化疗引起的恶心呕吐机制F.doc

化疗引起的恶心呕吐机制及其相关药物
在化疗可能引起的各种副反应中，胃肠道反应如恶心，呕吐，腹泻等最为常见，其他常见的如血液学毒性，神经毒性等。在临床应用中，化疗引起的副反应能否处理得当，对于提高患者信心，提高患者对治疗的依从性尤为重要，特别在中国，广大患者往往将能否进食及进食多少作为判断病情好坏的指标，由此可见对于胃肠道副反应处理的重要性。而在过去的二十年中，恶心呕吐的对症处理已经有了极大的发展，极大减轻了患者的痛苦，但其机制还远不明确。

1. 概况
1.1恶心与呕吐的定义
恶心为上腹部不适和紧迫欲吐的感觉。可伴有迷走神经兴奋的症状，如皮肤苍白、出汗、流涎、血压降低及心动过缓等，常为呕吐的前奏。一般恶心后随之呕吐，但也可仅有恶心而无呕吐，或仅有呕吐而无恶心1。
呕吐是通过胃的强烈收缩迫使胃或部分小肠的内容物经食管、口腔而排出体外的表现。其过程可以分为三个阶段，即恶心、干呕与呕吐。恶心时胃上部放松而胃窦部短暂收缩；呕吐时胃窦部持续收缩，贲门开放，腹肌收缩，腹压增加，迫使胃内容物激素而猛烈地从胃反流，经食管、口腔而排出体外1。
1.2 分类
顺铂是一种高致吐的药物,呕吐的分类往往建立在其模式上,按其发生时间可分为:
1.2.1 急性呕吐(acute emesis):发生在24小时之内2.在没有进行预防性止吐的的情况下,所有的患者在接受化疗后1-2小时均出现恶心呕吐3
1.2.2 迟发性呕吐(delayed emesis):发生于24小时之后的呕吐2.接受化疗后的大约48-72小时,呕吐将达到第二个高峰3.
1.2.3 预期性呕吐(anticipatory emesis):由条件反射引起,多由于既往化疗恶心呕吐控制不良4,患者见到化疗药物或其他与化疗相关的事物,即出现恶心呕吐.随着近年来各种新型止吐药的应用,该种呕吐已明显减少.
按照发生机制亦可以分为:反射性呕吐,由咽部刺激,胃肠道疾病等所致;中枢性呕吐,由神经系统疾病,诸如颅内感染,脑血管疾病,以及全身性疾病如尿毒症,肝昏迷等所致1.
2. 恶心呕吐的诱因
2.1 肠腔内的有毒物质,包括药物,具体的作用机制详见后.
2.2 已吸收的毒性物质直接作用于最后区(area postrema,即呕吐中枢)
2.3 肠腔及内脏器官的病理变化:如胃炎,肾功能衰竭,心肌梗塞)
2.4 中枢神经系统病变,如颅内高压,脑伤等,具体机制不明.
2.5 前庭系统功能失调,如梅尼埃尔氏病等.前庭器官可以调节呕吐的敏感性.这一点是与种族相关的5.
