抗菌药物的临床应用.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,抗菌药物的合理应用,革兰氏阴性菌与阳性菌的比较,革兰氏阴性菌与阳性菌的比较,Gram+,Gram-,胞壁强度,坚韧,疏松,胞壁厚度,厚，,20,80nm,薄，,5,10nm,肽聚糖,15-50,层,50,80%,1,3,层,10,20%,磷壁酸,有,无,外膜,无,有（脂多糖）,结构,立体结构,平面结构,毒素及来源,外毒素,分泌物,内毒素,细胞壁,常用抗生素临床应用,第一节 抗菌药的临床药动学,抗菌药的体内过程,口服和肌注都有吸收过程,青霉素、头孢菌素、氨基糖苷、多粘菌素、万古霉素、两性霉素等吸收不好,氯霉素、,阿莫西林、头孢氨苄、,CoSMZ,、利福平、甲硝唑、氟喹诺酮类等吸收好,吸收,脑、骨、前列腺等组织血流影响药物分布,生理屏障：血脑屏障、血眼屏障、胎盘屏障,氯霉素、磺胺嘧啶、异烟肼等炎症时可进入脑,二,B,、庆大霉素等必要时鞘内注射,氨基糖苷类、四环素、氟喹诺酮妊娠期慎用,骨组织：克林霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹诺酮类等,前列腺：氟喹诺酮类、四环素、大环内酯等,分布,代谢,氨基苷、头孢类大多原型排泄,生物转化后自肾脏或肝胆系统排泄,排泄,青霉素、头孢类、氨基苷类主要经尿液排泄,容易被透析清除,肝肠循环的药物粪便排泄较多,抗菌药物体内过程的临床意义,药物选择：药物敏感情况特定组织分布能力,用药途径：口服吸收良好的药物可用于治疗敏感菌所致的轻、中度感染时；严重感染时，静脉给药保证疗效,尽量避免局部用药：必要时腔内或鞘内给药,氨基苷、四环素和氟喹诺酮等类妊娠期慎用,单纯的尿路感染选用廉价低毒的口服药,时间依赖性药物,药物浓度达到对细菌,MIC,的,4-5,倍时，杀菌速率达饱和状态,杀菌活性与药物浓度超过,MIC,的时间相关,内酰胺类、大环内酯类、克林霉素等,浓度依赖性药物,一定范围内浓度愈高,杀菌活性愈强,氨基糖苷,氟喹诺酮,两性霉素,B,甲硝唑,药效学、药动学与疗效的关系,A,氨基苷类抗菌药物,首次接触效应和抗菌后效应,24hAUC/MIC,与疗效的关系密切，,Peak/MIC,意义更重要,B,氟喹诺酮类抗菌药物,24hAUC/MIC,决定药物疗效,动物模型中,30,时，死亡率,50%,，当此比率,100,时，则几乎无死亡,抗菌药物新分类的临床意义,时间依赖性抗菌药：半衰期短者，需多次给药，使给药间隔时间（,T,）,MIC,的时间延长,浓度依赖性抗菌药：增加每次给药剂量，使,AUC24/MIC,和,Cmax/MIC,达较高水平，增效减毒,需要进行,TDM,的抗菌药物,毒性大，治疗浓度与中毒浓度接近：氨基糖苷、万古霉素、二,B,等,新生儿易发生严重毒性反应：氯霉素,肾功能减退时易发生毒性反应：氟胞嘧啶、,CoSMZ,青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类等通常无需,TDM,抗菌药物的,TDM,正确认识其临床意义和价值,测试技术和方法具有高灵敏性,必须掌握好样品采集时间,测定游离药物浓度意义更大,有些药物的代谢产物具有活性,药物的旋光性,样本必须及时测定,TDM,的注意事项,依据病原学检查用药，无感染或病毒感染不用抗菌药,依据药敏结果选择用药,按照药效学、药动学、适应症和不良反应用药,根据患者生理、病理选药（特殊人群）,抗菌药物临床应用的基本原则,苄星青霉素,普鲁卡因青霉素或红霉