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胃溃疡及实验性胃溃疡模型北京光明中医烧伤创疡研究所(100053)?王凌娟山西省税务学校基础教研室(030006)?张?雯?消化性溃疡一般指胃溃疡和十二脂肠溃疡,是一种世界性的常见病,估计约 10%的人群在一生中曾患过这种疾病,其发病与多种因素有关。消化性溃疡分为急性和慢性。急性消化性溃疡是机体在严重创伤、烧伤、休克、感染以及内脏功能严重受损等多种危重情况下发生的、以胃和十二指肠粘膜糜烂、溃疡、出血为主要特征的急性应激性病变。在严重烧创伤和严重感染病人中发生率、死亡率均高1 4,国内外学者对其进行了大量研究。其它因素如过量服用阿司匹林、酗酒、长期抽烟、以及某些慢性疾病均易引起胃和十二指肠溃疡。急性溃疡的病理特点是溃疡底和边缘没有结缔组织,而慢性者则有丰富的纤维组织,并常有嗜酸性粒细胞浸润。典型的慢性胃溃疡为圆形或卵圆形,深而壁硬,呈?打洞?样或?漏斗?形,但也可在粘膜下扩大呈?地道?式,溃疡的边缘常增厚而充血、水肿,但光整无结节,溃疡底较洁净,呈灰白色或灰黄色,有时带有新鲜出血斑或陈旧的棕色出血斑。根据Askanazy 的经典分析,消化性溃疡的结构可分为四层:(1)表面为白色纤维样渗出物,内部含很多白细胞和红细胞;(2)其下为嗜酸性纤维样坏死带;(3)第三层为炎性肉芽组织,含有丰富的血管;(4)溃疡底为一层致密的纤维组织疤痕,可向外侧延伸超出缺损的边缘。胃镜下溃疡可分为三个病期:(1)活动期:溃疡的基底部蒙有白色或黄白色厚苔,边缘光整,四周粘膜充血水肿,有时见出血。一旦水肿消退,则见粘膜纹向溃疡集中,溃疡边缘常见红晕环绕。(2)愈合期:溃疡缩小变浅,四周充血水肿消退,基底出现薄苔,薄苔是愈合期的标志。(3)疤痕期:溃疡基底部的白苔消失,遗下红色疤痕,最后红色疤痕转变为白色疤痕,四周有粘膜纹辐射,表示溃疡已完全愈合。5 6。溃疡的发生与胃酸、胃蛋白酶的关系非常密切。1910 年,Schwartz 提出?没有酸就没有溃疡?的论断至今仍是正确的。胃酸、胃蛋白酶对胃及十二指肠粘膜有侵蚀作用,同时,胃及十二指肠粘膜自身对胃酸、胃蛋白酶也有抵御作用。消化性溃疡的发病基础是胃酸、胃蛋白酶分泌过多,或粘膜的抵御能力减弱,或两者兼有,从而使胃酸、胃蛋白酶的侵蚀作用与胃十二指肠粘膜对这种侵蚀作用的防御能力之间失去平衡。此外,还有两个假设,一是Dragstedt 的胃滞留假设,另一个是胃窦幽门?胃泌素假设。Dragstedt 认为,胃溃疡的病因是由于幽门发生功能性或器质性梗阻,致胃窦扩张滞留,刺激胃泌素分泌,引起胃酸分泌过多的结果。胃窦幽门?胃泌素假设则认为胃窦幽门有运动障碍,致胆汁返流入胃,引起胃炎,在这个基础上发生溃疡。骨窦幽门关闭不全,可能是低胃酸时胃酸对胃泌素反馈机理有缺陷,致血清胃泌素水平过高之故。由于溃疡发生于粘膜与胃酸接触部位,故胃酸?胃蛋白酶活力是溃疡形成所必备的胃酸由壁细胞分泌,而胃蛋白酶由主细胞分泌。壁细胞表面至少有三个囊体,即胃泌素、乙酰胆碱和组胺受体,在相应的物质刺激后能分泌胃酸,胃泌素、乙酰胆碱和组织胺能单独地促进胃酸分泌,但主要还是联合作用,使壁细胞的泌酸能力达到最强程度。刺激胃酸分泌的物质也能刺激主细胞分泌胃蛋白酶原。胃泌素主要由散在于胃窦粘膜的 G 细胞合成并贮藏于胞浆内的颗粒,在受刺激后释入血流,然后刺激壁细胞泌酸。胆碱能神经支配壁细胞和胃窦 G细胞,这些胆碱能神经通过迷走神经的刺激以及胃壁内短反射所激活,胃酸分泌的头相和胃相均刺激迷走神经,以此激动供应壁细胞和 G 细胞的胆碱能神经。迷走神经至少有三条途径影响胃酸分泌:(1)对壁细胞的直接刺激;(2)释放胃泌素:(3)加强壁细胞对胃泌素和其他刺激剂的反应。