单基因糖尿病的分类、诊断与治疗新进展.pdf

Med J Chin PLA,Vol.48,No.7,July 28,2023841单基因糖尿病的分类、诊断与治疗新进展综述基金项目国家自然科学基金青年基金(81900719、81800704)作者简介蓝青，硕士研究生，主要从事心血管和糖尿病等代谢性疾病方面的研究通信作者张又枝，E-mail：蓝青1，张巧云1，李居怡2，王秀芳3，张又枝1*1湖北科技学院药学院，鄂南特色中药省级工程中心，湖北咸宁437000；2华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院药剂科，湖北武汉430000；3华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院疼痛科，湖北武汉430000中图分类号R587.1文献标志码ADOI10.11855/j.issn.0577-7402.0927.2022.1226声明本文所有作者声明无利益冲突引用本文蓝青,张巧云,李居怡,等.单基因糖尿病的分类、诊断与治疗新进J.解放军医学杂志,2023,48(7):841-850.收稿日期2022-04-27录用日期2022-07-09上线日期2022-12-26摘要单基因糖尿病是以单基因突变为特征的一种糖尿病，因其异质性，以及与1、2型糖尿病有重叠，临床上难以准确诊断。正确的诊断对某些类型的单基因糖尿病至关重要，然而，目前临床上仍缺乏简单的临床标准来选择患者进行基因检测，甚至难以解释基因检测的结果。本文对单基因糖尿病的分类(包括青少年成年起病型糖尿病、新生儿糖尿病、线粒体糖尿病和综合征型糖尿病)、临床诊断及相应的治疗手段进行综述，旨在为单基因糖尿病的诊断提供依据，并为其个体化治疗提供帮助。关键词单基因糖尿病；基因诊断；精准分型；个体化治疗New advances in classification,diagnosis and treatment of monogenic diabetesLan Qing1,Zhang Qiao-Yun1,Li Ju-Yi2,Wang Xiu-Fang3,Zhang You-Zhi1*1School of Pharmacy,Hubei University of Science and Technology,Southern Hubei Provincial Engineering Center of Traditional Chinese Medicine,Xianning,Hubei 437000,China2Department of Pharmacy,3Department of Pain,Wuhan Central Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan,Hubei 437000,China*Corresponding author,E-mail:This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(81900719,81800704)AbstractMonogenic diabetes is a type of diabetes characterized by single gene mutation.Due to its heterogeneity and overlap with type 1 and type 2 diabetes,it is difficult to be accurately diagnosed clinically.Correct diagnosis is essential for certain types of monogenic diabetes,however,there is still a lack of simple clinical criteria for selecting patients for genetic testing or even interpreting the results of genetic