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遗传性痉挛性截瘫

遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia，HSP)是一种神经系统退行性变性疾病，病理改变主要在脊髓中双侧皮质脊髓束的轴索变性和(或)脱髓鞘，以胸段最重。临床表现为双下肢肌张力增高，腱反射活跃亢进，病理反射阳性，呈剪刀步态。许多学者认为HSP也属于遗传性共济失调疾病(IAs)的范畴。由 Seeligmuller(1876)首报， strumpell(1880)和Lorrain(1898)将之定为独立疾病单元，故也称Striampell-Lorrain病。流行病学调查，发病率为2～10／10万人口，约占遗传性共济失调的25％，是遗传性共济失调中较多见的类型。

目录

遗传形式
遗传学和发病机制
病理
临床表现
HSP分型1、单纯型HSP
2、复杂型HSP
HSP伴黄斑变性（Kjellin综合征）
HSP伴早老性痴呆（Mast综合征）
HSP伴精神发育迟滞或痴呆
HSP伴远端肌萎缩（Tyorer综合征）
HSP伴视神经萎缩（Behr综合征）
HSP伴多发性神经病
Charlevoix－Sageunay综合征
辅助检查
诊断
鉴别诊断
治疗
预防遗传形式
遗传学和发病机制

病理
临床表现
HSP分型 1、单纯型HSP
2、复杂型HSP
HSP伴黄斑变性（Kjellin综合征）
HSP伴早老性痴呆（Mast综合征）
HSP伴精神发育迟滞或痴呆
HSP伴远端肌萎缩（Tyorer综合征）
HSP伴视神经萎缩（Behr综合征）
HSP伴多发性神经病
Charlevoix－Sageunay综合征
辅助检查
诊断
鉴别诊断
治疗预防展开 编辑本段遗传形式
　　国内外研究报道，HSP的遗传形式可呈常染色体显性遗传(AD)和常染色体隐性遗传(AR)，少见X-连锁隐性遗传(XR)，散发病例也不少见。国内学者总结国内文献报道的HSP(共117个家系，435例患者)的遗传特点，发现常染色体显性、常染色体隐性、X-连锁隐性遗传分别为41、13、2个家系，约占HSP的35.04%、11.11%、1.71%，与国外报道遗传形式基本一致。 　　遗传性痉挛性截瘫是一种比较少见的家族遗传性变性病，最常见为常染色体显性遗传、也有常染色体隐性遗传及x链锁遗传。以慢性进性无力与慢性痉挛性下肢瘫痪为特征。发病机制至今仍不清楚。
编辑本段遗传学和发病机制
　　HSP有明显的遗传异质性，目前分子遗传学研究发现，HSP的基因分型至少有16型，已有4型疾病基因被克隆。16型分别为：①X-连锁隐性遗传(XR)3型，分别是HSP -1，定位于Xq28，疾病基因已克隆，为神经细胞粘附分子L1基因，即LICAM基因；HSP -2定位于Xq22，疾病基因已克隆，为髓鞘蛋白脂蛋白基因，即PLP基因；HSP -16定位于Xqll。②常染色体显性遗传(AD)8型，分别是HSP -3A定位于14q11.2～q24.3；HSP -4定位于2p22～21，疾病基因为痉挛蛋白基因(Spastin基因)；HSP -6定位于15q11.1；HSP -8定位于8q23～q24；HSP-9定位于10q23.3～q24.1；HSP-10定位于12q13；HSP-12定位于19q13；HSP-13定位于2q24；HSP-17定位于llql2。③常染色体隐性遗传(AR)5型，分别是HSP-5A定位于8q12～13；HSP-5B尚未定位；HSP-7定位于16q24.3，疾病基因为截瘫蛋白基因(Paraplegin基因)；HSP-11定位于15q13～q15；HSP-14定位于3q27～q28；HSP-15定位于14q。 　　