素预防,风湿热,青霉素、阿莫西林、头孢唑啉,手术前用药,青霉素或阿莫西林,术后用药,，预防产气荚膜杆菌,磺胺嘧啶口服,:,流行性脑膜炎发病季节,乙胺嘧啶与磺胺多辛复方制剂,:,进入疟疾区前二周开始服用,胃肠道，胸腹部手术后用药,1,3,天,药物的不合理应用,预防性用药当有明确指证,病原未明的严重感染,混合感染,单一抗菌药不能控制的重症感染,长时间用药易产生耐药性的,可使毒性药物剂量减少的,联合用药应有明确的指征,避免皮肤黏膜等局部用药：过敏反应及耐药性,重症感染和多重耐药：不局部用药,新霉素、杆菌肽、磺胺醋酰,选用适当的给药方案和疗程,轻中度,-,肌注或口服，重度,-,静脉给药,时间依赖性药物一日多次，浓度依赖性一日一次,效果不明显,48-72,小时换药,其它问题,肾功能减退：避免使用经肾排泄且肾毒性药物，如两性霉素,B,、万古霉素及氨基糖苷类,肝功能减退：避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类等,新生儿禁用氯霉素、呋喃类和磺胺类，以免造成灰婴综合征、溶血、核黄疸,儿童：避免使用四环素、氟喹诺酮类,孕妇禁用四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨基糖苷类、氟奎诺酮类、磺胺类,其他因素与抗菌药的应用,对敏感致病菌的抑制或杀灭效应,对感染患者的毒性效应,对感染患者体内非致病菌的抑制或杀灭效应,对致病菌和正常菌群中耐药菌株的筛选效应,抗菌药物的临床应用,分类、作用机制、临床应用等（略）,-,内酰胺类,革兰氏阳性菌感染的重要药物，使用范围依据作用特点,广谱青霉素中，阿莫西林口服完全,抗铜绿假单胞菌的青霉素中羧苄西林、替卡西林等现已少用，哌拉西林多用,影响细胞壁的合成，阴性菌,-,阳性菌,启动自溶酶系统,毒性低、化疗指数大,赫氏反应：全身不适、寒战、发热、咽痛；,大量病原体死亡后释放的物质引起,主要为过敏反应：,0.7-10%(,平均,5%,）,过敏反应：过敏性休克、血清病样反应、皮肤过敏反应,机制：由青霉素本身及其降解产物产生,皮试过敏试验阳性率仅为过敏反应者的,30%,国外主张用青霉噻唑多赖氨酸进行皮试,不良反应,仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用,避免滥用和局部用药,避免饥饿时注射；不在没有急救条件下使用,初次使用、用药间隔,3,天以上或换批号者须做皮肤过敏试验,注射液需临用现配；每次用药后观察,30min,过敏性休克：皮下或肌内注射肾上腺素糖皮质激素或,H1,受体拮抗剂,预防不良反应,青霉素类药物相互作用,丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松等抑制其肾小管分泌,与氨基糖甙类有协同作用；但不可混合给药,磺胺,红霉素,氯霉素等与其有拮抗作用,不能与重金属类配伍,避免与其他药物混合后静注，易引起浑浊,氨基酸营养液可增强其免疫原性，禁忌配伍,头孢菌素类特点与比较,一代,二代,三代,四代,G+/G-,+/+,+/+,+/+,+/+,肾毒,+,+,-,-,耐酶,+,+,+,+,其它,铜单无效,铜单有效,代表,药物,头孢唑啉,头孢氨苄,头孢孟多,头孢呋新,头孢他定,头孢哌酮,头孢匹罗,头孢吡肟,临床,应用,呼吸道,皮肤及软组织感染,肺炎,胆道,尿路感染,严重败血症,脑膜炎,肺炎,脊髓炎,对第三代耐药的感染,头孢类不良反应,副作用小，有肾毒性，第一代较大，第二代次之，第三代基本无肾毒性,过敏反应有药热、皮疹、血清病样反应、过敏性休克,与青霉素之间可能有交叉过敏（,5-10%,）,头孢孟多、头孢哌酮剂量过大致低凝血酶原血症；可能与药物抑制肠道细菌合成维生素有关,无声中感悟音律,残缺中演绎完美,无声世界的舞者,氨基糖苷类,终止,RF,IF,起始 