testing.The classification of monogenic diabetes(including maturity onset diabetes of the young,neonatal diabetes mellitus,mitochondrial diabetes mellitus and syndromic diabetes mellitus)and the clinical diagnosis and corresponding treatment methods of monogenic diabetes based on the new generation sequencing and clinical characteristics have been reviewed in present paper for providing theoretical basis for clinical diagnosis of physicians as well as help to individualize the treatment of patients with monogenic diabetes.Key wordsmonogenic diabetes;gene diagnosis;accurate classification;individualized treatment单基因糖尿病是由单个基因的一个或多个位点缺陷引起的一种糖尿病，占糖尿病的1%5%，主要包括青少年成年起病型糖尿病(maturity onset diabetes of the young，MODY)、新生儿糖尿病(neonatal diabetes mellitus，NDM)、线粒体糖尿病(mitochondrial diabetes，MD)和综合征型糖尿病(如Wolfram综合征)1。迄今为止，单基因糖尿病已经鉴定出超过40种不同的遗传亚型，每一种亚型均有典型的表型和特定的遗传模式2-4。不同的病因决定了不同的治疗方法(如口服磺酰脲治疗MODY中的HNF1A/HNF4A糖尿病，而GCK突变的MODY患者通常不治疗，怀孕期间可使用胰岛素)，且单基解放军医学杂志2023年7月28日第48卷第7期842因糖尿病与1、2型糖尿病的临床特征经常重叠，因此，正确的诊断在临床上对某些类型的单基因糖尿病至关重要。根据单基因糖尿病的遗传病因，分子遗传学检测可用于诊断和分类4-5，但仍然存在挑战。本文对单基因糖尿病中MODY、NDM、MD和综合征型糖尿病的分类、诊断与治疗进行综述，旨在为单基因糖尿病的临床诊断提供理论依据，并为其个体化治疗提供帮助。1单基因糖尿病的分类1.1MODYMODY为单基因糖尿病最常见的类型，是由细胞发育和胰岛素分泌相关基因突变引起的一组临床异质性常染色体显性疾病，占糖尿病患者的1%5%6。该病的诊断依据为：25岁前发病、至少连续两代人曾患有糖尿病、细胞自身抗体缺乏和内源性胰岛素持续分泌7-8。据估计，欧洲人群中MODY的患病率成人为1/10 000，儿童为1/230 000。目前，通过临床评估和遗传分析可诊断出14种不同的MODY亚型(表1)。MODY的发病机制与多种基因突变有关6。GCK基因突变在中国MODY患者中最为常见9，Ma等10发现，中国人群中由GCK基因突变引起的MODY患病率为0.21%，而在中国糖尿病人群中MODY患病率则为1.3%。1.2新生儿糖尿病(NDM)NDM包括永久性表1不同MODY亚型的发病年龄、特征和治疗情况1,6,11-12Tab.1Age of onset,characteristics and treatment of different subtypes of