3.恶心呕吐的通路
3.1毒性物质(包括化疗药物)作用于肠腔，可以直接作用于肠道粘膜,或者通过血液循环作用于肠嗜铬细胞并使肠嗜铬细胞释放神经递质，作用于腹腔迷走传入神经末梢的相关受体。迷走神经纤维投射到背侧脑干（dorsal brainstem），多数投射到孤束核（the nucleus tractus solitarius,NTS），少数投射到最后区(area postrema,,呕吐中枢), 这两个部位被称为迷走背核复合体（dorsal vagal complex）,从而引起呕吐. 一般认为，未经证实的，就传入神经的重要性来说，胃>十二指肠>空肠>回肠.有趣的是,心肌梗塞的时候,迷走传入神经也可被激动,从而引起恶心,呕吐6,而在肺部迷走神经的激动却不会引起呕吐,相反,会抑制呕吐7. 在以狗为模型的试验中,迷走神经切断术和内脏神经切除术可以完全消除顺铂引起的呕吐,但单纯内脏神经切除术不可以12,提示顺铂引起的呕吐主要通过作用于腹腔迷走传入纤维起作用,当然,不能完全除外呕吐中枢的作用12.在迷走背核复合体中存在大量可能在呕吐机制中扮演重要角色的神经递质受体，包括神经激肽-1受体，5-羟色胺3受体，多巴胺2受体，可分别与P物质，5-羟色胺，多巴胺结合。5-HT作用于5-HT3受体是目前研究比较清楚的,也是最重要的一种神经递质.在早期的研究中,发现有些递质可以增加5-HT的释放,比如乙酰胆碱(作用于M3受体),去甲肾上腺素(作用于β肾上腺素受体),组胺(作用于H3受体),5-HT(作用于5-HT3受体);有些可以减少哦5-HT的释放,比如γ-氨基丁酸(作用于γ-氨基丁酸B受体),5-HT(作用于5-HT4受体),去甲肾上腺素(作用于α2肾上腺素受体),VIP和生长抑素8.就作用方式来说,5-HT似乎通过旁分泌的方式作用于迷走神经末梢的可能性更大.具体神经递质的叙述见后,包括P物质等.
3.2 最后区(area postrema),又常被称为呕吐中枢,催吐化学感受区(chemoreceptor trigger zone,CTZ.)9,属于室周器官,位于第四脑室底的尾端,在此处,血脑屏障较为薄弱,也有的教科书认为此处缺乏血脑屏障10,因此可以受到血液或者脑脊液中刺激物的影响,并引起呕吐.其具体机制尚不十分明确.动物实验中,吗啡和多巴胺激动剂可以作用于此处引起呕吐11,吗啡通过作用于CTZ的多巴胺D2受体引起呕吐,此种呕吐可以通过静脉或脑室内注射甲氧氯普胺抑制10;对于5-HT3在此处的作用,仍然存在争议,Hideo Fukui等人以狗为模型的试验中,将5-HT3阻滞剂(ICS205930)注入第四脑室,对顺铂引起的呕吐没有作用,同时,低剂量的5-HT3阻滞剂静脉注射可以抑制呕吐12.G.A.Higgins等人以雪貂为模型的试验中将5-HT阻滞剂注入最后区,可以抑制由顺铂引起的呕吐,且用量较腹腔注射和静脉注射为低13.
3.3 呕吐信号的传出需要与脑干中的核团相协调,尤其是小细胞网状结构(parvicellular reticular formation),孤束核, Bötzinger复合体.传出神经包括食管,胃和小肠的迷走传出神经,支配腹肌的脊髓运动神经元,膈的运动神经元.自主传出神经也支配心肺,唾液腺,皮肤,这也可以解释了呕吐的一些前驱症状.
4.一些思考,关于通路
临床上一般将胃肠道毒性反应分为四个等级:恶心,暂时性呕吐,呕吐需治疗,难控制的呕吐14,更习惯将恶心看作是发生呕吐的必经之路,当然也可仅有恶心而无呕吐，或仅有呕吐而无恶心. 随着5-HT阻滞剂等药物的临床应用,呕吐得到了比较好的控制,可同时,对于恶心的控制却始终差强人意,提示在恶心的发病机制中,除了目前已知的通路和受体以外,还有其他受体或者通路存在.但因为在动物恶心行为界定的困难,存在争议,从而给该方面的研究带来很大困难.同时,其他一些呕吐类型,比如预期性呕吐等等,似乎并没有涉及脑外通路.提示可能存在多种通路,或并行或串行,只有所有这些通路均被阻断了,才能比较完美地抑制呕吐.但就目前的研究所涉及到的神经递质种类之多来说,不太可能,还有太多的工作要做.