延伸,E P A,起始阶段：影响核糖体,70S,复合物形成,延长阶段：结合,30S,亚基靶蛋白，扭曲,A,位，翻译出错，合成无功能或异常蛋白质,终止阶段：阻止肽链释放因子进入,A,位，阻止肽链释放,抑制,70S,核糖体解离，阻断其循环利用,抗菌作用机制,（一）机制蛋白质的合成,抗菌作用及其机制,广谱，对需氧,G,，某些,G,+,菌，厌氧菌无效,对静止期细菌的杀菌力较强，与内酰胺类合用有协同作用,在碱性环境中，其抗菌作用显著增强,有抗菌后续效应和首次接触效应,阿米卡星,阿米卡星为卡那霉素衍生物，又称丁胺卡那霉素,抗菌谱较卡那霉素扩大，对绿脓杆菌有效,对钝化酶稳定，用于耐药菌感染,链霉素,:,细菌易产生耐药性,链霉素与卡那霉素现用于结核病,庆大霉素,抗菌谱广，抗菌作用强，,G,-,杆菌感染的首选药,对绿脓杆菌亦有较强杀菌作用，对耐药菌有效,耐药性产生较慢，停药后可恢复敏感性,不良反应较少,妥布霉素,抗菌谱与庆大霉素相似，庆大霉素耐药者亦有效,对绿脓杆菌作用较庆大霉素强,2-4,倍,新霉素,氨基糖苷类毒性最大者，可致永久性耳聋与肾损害,口服用于治疗肠道感染及手术时肠道消毒或肝昏迷的辅助治疗，局部用药,耳毒性和肾毒性是氨基糖苷类最低者,奈替米星,(netilmicin),袢利尿剂,万古霉素、二,B,、大环内酯类、抗疟药,水杨酸类,镇吐药：苯海拉明、阿托品、甲氧氯普胺等、,氯丙嗪,甘露醇,避免耳毒性药物联合用药,氨基糖甙类每日一次给药方案,抗生素后效应：,2,8,小时，促白细胞作用,杀菌作用具有浓度依赖性,首次接触效应，允许首次接触效应消失,耳、肾毒性与血药浓度谷值关系密切,血药浓度峰值与近曲小管吸收无线性关系,降低耳毒性，时间因素强于浓度因素,避免了耐药性，减少接触机会,提高了患者的依从性,牙齿变黄，牙釉质发育不良，牙齿畸形,乳牙变色,49.4,，恒牙发病率,75.6,国人抹不去的伤痛,四环素类,四环素不作首选药，多西环素是首选药,土霉素用于肠阿米巴病，疗效优良,金霉素仅用于治疗结膜炎和沙眼,体内过程,Fe2+,Ca2+,Mg2+,Al3+,等与其络合而减少吸收,碱性药、,H2,受体阻断药、抗酸药,降低四环素的溶解度,，减少其吸收,酸性药物如维生素,C,促进四环素吸收,不良反应,口服可引起恶心等，肌内注射刺激性大,二重感染或菌群交替症,与钙离子结合，影响牙齿发育,肝毒性：引起肝细胞脂肪变性或坏死等,肾毒性：加重原有肾损伤,光敏反应：,紫外线照射后激活物发射低频能量,前庭反应：如头晕、恶心、呕吐等,禁忌症：孕妇、哺乳期妇女及,8,岁以下儿童,氯霉素类,第一个能人工合成的抗菌药物,口服吸收良好，广泛分布，可进入脑脊液和胎盘,体内,90%,在肝脏与葡糖醛酸结合而失活,体内过程,抑制骨髓造血机能,哺乳动物线粒体的,70S,核糖体与细菌相似,再生障碍性贫血：与剂量疗程无关（,B,型）,灰婴综合症，溶血性贫血，二重感染,不良反应：多、严重,抗菌谱较窄，第,1,代主要对大多数,G,+,菌、厌氧球菌和部分,G,-,菌有强大抗菌活性，对,MRSA,有一定抗菌活性,第,2,代增加和提高了对,G,-,菌的抗菌活性,通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用