉淀经处理得产物,收率多文献多产物熔点文献“。八、一乙耽基一一一氛基苯基 派漆将化合物溶于乙醇 中,于加入拓水合麟及新鲜制备的活性镍。反应毕,过滤,滤液经浓缩析出结晶,再用无水乙醇重结晶,得产物,收率外产物熔点。元素分析、等元素误差均在形以下。九、一乙鱿基一一一狂苯基派略将化合物溶于沁硫酸中,冷却至以下,加入亚硝酸钠溶液进行重氮化反应。另在硝酸铜水溶液中,加入铜粉,并在搅拌下滴加上述重氮化盐溶液,于室温进行反应。反应毕,将反应液用碳酸氢钠 中和后,用乙酸乙醋提取,提取液经减压浓缩析出固体,将固体再重结晶一次得产物,收率拓产物熔点文献。元素分析、等元素误差均在一外以下。十、酮康咬的合 成在二 甲基亚讽中,先加入化合物和氢化钠,在搅拌下,再加入化合物砚均,于反应后,待反应液冷却,加水稀释,并用二氯 甲烷提取,提取液经除去溶剂后得油状物,然后加入一甲基一一戊酮经处理即得酮康哇结晶,收率另文献,多。成品熔点文献。元素分析元素误 差一外以下,、等元素误差均在外以下。承中科院上海有机所分析室协助进行元素分析工作,特此 致谢。一一参考文献,以,日本公开特许一。,位,“,腼落才几介成“。,一一一弓固液相转移催化反应合成丙戊酸类抗癫痈药物湖南省邵阳地区制 药厂李辛缘谭长生徐宗香贫江 波余迪华我厂生产丙戊酸钠和丙戊酞胺 的原工艺路线是分别以丙二酸二乙酷和氰乙酸甲醋为起始原料,经双烷基化、水解、脱毅、成盐或水解酞胺化四步反应而得,。关键 中间体二丙基化合物,是以乙醇钠为烷基化缩合剂,需在无水条件下反应,反应速度慢,副产物多,成本高。自从相转移催化反应新技术广泛应用于有机合成后,促进了烷基化的研究工作。苏联学者,将丙二酸二乙醋用氯代烷在季按盐和外氢氧化钾水溶液存在下进行烷基化反应获得成功。六 十年代后,很多研制的产物大多为单烷基化物或以单烷基化物为主的单双烷基化混合物。继液一液相转移之后,固液相转移和冠醚也先后问世,并在有机合成 中起到新的作用。们等以固体碳酸钾或钠盐在季钱盐或冠醚催化下,将丙二酸二乙醋或氰乙酸酷,用卤代烷进行烷基化反应。其中以氯节为试剂,得到了双烷基化产物。徐成治等报道以碳酸钾在无一一