关于呕吐.近年来出现的神经激肽1受体阻滞剂让我们对于呕吐机制的认识有所加深,在动物实验中,神经激肽1受体阻滞剂作用的范围较广泛,包括前庭系统,呕吐中枢,腹部的迷走传入神经,详见后述.这提示是不是大部分通路存在共同的节点,而神经激肽1是这个节点的神经递质,而这个节点在什么地方,或者就是孤束核?或者这个节点并不存在于某个明确的解剖位置,仅仅存在于细胞内?而这种细胞存在于很多部位?当然,神经激肽1受体与P物质的作用也绝不是唯一的机制
5 目前已知的神经递质及其代表药物
5.1 多巴胺,组胺, 毒蕈碱受体及受体阻滞剂
多巴胺受体阻滞剂包括氯丙嗪,多潘立酮,胃复安(甲氧氯普胺)等.组胺受体阻滞剂包括异丙嗪等, 毒蕈碱受体受体阻滞剂如东莨菪碱. 这些也是最早应用的止吐药物.甲氧氯普胺的作用很有特点,在常规剂量(0.15-0.30mg/kg),对顺铂引起的呕吐没有作用,但对脱水吗啡引起的呕吐有抑制作用，已经证明这是阻滞了多巴胺D2受体所致;而在高剂量(2mg/kg)也可以阻滞5-HT3受体,且可以抑制顺铂引起的呕吐,毒性反应包括轻度嗜睡,腹泻,可逆的锥体外系反应15,16.在多巴胺受体亚型中,呕吐机制不涉及D1样和D4受体,但与D3有关17,18,19.
5.2 5-HT及5-HT3其受体阻滞剂
是目前临床止吐治疗的主力军,得到广泛应用的5-HT3其受体阻滞剂有5种:昂丹司琼(ondansetron),格拉司琼(granisetron),多拉司琼(dolasetron),托烷司琼(tropisetron),帕洛诺司琼(palonosetron),.其中前四种对化疗引起的急性呕吐效果较好,而对于迟发性呕吐效果则差得很多.帕洛诺司琼有别于前四种,有着更长的半衰期(大概40小时)和更好的受体亲和力.
在北美进行的一个应用中致吐性药物的临床试验中,帕洛诺司琼对于急性和迟发性呕吐的控制均优于多拉司琼21.在P.Eisenberg等人20进行的临床试验中,应用以顺铂为基础的高致吐性药物,以呕吐的完全缓解(无呕吐,无解救治疗)作为评价终点,对于急性呕吐,帕洛诺司琼剂量在3ug/kg以上组CR率均超过40%(3,10,30,90ug/kg组的CR率分别为46%,40%,50%,46%),对于迟发性呕吐,10或30ug/kg组在进行化疗后的七天内仍保持了大约三分之一的CR.在M.S.Aapro等人22进行的三期随机双盲对照临床试验中,应用高致吐性药物如顺铂,环磷酰胺,帕洛诺司琼0.25mg组,0.75mg组和昂丹司琼组对于急性呕吐(acute CINV)的CR率分别为59.2%,65.5%,57%.对于延迟性呕吐,帕洛诺司琼组只是比昂丹司琼组稍高.在该试验中,有三分之二的患者同时应用了地塞米松,在这些患者中,和并应用帕洛诺司琼组对于延迟性呕吐的CR率明显高于合并应用昂丹司琼组(42%vs28.6%).
2005年发表在JCO的一篇文章则认为在进行化疗后24小时,为了防止延迟性呕吐而应用5-HT3阻滞剂,无论从临床证据抑或是从花费效益比来说,均不可取23.
目前所有的文献均表明5-HT3的副反应是可以良好耐受的,包括轻度的头痛,暂时的转氨酶升高和便秘
基于以上的各组实验的有效率,很明显,5-HT不会是唯一的递质.然而,有没有这种可能,5-HT的存在只是增加了迷走神经对于其他物质的敏感性,比如嗜铬细胞释放的P物质?或者由于抗肿瘤治疗导致的细胞死亡所释放的物质?尚不得而知.
5.3 P物质及神经激肽1受体阻滞剂
至今为止,已分离出三种速激肽,即P物质,神经激肽A,神经激肽B,可分别与神经激肽1受体,神经激肽2受体,神经激肽3受体结合24. 2003 年美国食品药品监督管理局批准阿瑞吡坦(aprepitant,神经激肽1受体阻滞剂) 用于高度致吐化疗方案所致恶心、呕吐,
关于P物质与神经激肽1的相互作用还有很多未知的地方.目前,雪貂,猪,狗等的动物试验揭示了P物质作用的范围广泛,作用位点包括前庭系统,呕吐中枢,腹腔迷走传入神经.那么在人呢?是否一致,尚待证明(在狗的呕吐模型中,5-HT3阻滞剂几乎可以完全抑制由顺铂引起的呕吐12,而在人,5-HT3受体阻滞剂的CR尚无法超过70%20.21.22.这似乎提示人的呕吐机制更为复杂).