,抗菌作用,大环内酯类,青霉素过敏患者的替代药物,溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌株所致的上、下,呼吸道感染,敏感,溶血性链球菌引起的,猩红热,及蜂窝织炎,白喉及白喉带菌者,军团菌病,：轻者似感冒，重者肺炎,衣原体属、支原体属,等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染,其他：口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、,百日咳,等,临床应用,新大环内酯的优势,传统大环内酯类,新大环内酯类,稳定性,胃酸不稳定,胃酸稳定,胃肠反应,胃肠反应多,胃肠反应少,吸收情况,口服吸收差,生物利用度，组织内药物浓度，,t,1/2,抗菌作用,G,+,菌，,G,-,球菌，厌,O,2,球菌，支原体、衣原体、军团菌等,抗菌作用,体内过程,吸收：林可霉素吸收差、易受食物影响；,克林霉素吸收快、好，优于林可霉素,血浆蛋白结合率,90%,以上，广泛分布，,骨组织浓度高，通过胎盘屏障,；炎症时能通过血脑屏障并达到有效浓度,林可霉素,抗菌机制：与红霉素似，作用于,50S,亚基,抗菌谱与红霉素相似，,对厌氧菌作用强大,，对需氧的,G,+,作用显著，对,G,-,球菌等有抑制作用,林可霉素，克林霉素和大环内酯交叉耐药,抗菌作用,临床应用,厌氧菌引起的口腔（,75%,）,、腹腔和妇科感染,需氧,G,+,球菌引起的,呼吸道、胆道、败血症,等,金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎首选药,万古霉素,代表药物：万古霉素、替考拉宁等，糖肽类抗生素，为繁殖期快速杀菌剂,MW 1485.73,抗菌机制：阻碍细菌细胞壁合成，,与细胞壁前体肽聚糖,D-,丙氨酰,-D-,丙氨酸末端牢固结合,抑制转肽酶，阻止肽聚糖的延长、交联 细胞壁缺损、杀灭细菌,抗菌谱：,对,G,+,球菌有强大的杀菌作用，尤其是,MRSA,和,MRSE,耐药性：,不易耐药，也无交叉耐药,;,耐药菌产生酶修饰前体肽聚糖，阻断结合，产生耐药,药理作用,临床应用,严重的,G+,菌的感染，尤,MRSA,、,MRSE,感染,对,内酰胺类过敏者,口服用于伪膜性肠炎和消化道感染,体内过程,口服难吸收，肌注致疼痛和组织坏死，,仅静脉给药,可通过胎盘屏障，不能通过血眼屏障和血脑屏障,90%,以上肾排泄,耳毒性：血药浓度超过,800mg/L,时可引起耳毒性,肾毒性：损伤肾小管，可致肾衰竭,过敏反应：偶发板块皮疹和过敏性休克；快速静脉给药可引起皮肤潮红等症状的,红人综合征,；去甲万古霉素和替考拉宁较少出现,勿与氨基糖苷类、襻利尿剂等有耳毒性、肾毒性药合用,不良反应,第一代 萘啶酸（,60,年代）,少数,G,-,杆菌，吸收好，,肾排泄，仅用于尿路感染，,副作用多，,现已少用,第二代 吡哌酸（,70,年代,PPA,）,部分绿脓杆菌在内的,G,-,，,抗菌活性提高，口服易吸收，,尿液中可达有效浓度，,不良反应减少，,用于尿路和肠道,感染,第三代 