MODY1,6,11-12类型基因(MODY亚型)发病年龄病因特征转录调节障碍HNF4A(MODY1)18岁细胞发育不良和功能障碍新生儿巨大儿与高胰岛素血症低血糖HNF1A(MODY3)G)母系遗传在糖尿病发病前数年出现迟发性感音神经性听力损失高风险线粒体神经胃肠型脑肌病MT-TL1(m.32423AG)(大多数患者)母系遗传卒中样发作、癫痫发作、偏头痛、认知能力下降、乳酸酸中毒、内分泌疾病中风险Kearns-Sayre综合征(KSS)mtDNA缺失一般为散发性进行性眼外肌麻痹、视网膜色素变性、心肌病、心脏传导阻滞、内分泌疾病低风险线粒体神经胃肠型脑肌病TYMP常染色体隐性遗传、母系遗传进行性胃肠运动障碍、眼麻痹、脑白质病变、周围神经病变、内分泌疾病低风险肌肉磷酸化酶缺乏综合征mtDNA缺失一般为散发性铁粒幼细胞贫血，全血细胞减少，胰腺外分泌功能障碍低风险慢性进行性眼外肌病(CPEO+)mtDNA缺失或mtDNA突变；POLG，RRM2B一般为散发性，罕见的是母系遗传，常染色体显性遗传进行性眼外肌麻痹伴骨骼肌病、内分泌疾病低风险肌阵挛性癫痫伴有不规则的红色纤维MT-TK(m.8344AG)POLG母系遗传，常染色体隐性遗传肌阵挛，癫痫，小脑共济失调、肌病、内分泌疾病低风险Leber遗传性视神经病变(LHON)mtDNA点突变：m.11778GA m.3460GA m.14484TC母系遗传视神经病变、内分泌病低风险SLC29A3纯合子功能缺失变异的个体在儿童期会出现糖尿病，并伴有多种非自身免疫附加特征53-55。在某些综合征型糖尿病如Wolfram综合征、硫胺素反应性巨幼细胞性贫血(thiamine responsive megaloblastic anemia，TRM3A)、组织细胞增多症-淋巴结肿大综合征、Woodhouse-Sakati综合征、小Med J Chin PLA,Vol.48,No.7,July 28,2023845头畸型、身材矮小和葡萄糖代谢受损1型和2型等中，糖尿病是诊断的主要部分。与上述糖尿病作为诊断的主要部分相比，在普瑞德-威利综合征、Bardet-Biedl综合征、Alstrom综合征、科恩综合征，以及脂肪营养不良和SHORT综合征等疾病中，糖尿病可能发展为次要的健康问题12(表5)。下文2.4中仅对常见的Wolfram综合征进行详细介绍。表5常见综合征型糖尿病的表型及其突变位点、遗传方式和临床特征Tab.5Phenotypes,mutation sites,genetic patterns and clinical features of common syndromic diabetes mellitus表型突变位点遗传方式临床特征文献Wolfram综合征1WFS1常染色体隐性遗传糖尿病、视神经萎缩、尿崩症和耳聋，可能出现肾脏、泌尿道、内分泌异常和共济失调、痴呆或精神发育迟滞，以及多种精神疾病56Wolfram综合征2CISD2常染色体隐性遗传糖尿病、高频感音神经性听力损失、视神经萎缩或神经病变，以及导致消化性溃疡出血的血小板聚集缺陷57硫胺素反应性巨幼细胞性贫血SLC19A2常染色体隐性遗传巨幼细胞性贫血、糖尿病和感觉神经性耳聋，还可能出现视神经萎缩、先天性心脏缺陷、身材矮小和卒中58组织细胞增多症-淋巴结肿大综合征SLC29A3常染色体隐性遗传Faisalabad组织细胞增多症、窦性组织细胞增多症伴大面积淋巴结病、H综合征和色素性多毛症伴胰岛素依赖型糖尿病综合征59Woodhouse-Sakati综合征DCAF17常染色体隐性遗传性腺功能减退、部分脱发、糖尿病、智力低下和耳聋，认知障碍和肌张力障碍60小头畸型、身材矮小和葡萄糖代谢受损1型TRMT10A常染色体隐性遗传脖子短、鼻宽、发际线低、背颈脂肪垫、右第五趾后缩、脊柱侧弯、关节松弛、身材矮小、小头畸形、精神迟滞和糖尿病61小头畸型、身材矮小和葡萄糖代谢受损2型PPP1R15B常染色体隐性遗传糖尿病、生长迟缓、青春期延迟、小头畸形，严重的智力障碍和神经源性耳聋62Prader-Willi综合征NDN、SNRPN常染色体显性遗传胎儿活动减少、肥胖、肌肉张力减退、智力低下、身材矮小、促性腺激素性性腺功能减退和手脚小63Bardet-Biedl综合征CCDC28B、ARL6、BBS1常染色体隐性遗传视网膜色素变性、肥胖、肾功能不全、多指畸形、行为功能障碍和性腺功能减退64-65Alstrom综合征ALMS1常染色体隐性遗传进行性锥杆营养不良导致失明、感觉神经性听力损失、与高胰岛素血症相关的儿童肥胖和2型糖尿病，在婴儿期或青春期发生扩张型心肌病。