L1CAM基因编码的神经细胞粘附分子L1是粘附分子免疫球蛋白G超家族中的一员，主要在神经细胞中表达，与神经元一神经元粘附以及其他一些重要的神经元相互作用有关。Jouet等(1994)，在 HSP-1研究中发现了LICAM基因突变与HSP-1发病相关，突变形式可表现为错义突变、无义突变及缺失突变。另外，LICAM基因突变还可引起X-连锁的MASA综合征(Mental Retardation，Aphasia Shuffling gait，Adducted Thumb Syndrome)、X-连锁的脑积水及X-连锁的胼胝体发育不全。因此，我们称这4种病为等位基因病(allelic diseases)。由于这4种病的临床特征显示有相当大的重叠，以胼胝体发育不全(corpus callosum hypoplasia)、精神发育迟滞(mental retardation)、拇指内收(Adducted thumbs)、遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia)和脑积水(Hydrocephalus)为特征，最近将这些疾病概括在一起，命名为CRASH综合征。 　　髓鞘蛋白脂蛋白(PLP)基因编码两个主要髓鞘蛋白：PLP及其异构体DM20蛋白。PLP的mRNA特异性表达于中枢神经系统(CNS)组织，而DM20的mRNA可见于CNS、心脏及其他组织。PLP约占CNS髓鞘总蛋白含量的50%，其生物功能主要是在髓鞘形成及保持功能结构中发挥作用。Saugier-Veber等(1994)突变分析研究发现在HSP-2患者有PLP基因突变，确定PLP基因是HSP-2的疾病基因。有趣的是PLP基因突变还与佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease，PMD)发病有关。因此，HSP-2和PMD也为等位基因病。已发现PLP基因突变有30余种，点突变约占突变的15%～20%，常见于HSP-2；重复突变多见于PMD 　　Hazan等(1999)研究发现Spastin基因突变引起HSP-4。Spastin是一种氨基酸ATP酶(Amino Acid ATPase，AAA)蛋白家族的一个成员。HSP-4广泛表达于人类成人及胎儿组织，定位于核中，与26S蛋白酶同源，可能与核蛋白生物功能和聚集有关。到目前为止，40%～50%HSP-4被发现有 spastin基因的突变，约有39种，包括11种错义突变、6种无义突变、10种剪接位点突变、8种小缺失突变、3
发病遗传家族图(2张)种插入突变和1种大缺失突变等。 　　Ciorgio Lasari等(1998)在HSP-7病人中发现了Paraplegin基因的一种9.5kb缺失的杂合突变，另外他们还发现了两种移码突变，导致截短的Paraplegin蛋白的产生，确定paraplegin基因是HSP-7的疾病基因。Paraplegin是一种线粒体金属蛋白酶，与酵母线粒体ATP酶高度同源，转染的Cos-7细胞免疫荧光分析和体外线粒体表达实验表明，Paraplegin蛋白存在于线粒体内膜，它有线粒体膜内蛋白水解作用，分子伴侣(chaperone)样活性，线粒体蛋白翻译后的装配，多肽链的错误折叠或翻译等功能有关。在有Paraplegin突变的两个病人的肌活检分析中发现存在典型的线粒体氧化磷酸化缺陷，提示此缺陷可能是HSP-7型疾病神经变性的一种发病机制。
编辑本段病理