氟喹诺酮类（,80,年代）,绿脓杆菌在内的,G,-,，对耐药,G,-,杆菌敏感，对,G,+,球菌有效，,多种感染，疗效好，不良反应轻,第四代（,1997,年以后）,：抗菌谱更广、增加了抗厌氧菌的活性,喹诺酮类药物,抗菌机制,阴性菌,-DNA,回旋酶,-DNA,复制,阳性菌,-,拓扑异构酶,-,染色质向子代分配,广谱杀菌药：,杀菌浓度相当于,MIC,的,2-4,倍,抗菌谱：,第四代对革兰阴性菌、阳性菌、结核分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体有杀灭作用,第四代对厌氧菌等有效,铜绿假单胞菌：环丙沙星作用最强,耐药性：,与其他抗菌药无交叉耐药,抗菌特点,临床应用,泌尿生殖道感染：,环丙沙星、氧氟沙星和,-,内酰胺类同,为首选药；敏感菌所致的前列腺炎,呼吸系统感染：,左氧氟沙星、莫西沙星、万古霉素,合用于青霉素高度耐药的肺链球菌感染,；,替代大环内酯用于支原体衣原体等引起的肺炎,肠道感染与伤寒：,志贺氏菌引起的痢疾、沙门氏菌引起的胃肠炎；伤寒、副伤寒优选氟喹诺酮类和头孢曲松,旅行性腹泻,胃肠道反应：恶心、呕吐等；一般不严重,中枢神经系统毒性：失眠、头痛等，重者惊厥；通过,阻断,GABA,与,GABA,A,受体,，激动,NMDA,受体，兴奋中枢神经（精神病史、癫痫病史、合用茶碱或,NSAID,者易发生中枢毒性）,光敏反应：药物氧化生成活性氧，激活,PKC,和,TK,引起炎症,不良反应,软骨损害,:,络合,Mg,2+,，局部,Mg,2+,缺乏致软骨损伤,心脏毒性,:,罕见但严重，,QT,间期延长等,尖端扭转型室性心动过速,hERG-,钾离子通道受阻,尖端扭转型室性心动过速,孕妇、哺乳期妇女、儿童,精神病和癫痫病史者禁用,慎与茶碱类、,NSAID,合用,避免与抗酸药、含金属离子的药物合用,用药期间避免光照,不宜与,类抗心律失常药物以及延长,QT,间期的药物联用,禁忌症,磺胺类药物,德国化学家多马克从染料中发现百浪多西,开启了化学治疗的新时代；早于青霉素,1939,年，获得诺贝尔生理学和医学奖,1947,年赴斯德哥尔摩补领奖章和奖状,肠道易吸收类,短效类,SIZ,、磺胺二甲嘧啶,中效类,SMZ,、,SD,长效类 磺胺多辛、磺胺间甲氧嘧啶,肠道难吸收类 柳氮磺胺吡啶,外 用 类,SD-Ag,、,SML,药物分类,对大多数,G+,和,G-,菌有良好的抗菌活性,对沙眼衣原体、疟原虫等有抑制作用,磺胺米隆和磺胺嘧啶银尚对铜绿假单胞菌有效,抗菌谱,蝶啶,+,PABA,二氢蝶酸,+,谷氨酸,二氢,叶酸,四氢,叶酸,二氢碟酸合成酶,磺胺类,(-),抗菌机制,磺胺类,PABA,磺胺药主要在肝脏代谢为,无活性的乙酰化物,原形、乙酰化物、葡糖醛酸结合物排泄,(,乙酰化物的溶解度低于原形药物,酸性尿液中易结晶析出,),体内过程：代谢与排泄,PABA,磺胺类,普鲁卡因,药物相互作用,普鲁卡因,竞争性结合血浆蛋白,：增加磺酰脲类、香豆素类、甲氨喋呤等药物作用,甲氧苄啶（,TMP,）抑制细菌二氢叶酸还原酶,抗菌谱与磺胺甲噁唑（,SMZ,）相似，属抑菌药,抗菌活性比,SMZ,强数十倍,，单独应用易耐药,与细菌,二氢叶酸还原酶的亲和力较哺乳动物强,5-10,万倍，但敏感者引起巨幼红细胞贫血等,甲氧苄氨嘧啶,蝶啶,+,PABA,二氢蝶酸,+,谷氨酸,二氢,叶酸,四氢,叶酸,二氢碟酸合成酶,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,磺胺类,甲氧苄啶,(-),(-),TMP,与磺胺类协同作用模式图,二者的主要药代学参数相近,TMP,和,SMZ,按,1:5,比例制成，血药浓度比值约,1,：,20-30,通过双重阻断机制，协同抑制四氢叶酸合成,抗菌活性增加数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用，抗菌谱扩大，耐药菌减少,复方新诺明（,CoSMZ,）,