P.J. Hesketha等人比较了在用顺铂进行化疗的患者中,神经激肽1受体阻滞剂,5-HT3受体阻滞剂,以及两者联合应用的疗效.在整个观察中(顺铂应用后7天),应用NK1受体阻滞剂的患者呕吐的控制率非常好.然而在第一个24小时内,应用5-HT3受体阻滞剂的患者发生呕吐的患者人数较少.而大部分NK1受体阻滞剂治疗失败发生在应用顺铂后8-12小时.,5-HT3受体阻滞剂治疗失败则相对平均地发生于各个时段.同时接受2种抗呕吐药物的患者症状控制明显好于单用一种.提示5-HT3主要介导了早期的呕吐过程,其后,P物质作用于NK1受体则称为主导25.而在其后PJ.Hesketha领导进行的另外一项随机双盲对照研究中, 阿瑞吡坦(aprepitant)组疗效明显好于标准治疗组(昂丹司琼+地塞米松),CR为 72.7%vs52.3%.26
King AG等人进行的动物实验则提示NK3受体阻滞剂对于顺铂引起的呕吐或相关的进食和饮水减少没有作用,且与剂量无关27.
5.4 其他
地塞米松在临床的应用已经有很长的历史,多与其他止吐药联合应用,已有证据表明地塞米松对于急性和延迟性呕吐均有作用28,但其作用机制仍然知之甚少.值得一提的是沙利度胺,这个曾经用于治疗妊娠呕吐的药物,目前发现其有抑制血管生成,调节免疫等作用,但对于为何能够治疗妊娠呕吐及其止吐机制却仍然一无所知.
6. 一点思考
经过近几十年的研究,对于呕吐的治疗,尤其是化疗引起的呕吐,已经取得了很大进步,但仍没有能够完全做到止吐,这提示除了目前所知的5-HT和P物质等神经递质外,仍有其他神经递质的参与,而这些神经递质可以是引起呕吐的,也可以是抑制呕吐的,或许在正常人体,本身就存在止吐与致吐的平衡存在.从生物进化地角度来说,呕吐作为人体的一种自我保护机制,难以去完全抑制它,而只能减轻,因为其机制可能牵扯若干种或者数十种机制(途径)),一条途径被抑制了,则另外的途径就会相应地代偿.所以,虽然目前的致吐治疗已经有了很大进步,但还有太多的未知领域.

1. 陈文彬，潘祥林 诊断学.第七版.北京:人民卫生出版社,2008,35-36
2. Tavorath R, Hesketh PJ. Drug treatment of chemotherapy-induced delayedemesis.Drugs 1996;52:639-48.
3. Kris MG, Cubeddu LX, Gralla RJ, et al.Are more antiemetic trials with a placebo necessary? Report of patient data from randomized trials of placebo antiemetics with cisplatin. Cancer 1996;78:2193-8
4. Morrow GR, Roscoe JA, Kirshner JJ,Hynes HE, Rosenbluth RJ. Anticipatory nausea and vomiting in the era of 5-HT3 antiemetics. Support Care Cancer 1998;6244-7.
5. Stern, R.M., Hu, S., Uijtdehaage, S.H., Muth, F.R., Xu, L.H., Koch, K.L.,1996.Asian hypersusceptibility tomotion sickness.Hum.Hered. 46, 7–14.
6. Abrahamsson, H., Thoren, P., 1973. Vomiting and reflex vagal relaxation of the stomach elicited from heart receptors in the cat. Acta Physiol Scand.88, 433–439.
7.
8. Racke, K., Schworer, H., Kilbinger, H., 1995. The pharmacology of 5-HT release from enterochromaffin cells. In: Reynolds, D.J.M., Andrews, P.L.R., Davis, C.J. (Eds.), Serotonin and the Scientific Basis of Anti-Emetic Therapy. Oxford Clinical Communications, Oxford, U.K.,pp. 84–89.