经常观察到肾功能衰竭，肺、肝和泌尿系统功能障碍，且系统性纤维化随着年龄的增长而发展66-67Cohen综合征VPS13B常染色体隐性遗传面部畸形、小头畸形、躯干肥胖、智力发育受损、进行性视网膜病变和间歇性先天性中性粒细胞减少症68Berardinelli-Seip综合征BSCL2常染色体隐性遗传脂肪组织显著缺乏、极端胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、肝脂肪变性和糖尿病早期发作69SHORT综合征PIK3R1常染色体显性遗传身材矮小、腹股沟疝、眼压低、出牙延迟、脂肪营养不良、胰岛素抵抗、肾钙质沉着症和听力障碍702单基因糖尿病的诊断与治疗2.1MODY的诊断与治疗目前，新一代测序(next-generation sequencing，NGS)技术的应用已成为解读糖尿病患者胰岛细胞功能障碍中大量已知遗传缺陷的关键因素。随着MODY在全球范围内发病率的增高，NGS可作为一种潜在的、快速的分子诊断工具，并可识别家族性或非典型早发型糖尿病的新的遗传病因71。最近Al-Kandari等72在PDX1、HNF1A和HNF4A中发现了新的变体。考虑到MODY变体不断增加，有必要引入额外的技术(DNA微阵列或多重连接依赖性探针扩增)弥补NGS技术的不足，以更加准确地诊断出MODY的变异，并区分此变异是致病性变异还是良性变异。此外，糖肽分析通过提供HNF1A功能的信息，可帮助解释DNA测序结果，有利于医师对HNF1A-MODY患者的鉴别诊断73。因此，通过分子分析和实验室技术，可提高医师对MODY的正确诊断率，并根据患者病情提供适当的治疗，以达到治疗的最佳效果。在临床层面，MODY需要正确且准确的诊断方法，将其与1型和2型糖尿病区分开来，避免因不必要的胰岛素或磺酰脲类药物治疗而严重影响患者的健康。如1型糖尿病患者需要胰岛素治疗以维持生存和控制代谢，MODY通常不需要长期的胰岛素治疗。由此可见，误诊可导致不恰当的治疗。如今，先进的分子遗传分析可准确诊断出MODY的亚型，便于医师对患者进行个体化治疗。如MODY1和MODY3的患者需要由胰岛素治疗或二甲双胍治疗转向低剂量磺酰脲类药物治疗74-75。Broome等76发现，在磺酰脲类药物不能很好地控制血糖后，应用解放军医学杂志2023年7月28日第48卷第7期846胰高血糖素样肽1受体激动剂(glucagon-like peptide 1 receptor agonist，GLP1-RA)替代磺酰脲类治疗的效果较好。MODY2患者存在轻度且稳定的空腹高血糖，糖尿病相关并发症的风险较低，除孕期需要降糖药物治疗，一般通过饮食和运动治疗便能达到良好的血糖控制效果77。大多数MODY5患者对磺酰脲类药物反应不佳，应早期使用胰岛素治疗78。Deng等79认为，MODY4患者可通过运动控制其血糖水平，或选择使用胰岛素作为主要的治疗方法。而MODY6患者最常采用胰岛素治疗，不过接受口服降糖药或仅饮食治疗的患者数量与接受胰岛素治疗的患者数量相似80。突变的CEL基因编码的蛋白会损害细胞功能，由此引发糖尿病的MODY8患者需要口服降糖药或胰岛素治疗81。在轻度受影响的MODY10患者中，可通过饮食结合运动来控制疾病，一些表现与1型糖尿病相似的患者应终生使用胰岛素治疗82。MODY12和MODY13患者是由于细胞中KATP通道功能障碍而导致的糖尿病，可使用磺酰脲类药物进行治疗。有趣的是，Graff等83发现，TALK-1选择性抑制剂对KATP通道功能障碍引起的糖尿病有治疗作用。APPL1突变的MODY14患者可通过口服降糖药、注射胰岛素得到较好的治疗，此外，适当饮食和运动对患者的帮助也极其重 要84。因此，基因检测对MODY患者的正确诊断和适当治疗是必要的。精确的分子诊断可使患者得到最佳治疗。据统计，MODY2患者的自身免疫性甲状腺疾病患病率增高，因此，建议对所有MODY2患者进行仔细随访，以评估是否存在甲状腺疾病85。尽管筛查标准通常不足以提供准确的人口估计，但可提高疾病诊断和治疗的成本效益，因此，需要进一步的基因诊断、筛查标准和更大队列的研究加以证实9。