组织胺是由紧邻壁细胞的毛细血管旁肥大细胞所分泌,壁细胞表面有独立的 H2受体,在组织胺的刺激下能分泌胃酸,似乎组织胺能强化胃泌素和乙酰胆碱的泌酸作用。此外如遗传因素、环境因素、身心因素及某些疾病都能对胃肠道粘膜产生影响。针对胃酸?胃蛋白酶的侵蚀,粘膜在正常生理状况下,有很强的抵御能力。首先,胃酸分泌至少66T he Chinese Journal of Burns Wounds&Surface Ulcers 2/2000受三个方面调节:(1)胃窦 G 细胞释出胃泌素,受胃窦内酸度调节,pH 高时释出多,低时释出少。(2)胃窦D 细胞分泌的生长激素抑制素,能抑制G 细胞分泌胃泌素,也能直接抑制壁细胞分泌胃酸;前列腺素 E(PGE)可能也有抑制壁细胞分泌胃酸的作用。(3)十二指肠粘膜在胃酸的刺激下能分泌胰泌素,经血流抑制壁细胞分泌胃酸;食糜中的脂肪能刺激十二指肠粘膜分泌胆囊收缩素(CCK/P2),这种激素也具有抑制胃酸分泌作用。另外,小肠在食糜的刺激下还分泌其他激素,如球抑胃素、血管活性肠多肽(VIP)等,均能抑制胃酸分泌。其次,分泌入胃囊的胃酸,在胃粘膜正常时,通过反弥散重新返回粘膜的速度很慢,这种胃粘膜阻止 H+的反弥散作用得以维持陡的H+浓度阶差,称之为胃粘膜屏障。很多内生(如胆酸盐)和外源性(如阿司匹林消炎痛、保泰松、乙醇等)化学物质能破坏这个屏障,引起反弥散。粘膜屏障破坏后,细胞膜不再维持膜内外电势差,对 Na+通透性增强,于是H+进入细胞,Na+则离开细胞进入胃囊。返回粘膜的H+,能刺激肥大细胞分泌组织胺。组织胺一方面刺激壁细胞分泌更多的胃酸,胃酸则更多进入粘膜,造成恶性循环;另一方面能使毛细血管扩张充血,引起血浆外流和水肿,并使血浆渗入胃囊。血浆过多外渗后,微循环内血粘度增高,血流郁滞,故胃粘膜表层可因缺血而坏死。返回的H+也能与胃蛋白酶一起,直接破坏毛细血管,引起出血。胃粘膜屏障的破坏在胃溃疡形成中并非唯一要素,但不可否认其能为自身消化创造条件。关于胃粘膜屏障,还需论及PGE 的?细胞保护?作用,胃粘膜内有某种细胞能分泌 PGE,它既能抑制胃酸分泌,又能增强胃粘膜对有害物质(如阿司匹林)的抗力。之外,PGE 还能促进胃粘液和HCO?的分泌,增加胃粘膜血流量,促进上皮细胞更新,改善细胞钠泵功能,提高胃粘膜抗损伤能力。有报道,大鼠水浸拘束应激7 小时,胃粘膜 PGE 产生减少 50%,并伴有所有应激动物溃疡形成5 8。近年来,对消化性溃疡发病机理的研究有许多新的进展9,特别是幽门螺旋杆菌的研究对消化性溃疡的发病及治疗起了重大作用。幽门螺旋杆菌在二十世纪早期就从人类粘膜组织中检出10 11,但由于种种原因一直未被重视,直到 1983 年,Mar?shall和 Warren12成功地从胃炎和消化性溃疡病人中分离出幽门弯曲菌(后改称为幽门螺旋杆菌,HP)才引起了世人的注意。目前认为,HP 是 B 型胃窦胃炎的主要病因13 15,是消化性溃疡发病、病变活动、顽固不愈和复发的主要因素16 17,且可能与胃癌的发病有关18、19。幽门螺旋杆菌可以粘附于上皮细胞膜表面,对胃粘膜上层表皮有炎性浸润,可能在粘液层内有溶解粘液的能力20。HP 菌膜表面具有高活性的细胞限制性尿素酶,分解由血清被动扩散入胃的尿素,形成氨和碳酸氢盐,破坏粘液层,也可作为一种直接的细胞毒素引起上皮细胞的损伤21,22,23。粘膜屏障中的脂质成分在胃粘膜保护因素中起着重要作用,脂质成分的一个重要特性是疏水性其中磷脂成分是疏水性的重要来源。HP 可产生大量磷脂酶,迅速降解粘液中的脂质成分24,25,26。HP 菌株中含有的磷脂酶 A 和 C,可使卵磷脂转变为溶血磷脂,后者是一种屏障突破剂,能削弱粘膜表面的疏水性,使粘膜屏障的完整性破坏,并使胃粘膜上皮组织遭受胃酸的侵蚀 20。有实验证实,近 50%的 HP 菌株可产生细胞毒素,引起真核细胞发生空泡变性。