流行性脑脊髓膜炎：,首选预防流行性脑脊髓膜炎,；,双嘧啶片具有协同作用,泌尿道、消化道、呼吸道感染：,SMZ,与,TMP,合用,溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎：,柳氮磺吡啶,，肠道分解成磺胺吡啶和,5-,氨基水杨酸盐,临床应用：全身应用,烧伤或创面感染：,SML,和,SD-Ag,眼科感染：,磺胺醋酰钠,局部应用,泌尿系统损害：增加饮水，同服碳酸氢钠,过敏反应,局部用药或服用长效制剂易发生,药热和皮疹多发于药后,5,10d,和,7,9d,本类药有交叉过敏反应，有过敏史者禁用,不良反应,血液系统反应：抑制骨髓造血功能,神经系统反应：头晕、头痛、萎靡和失眠,第一线抗结核病药,第二线抗结核病药,新一代抗结核病药,抗结核药的应用原则,白色瘟疫：结核,抗结核病药,异烟肼,对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的 杀灭作用，是治疗活动性结核的首选药物,体内过程,口服或注射均易吸收，并迅速分布于全身体液和细胞液中,大部分乙酰化代谢，,黄种人主要快代谢型（,50%,），白种人主要为慢代谢型,药物相互作用,肝药酶抑制剂，双香豆素类、苯妥英钠及交感胺的代谢减慢,饮酒或与利福平合用可增加肝的毒性,与肾上腺皮质激素合用，血药浓度降低；与肼屈嗪合用则毒性增加,不良反应,神经系统：,使,VitB6,排泄增加，引发周围神经炎；中枢,GABA,减少，过度兴奋,肝脏毒性：转氨酶升高、坏死、死亡，机制不明，快代谢性敏感,利福平,结合,DNA,依赖的,RNA,多聚酶,亚单位，阻碍,mRNA,的合成,抗菌谱广且强大，,对静止期和繁殖期均有作用,能增加链霉素和异烟肼的抗菌活性,结核杆菌、麻风杆菌、,G-,菌和,G+,球菌,高浓度时对沙眼衣原体和某些病毒有效,低浓度抑菌高浓度杀菌,与其它抗结核药联合用于各型结核病,主要在肝脏经乙酰化代谢,肝药酶诱导剂，可加速自身代谢,早期用药：,早期病原菌对药物敏感，机体免疫力强，血流丰富，药物浓度高,联合用药：,联合用药可以增强疗效，避免严重不良反应，延缓耐药,适量用药：,药量不足诱发耐药和治疗失败，剂量过大产生毒性,全程规律用药：,不随意改变药物剂量或改变药品品种；过早停药导致复发和迁延,抗结核药的应用原则,抗真菌药物,氟胞嘧啶,特比萘芬,唑类,两性,B,制霉素,角鲨烯,角鲨烯环氧化物,羊毛甾醇,麦角固醇,棘白菌素,灰黄,霉素,-,-,DNA,两性霉素,B,：增加胞浆膜通透性,静脉滴注用于治疗深部真菌感染,真菌性脑膜炎，除静脉滴注，还需鞘内注射,口服仅用于肠道真菌感染,局部用于皮肤、指甲、粘膜、眼睛感染,临床应用,肌注吸收不好，必须静脉滴注（,MW:924,）,口服吸收不好，用于胃肠道感染,脑脊液中浓度低，需鞘内给药,肾排，较慢，,t1/2 24h,体内过程,唑类抗真菌药,咪唑类：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑等；酮康唑是,治疗浅部真菌感染首选药,三唑类：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等；,治疗深部真菌感染首选药,抗真菌机制,角鲨烯,麦角固醇,唑类抗真菌药,14-,脱甲基酶,异常固醇类物质,细胞膜,异常,脂质构成,羊毛固醇,24-,甲稀二氢羊毛固醇,常见抗生素对核糖体亚基的选择性,红霉素,氯霉素,林可霉素,四环素,氨基糖苷类,San Shi S,The end,