9. Higgins GA, Kilpatrick GJ, Bunce KT, Jones BJ, Tyers MB. 5-HT3 receptor ntagonists injected into the area postrema inhibit cisplatin-induced emesis in the ferret. Br J Pharmacol 1989;97:247-55.
10. 于频,系统解剖学,第四版,北京,人民卫生出版社,386
11. Idem. Peptide-induced emesis in dogs.Behav Brain Res 1984;11:277-81.
12. Hideo Fukui,Masaki Yamamoto,et al.Vagal Afferent Fibers and Peripheral 5-HT3 Receptors Mediate Cisplatin-Induced Emesis in Dogs.Japan.J,Pharmacol.1992, 59,221-226
13. Higgins, G.A., Kilpatrick, G.J., Bunce, K.T., Jones, B.J.and Tyers, M.B.: 5-HT3 receptor antagonists injected into the area postrema inhibited cisplatin-induced emesis in the ferr e t.Br. J. Pharmacol. 97, 247-255 (1989)
14. 孙燕,石远凯.临床肿瘤学内科手册,第五版,北京 人民卫生出版社,142
15. Gralla RJ.Metoclopramide.A review of antiemetic trials. Drugs. 1983 Feb;25 Suppl 1:63-73
16. Costall B,Domeney AM,Naylor RJ,et al. 5-Hydroxytryptamine M-receptor antagonism to prevent cisplatin-induced emesis. Neuropharmacology. 1986 Aug;25(8):959-61.
17. Osinski, M.A., Uchic, M.E., Seifert, T., Shaughnessy, T.K., Miller, L.N.,Nakane, M., Cox, B.F., Brioni, J.D., Moreland, R.B., 2005. Dopamine D2, but not D4, receptor agonists are emetogenic in ferrets. Pharmacol.Biochem. Behav. 81, 211–219.
18. Hyde, T.M., Knable, M.B., Murray, A.M., 1996. Distribution of D1–D4 receptor subtypes in human dorsal vagal complex. Synapse 24, 224–232
19. 1
20. Eisenberg P, Figueroa-Vadillo J, Zamora R, et al. Improved prevention of moderately emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3 receptor antagonist: results of a phase III, singledose trial versus dolasetron. Cancer 2003;98:2473-82
21. P.Eisenberg,F.R.MacKintosh,P.Ritch,et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics of palonosetron in patients receiving highly emetogenic cisplatin-based chemotherapy:a dose-ranging clinical study.Annals of Oncology 15:330-337,2004
22. Aapro MS, Grunberg SM, Manikhas GM, et al. A phase III, double-blind, randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy.Ann Oncol 2006;17:1441-9.
23. Olga Geling and Hans-Georg Eichler. Should 5-Hydroxytryptamine-3 Receptor Antagonists Be Administered Beyond 24 Hours After Chemotherapy to Prevent Delayed Emesis? Systematic Re-Evaluation of Clinical Evidence and Drug Cost Implications. J Clin Oncol 23:1289-1294.
24. Severini C, Improta G, Falconieri-Erspamer G, Salvadori S, Erspamer V. The tachykinin peptide family. Pharmacol Rev 2002;54:285-322.
25. Hesketh, P.J., Van, B.S., Aapro, et al.2003. Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatininduced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur. J. Cancer 39, 1074–1080.
26. Hesketh,P.J,Steven M.Grunberg,Richard J.Gralla,et al. The Oral Neurokinin-1 Antagonist Aprepitant for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting A Multinational, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial in Patients Receiving High-Dose Cisplatin—The Aprepitant Protocol 052 Study Group.J Clin Oncol 21:41 12-4119
27. King AG, Sanger GJ. Effect of a selective and potent central nervous system penetrant, neurokinin-3 receptor antagonist (SB-222200), on cisplatin-induced emesis in the ferret. Neurosci Lett. 2005 Mar 7;376(1):5-8. Epub 2004
28. Ioannidis JP, Hesketh PJ, Lau J. Contribution of dexamethasone to control of chemotherapy-induced nausea and vomiting:a meta-analysis of randomized evidence.J Clin Oncol 2000;18:3409-22