最近，Laver等86的研究提供了变异和基因水平遗传方面的证据，认为BLK、KLF11和PAX4变异不会引起MODY，不应包括在MODY的诊断测试中。这与以往认为的导致MODY的16个基因相矛盾，后续需要更多研究来进一步验证，从而确保对MODY患者准确无误的诊断。2.2NDM的诊断与治疗NDM有许多互不相连的临床表型，是由不同的遗传原因定义的。正常情况下，TNDM患者的糖尿病诊断年龄较小，而且TNDM患者比PNDM患者更容易出现宫内生长迟缓，发生酮症酸中毒的可能性更低。Lin等87的研究揭示了钾通道相关基因KCNJ11和ABCC8是中国华南地区NDM最常见的致病基因。通过对6号染色体异常、KCNJ11和ABCC8基因的分子分析，可在新生儿期识别PNDM和TNDM。约50%的PNDM病例与钾离子通道突变有关，这可能会导致一些患者从胰岛素治疗转向磺酰脲类药物治疗。磺酰脲类药物可作用于KATP通道并促进其关闭，从而允许胰岛素从细胞释放出来。在儿科患者中使用磺酰脲类药物被认为是一种超说明书用药，由于大脑中存在KATP通道，KCNJ11突变的患者，尤其是PNDM患者，可能表现出注意力缺陷、多动障碍、睡眠中断、发育迟缓和癫痫发作频率增快等症状87。基因亚型决定了治疗方法，大多数钾通道突变患者通过磺酰脲治疗后，血糖控制得到明显改善。Bowman等88也证实磺酰脲类药物治疗ABCC8突变所致的PNDM患者长期有效且安全性较高。此外，Laimon等89发现，所有KATP通道突变的患者均可使用格列本脲进行有效治疗。基因诊断将告知临床医师可能的病程和糖尿病患者的最佳管理方案，以及未来可能出现的其他临床特征90。2.3MD的诊断与治疗MD通常表现得很隐蔽，与2型糖尿病很难区分。由m.3243AG突变引起的母系遗传糖尿病和耳聋是与MD相关的最常见表现。m.3243AG突变可发生于任何年龄，但多见于中年，平均发病年龄为37或38岁，此时，KATP通道功能下降，胰腺细胞的进行性损伤可导致胰岛素分泌受损91-92。MD患者可发展为胰岛素依赖高风险，而其他形式的2型糖尿病患者则无此表现93。这些发现进一步支持了MD中胰岛素缺乏和抵抗相结合的理论94。胰岛素分泌受损决定了大多数患者最终需要胰岛素治疗。其他药物如辅酶Q10和PPAR激动剂的治疗效果仅在单个病例中进行了评估，因此在应用时需谨慎。在筛查MD时，患者具有糖尿病和其母亲一侧听力损失是关键的临床特征。Tian等95建立了一套性能良好(敏感度100%，特异度69.9%)的MD评分系统用于中国2型糖尿病患者队列的基因检测，但该系统仍需在其他人群中进行验证。此外，随着新一代测序技术的引入，基因检测变得更加容易，进行精确的基因诊断非常重要，因为这牵涉到不同器官系统的风险。确定遗传诊断也至关重要，因为其可协助制定生殖选择方案，防止线粒体DNA变异导致的线粒体疾病传给下一代96。2.4Wolfram综合征的诊断与治疗Wolfram综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征为少年期糖尿病、尿崩症、视神经萎缩、听力损失和神经变性。这种遗传疾病有两个致病基因：Wolfram综合征1(WFS1)和Wolfram综合征2(WFS2)97。WFS1是大多数该患者群体的主要突变位点98。在Wolfram综合征中，WFS1突变可使内质网应激水平升高，从而导致胰腺细胞功能障碍及细胞死亡55,99。Med J Chin PLA,Vol.48,No.7,July 28,2023847WFS2编码一个定位于内质网的跨膜蛋白，有报道WFS2突变患者存在糖尿病、上消化道溃疡、血小板聚集缺陷和听力损害，但其临床表型与WFS1突变患者不同，患者没有尿崩症的表现57,100。当出现尿崩症、感音神经性耳聋、神经体征(包括共济失调、自主神经病变和癫痫)、神经源性膀胱合并糖尿病或视神经萎缩时，均可能是Wolfram综合征的一种迹象。然而，Wolfram综合征患者伴随糖尿病的视觉异常表现，可能导致部分儿童和青少年1型糖尿病的糖尿病性视网膜病变的误诊，从而导致对儿童Wolfram综合征识别的延迟和怠诊。