　　基本的病理形态改变主要是双侧皮质脊髓侧束的轴索变性和脱髓鞘，以胸段最重；皮质脊髓前束脱髓鞘往往不很严重；双侧脊髓小脑束和薄束也有脱髓鞘改变。此外，前角细胞、巨锥体细胞、基底节、脑干、小脑、视神经等也可有病理改变。Behan和Maia两次尸检研究后认为在脊髓中上行和下行长束远端的轴索变性是HSP的特征性表现，最近在有para ptegin基因突变的HSP病人的股四头肌肌肉活检时发现有破碎红纤维(RRF)及细胞色素C氧化酶(COX)阴性纤维，这显示有线粒体功能异常。至于线
病理图片(4张)粒体异常仅仅与HSP-7有关还是在其他基因型 HSP中都存在仍不清楚。目前仅有少量病理研究，可见脊髓的皮质脊髓侧束变性，胸髓较重，皮质脊髓前束、脊髓小脑束、薄束有不同程度病变，脊髓前角、基底节、小脑、脑干、视神经也受累。Paraplegin基因突变所致SPG7患者肌活检可发现蓬毛样红纤维（RRF）。
编辑本段临床表现
　　HSP的发病年龄多见于儿童期或青春期，但也可见于其他年龄段。男性略多于女性。常有阳性遗传家族史。临床表现为缓慢进展的双下肢痉挛性肌无力，肌张力增高，腱反射活跃亢进，膝、踝阵挛，病理征阳性，呈剪刀样步态等。可伴有视神经萎缩、视网膜色素变性、锥体外系症状、小脑性共济失调、感觉障碍、痴呆、精神发育迟滞、耳聋、肌萎缩、自主神经功能障碍等。还可有弓形足畸形。部分HSP家族有遗传早现(Anticipation)现象。
编辑本段HSP分型
　　Harding(1984)的分型方法为大多数学者接受。Harding按临床表现分为两型：
1、单纯型HSP
　　是临床最常见的HSP。主要表现为痉挛性截瘫，也有遗传异质性，呈常染色体显性遗传，或常染色体隐性遗传，病理改变主要在脊髓锥体束变性，而脊髓小脑束、后索改变不明显。显性遗传的HSP又按年龄分为早发型和晚发型。早发型最多见，常于35岁前发病，这型HSP患者行走较迟，双下肢僵硬，不灵活，痉挛性瘫痪，腱反射亢进、膝踝阵挛阳性，病理征阳性。双上肢可有轻微手指活动不灵活，腱反射活跃，深感觉障碍随病程进展而越来越明显。括约肌障碍和弓形足也可见。晚发型患者常于40～65岁出现行走困难，临床表现类似早发型，但双下肢肌无力、深感觉障碍、括约肌障碍更常见。
2、复杂型HSP
　　临床上较少见，除痉挛性截瘫表现外，常伴有脊髓病损外的伴发症状体征，遗传异质性更明显。 　　Ferguson-Critchley综合征：临床特点是中年起病，四肢锥体束征，踝反射减弱或消失，其他腱反射亢进。四肢协调障碍，深感觉略减退。眼部症状主要是眼球震颤，侧向及垂直注视受限，假性眼肌麻痹。锥体外系损害表现四肢僵硬，不自主运动，面部表情少，可有前冲步态。呈常染色体显性遗传。
HSP伴黄斑变性（Kjellin综合征）
　　于20岁左右开始发生痉挛性截瘫，伴小脑性构音障碍，精神运动发育迟滞，视网膜色素变性。呈常染色体隐性遗传。
HSP伴早老性痴呆（Mast综合征）
　　起病于20岁左右，痉挛性截瘫，伴有构音障碍，痴呆，手足徐动症。呈常染色体隐性遗传。痉挛性无力伴双手和腿部小肌肉进行性萎缩、精神发育迟滞和中心性视网膜变性等；合并眼肌麻痹称为Barnard－Scholz综合征。
HSP伴精神发育迟滞或痴呆
　　又称鱼鳞癣样红－痉挛样截瘫－精神发育迟滞（Siogren-Larsson）综合征：幼儿期发病或生后不久出现颈、腋窝、肘窝、下腹部及腹股沟等皮肤弥漫性潮红和增厚，随后皮肤角化脱屑，呈暗红色鳞癣，痉挛性截瘫或四肢瘫（下肢重），常伴假性球麻痹、癫痫大发作或小发作、手足徐动、轻至重度精神发育迟滞等；1/3的病例视网膜黄斑色素变性导致视力，可见视神经萎缩或审神经炎，但不失明；患儿身材矮小，牙釉质发育不全，指（趾）生长不整齐。预后不良，多在发病不久死亡，罕有存活至儿童期。呈常染色体隐性遗传。
HSP伴远端肌萎缩（Tyorer综合征）