近来在HP 感染患者血中发现了针对细胞毒素的特异性抗体19,27,这类细胞毒素在十二指肠溃疡患者中非常普遍,说明其致病的重要性。此外,幽门螺杆菌还能引发粘膜炎症反应。一般认为,慢性胃窦胃炎的一个重要特征是,明显的胃部炎症反应和 HP 感染密切相关 28。粘膜损伤的严重性直接与中性粒细胞浸润程度有关 29,30,31。研究表明,HP 处理产物对人类白细胞的氧化爆发效应有明显激发作用 25,并产生活性氧自由基,在粘膜的慢性损伤中起重要作用。目前,关于HP 在消化性溃疡病因学上的地位,各家观点虽有争议,但许多资料表明,HP 在消化性溃疡形成上有相当重要地位。动物实验是研究疾病和寻找治疗药物的重要手段。根据人体胃溃疡的发病机理,在动物实验中相应设计了许多试验性胃溃疡模型,如水浸应激性胃溃疡模型、幽门结扎致大鼠胃溃疡模型、阿司匹林或消炎痛引起大鼠胃溃疡模型、乙醇致大鼠胃溃疡模型、乙酸烧灼型慢性胃溃疡模型等 32,33。1?水浸应激性大鼠胃溃疡模型动物受到应激刺激后,交感神经系统兴奋性升高,血管收缩,引起粘膜缺血缺氧,抵抗力下降。副交感神经?垂体?肾上腺系统兴奋性升高,引起胃酸、胃蛋白酶和胃泌素分泌增加,从而引起应激性溃疡。应激性溃疡在腺胃部沿血管走行分布,表面覆盖凝血,擦去凝血可见深褐色条索状溃疡。以溃疡长度总和的毫米数作为溃疡指数,进行统计学处理。2?幽门结扎型大鼠胃溃疡模型:幽门结扎法为Shay?s 传统经典大鼠胃溃疡模型法。结扎幽门后,67中国烧伤创疡杂志?2/2000?胃液滞留胃中,胃壁防御能力减弱,导致溃疡形成。溃疡多为圆形或椭圆形,多发生于瘤胃。显微镜下观察见白细胞浸润和组织坏死,溃疡深达肌层。此法方法可靠,重复性好,省时。3?药物诱发型溃疡:如消炎痛及阿司匹林,能抑制胃粘膜环氧化酶,使前列腺素合成减少,致胃粘膜细胞屏障机能减弱,胃酸增高而诱发溃疡。4?乙醇致大鼠胃溃疡模型:给大鼠无水乙醇灌胃,可致大鼠腺胃部条状损伤。5?乙酸烧灼型慢性胃溃疡模型:乙酸法直接以乙酸烧灼胃浆膜形成溃疡。溃疡呈圆形或椭圆形,中心凹陷,四周微微隆起,密布毛细血管。已愈合的溃疡周围稍有隆起,表面红润,可见放射状细纹。用溃疡的最长径和最短径的均值表示溃疡指数,进行统计学处理。乙酸性溃疡方法可靠,重复性好,溃疡深而大,与人类的慢性胃溃疡极为相似。其自然愈合需 60 天左右,也有个别动物在 200 天以上仍不愈合,因而适用于观察药物促进溃疡修复愈合的作用,作为筛选治疗慢性胃溃疡药物的实验模型。一般促进粘膜修复药、抗胃蛋白酶药对乙酸性溃疡有明显作用;制酸药、抗胆碱药也有促进愈合作用。参考文献1 Miller TA,et al.Stress erosive gastritis.CurrProb Surg,1991,28:552Navab F,et al.Stress Ulcer:Is routine prophy?laxis necessary?Am J Gastroenterol,1995,90:7083 曹静宜,等?应激性溃疡?首都医学院学报,1989,10:2204 陈钢?应激性溃疡?延边医学院学报,1990,13:655江绍基,等?临床胃肠病学6周吕,等?胃肠生理学7 FP Brooks.The pathophysiology of peptic ulcerdisease.Digestive Diseases and Sciences,1985,11:15s?29s8 Konturek PK,et al.Role of epidermal growthfactor,prostaglandin,and sulfhydryls in stressinduced gastric lesions.Gastroenterology,1990,99:16079 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