家族史及体格检查结果对Wolfram综合征的诊断具有重要意义，但基因检测仍必不可少，为了准确预测疾病、防止并发症和开始有效的治疗，可尽早利用外显子组测序和基因组测序进行诊断。Wolfram综合征的预后较差，目前仍无有效的治疗方法可以延缓、停止或逆转其病变，许多患者因严重的神经功能障碍而过早死亡，但通过临床监测和护理可缓解衰弱症101。有研究发现，细胞内质网应激可引起内质网Ca2+缺失，从而导致细胞死亡102。因此，在内质网应激时通过靶向药物维持内质网Ca2+水平是治疗Wolfram综合征的一个新靶点。化学伴侣是一种小的化合物，可在折叠过程中稳定蛋白质构象，并改善突变蛋白在内质网的运输状况103。目前，美国食品药物管理局(FDA)批准的化学伴侣有两种，即4-苯基丁酸(PBA)和牛磺酸脱氧胆酸(TUDCA)。在WFS1缺失的细胞中，内质网应激水平升高，胰岛素含量降低，使用这两种药物治疗均可恢复内质网应激水平及胰岛素含量104。此外，还有研究利用患者的皮肤细胞创建诱导多能干细胞(iPS)，用基因组编辑技术纠正WFS1基因突变，并将这些iPS细胞分化成可产生胰岛素的细胞、视网膜细胞和神经元用于移植105。Rigoli等106也提到，内质网应激、细胞溶质中Ca2+改变、线粒体动力学和神经发育也可能有助于开发用于WFS1治疗的新药。最近，Frontino等107报道了利拉鲁肽应用于4例WFS1患儿的安全性、耐受性和有效性的初步数据，结果显示利拉鲁肽耐受性良好，患者也未见新的Wolfram相关症状发作，为进一步的验证性研究提供了基础。综合征型糖尿病极其复杂、罕见，大多数病例被误诊或漏诊，因而有必要对患者的相关并发症进行精准预测、识别及治疗，或者选择遗传咨询以降低后代发生该疾病的 概率。3总结与展望精准的分型可更好地识别并区分罕见的单基因糖尿病，而正确、及时的诊断对于大多数疾病的快速治疗和相关并发症的预防至关重要，并有助于优化治疗，尤其是对于一些从胰岛素或二甲双胍治疗转向低剂量磺酰脲类药物治疗的患者(HNF1A-MODY和HNF4A-MODY)或从胰岛素治疗到高剂量磺酰脲类治疗的患者(KCNJ11突变的NDM)。此外，大部分MD首选胰岛素治疗，而Wolfman综合征可采用PBA和TUDCA治疗。临床上应考虑对哪些单基因糖尿病患者进行及时的基因检测，可使用NGS方法进行快速诊断。如部分致病基因是“可操作的”，医师即可根据特定的基因缺陷来进行具体治疗。然而，基因检测仅限于目前已知突变基因导致的单基因糖尿病，由于缺少全基因组测序，对于未知病因者不能进行有效的测序。但对于可疑患者，分子诊断仍是实施精确医疗的有效方法，医师可凭此做出更加准确的诊断，并给予更为精准的治疗。随着基因测序和生物信息学技术的改进，遗传性糖尿病正在改变我们对基于临床试验的循证医学的传统观点，通过对各种治疗有反应和无反应者的研究，可开展精确、个性化、数据驱动的治疗。【参考文献】1 Zhang H,Colclough K,Gloyn AL,et al.Monogenic diabetes:a gateway to precision medicine in diabetesJ.J Clin Invest,2021,131(3):e142244.2 Hattersley AT,Greeley SAW,Polak M,et al.ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018:The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescentsJ.Pediatr Diabetes,2018,19(Suppl 27):47-63.3 Dickens LT,Naylor RN.Clinical management of women with monogenic diabetes during pregnancyJ.Curr Diab Rep,2018,18(3):12.4 Campbell MR.Review of current status of 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