　　于儿童早期起病，主要表现为痉挛性截瘫，假性球麻痹，伴有远端肌萎缩、身材短小，轻度小脑症状，手指徐动和耳聋等，部分病例不自主苦笑，构音障碍，到20～30岁不能走路。呈常染色体隐性遗传。 　　HSP伴锥体外系体征：如静止震颤、帕金森样肌强直、肌张力减低性舌运动和受阻徐动症等，最常见帕金森综合征样痉挛无力和锥体束征。
HSP伴视神经萎缩（Behr综合征）
　　通常合并小脑体征也称为视神经萎缩－共济失调综合征，为常染色体隐性遗传。10岁前逐渐出现视力下降，眼底视乳头颞侧苍白，乳头黄斑束萎缩，合并双下肢痉挛、腭裂、言语不清、远端肌萎缩、畸形足、共济失调和脑积水等。完全型常于20岁前死亡，顿挫型寿命可正常，仅视力轻度下降。
HSP伴多发性神经病
　　表现感觉运动性多发性神经皮质脊髓束病变体征，儿童或青少年期起病，至成年早期不能行走时病变才停止进展。腓肠神经活检呈典型增生性多发性神经病。
基因因素病理研究(3张)Charlevoix－Sageunay综合征
　　多在幼儿发病，表现痉挛性截瘫、共济失调、智力低下、二尖瓣脱垂、双手肌萎缩和尿失禁等。
编辑本段辅助检查
　　1．诱发电位 下肢体感诱发电位(SEPs)显示后索神经纤维传导速度减慢。皮质运动诱发电位显示皮质脊髓束传导速度显著下降。相比而言，上肢诱发电位却是正常的，或仅显示轻度的传导速度减慢。 　　2．肌电图 可发现失神经改变，但周围神经传导速度正常。 　　3．MRI 头颅MRI一般无异常，但某些病例可表现胼胝体发育不良，大脑、小脑萎缩。颈段或胸段脊髓MRI可显示脊髓萎缩。
编辑本段诊断
　　根据家族史，儿童期（少数20－30岁）发病，缓慢进行性双下肢痉挛性截瘫，剪刀步态，伴视神经萎缩、锥体外系症状、共济失调、肌萎缩、痴呆和皮肤病变等进行诊断。 　　HSP的诊断主要基于临床症状体征，阳性家族史，并排除其他疾病。因此，HSP的鉴别诊断很重要，特别是对临床特征不典型及没有相同疾病家族史的患者。目前，基因诊断已成为可能，但只限于已克隆的5型疾病基因的突变检测。肌活检有助于 HSP-7型的诊断。
编辑本段鉴别诊断
　　颈椎病常有上肢受累，神经根性疼痛，颈椎X线片及MRI示颈椎骨质增生。多发性硬化有缓解与复发的病史，视神经炎，MRI示脑部脱髓鞘改变。肌萎缩侧索硬化有上肢肌萎缩，肌束震颤，肌电图示巨大电位改变。Arnold-chiari畸形有共济失调表现，头颅MRI可确诊。脊髓小脑型共济失调 特征概括
以共济失调表现为主，眼球运动障碍，构音障碍等。本病须与Arnold－Chiari畸形、颈椎病，多发性硬化、脑性瘫痪和遗传运动神经元病等鉴别。
编辑本段治疗
　　目前，无特异治疗可以预防、延缓、逆转HSP患者的进行性功能残疾。药物治疗[1]的目标是减少残疾和预防并发症。定期进行PT治疗极为重要，可以保持并改善 ROM和肌力，保持心血管系统的有氧健身条件，但并不能阻止病情进展。患者必须在PT师指导下进行每周数次运动治疗，减轻肌肉的废用性萎缩，提高耐力，减轻疲劳，防止痉挛和抽筋，改善和保持ROM 和肌力，且能减轻紧张，具心理治疗作用。HSP 患者痉挛性和无力并存，对被动伸展的抵抗力增高，训练困难，抗痉挛性药物可减轻痉挛程度，提高PT治疗效果，可选择以下PT项目：肌力训练，可提高未受损肌肉的力量，代偿无力肌的肌力，同时，减缓肌肉萎缩尤其是小腿肌，缓解背痛；伸展训练保持或提高ROM ，减轻并发症，如肌腱炎、滑囊炎和抽筋；有氧训练改善心血管适应性，减轻疲劳，提高耐力。步行、骑自行车、游泳、水上健身操等是最佳选择。
编辑本段预防
　　遗传性痉挛性截瘫，是一种遗传病，没有特效的治疗方法，因此应将重点放在预防上。避免近亲结婚，做好婚前检查，本病患者尽量不结婚或结婚后不要生育，病程中应加强体育锻炼，防止过早卧床而致残废，本病发展缓慢，只要注意护理，可维持数十年生命。