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线粒体脑肌病的诊治进展
MELAS综合征的临床研究进展
时间: 2009-02-13 14:54:00 作者:海总医院神经内科
    1984年Pavlakis首先报告了线粒脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS）患者。随着人们对线粒体细胞病认识水平的提高，渐发现MELAS综合征具有遗传基因和临床表型的广泛异质性。由于该病致残和致死率较高，故早期诊断和治疗十分重要。现结合临床实践从发病机制、临床表现、影像学特点、病理改变及遗传基因等方面对MELAS综合征进行综述。

一、病因和发病机制
    目前有以下几种学说：①线粒体代谢异常学说：又称线粒体细胞病学说。线粒体是细胞内能量产生的重要场所，其功能异常可导致ATP产生减少，从而引起细胞凋亡。这样能量代谢旺盛的器官如脑、骨骼肌、心肌以及胰腺等器官最易累及。枕叶皮质与视觉有密切联系，其细胞和突触密度较高，因此，线粒体氧化磷酸化异常在枕叶最常受累。目前观点认为能量代谢异常可导致细胞稳态失调及慢性乳酸酸中毒，当能量需求增高时，可诱发脑卒中样发作[1]。研究发现MELAS患者胰岛细胞线粒体功能异常可以导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少，引发糖尿病。因此，有的学者认为MELAS综合征为内分泌代谢障碍性疾病[2]。②线粒体血管病学说：该学说最早由Ohama 提出。病理形态学观察发现颅内小血管平滑肌细胞、内皮细胞以及肌间小血管壁琥珀酸脱氢酶（SDH）反应阳性；分子生物学研究发现MELAS患者颅内外血管壁的基因突变比率明显增高[3]。证实了异常线粒体在这些小血管壁平滑肌细胞和内皮细胞的沉积，最后导致脑组织缺血缺氧而致病。但该机制不能解释MELAS卒中样病灶不符合血管分布的特点。③非缺血性神经血管细胞学说：2002年Iizuka 和Sakai[4]发现MELAS患者卒中样发作的病理生理改变主要表现为毛细血管通透性增加、过度灌注、神经元易损伤以及神经元过度兴奋等，其中神经元过度兴奋发挥核心作用。2005年[5]提出了非缺血神经血管细胞学说，该学说认为病变区域的脑组织毛细血管内皮细胞、神经元及胶质细胞的线粒体功能不良导致病变区域的神经元兴奋性增高，其癫痫样活动使邻近区域神经元去极化，并向周围大脑皮层传播，最终导致能量代谢失衡，诱发脑卒中发作。2007年Iizuka 和Sakai[6]进一步证明MELAS患者卒中样发作是神经元兴奋性过高导致的非缺血神经血管事件，解释了MELAS卒中样病灶不符合血管分布的特点。但是，由于组织和器官能量需求不同，以及对能量缺乏导致的复杂病理生理过程和病理改变缺乏全面认识，因此MELAS确切的发病机制仍在研究之中。

二、临床特点
  临床表现：①既可母系遗传，也可散发；②急性和亚急性发病，90 %以上出生后早期发育正常，多10 岁以后发病，发病年龄小于40岁，但也有老年发病者；③首发或前驱症状：可出现头痛、抽搐、发热、失语、肢体力弱、视力及听力下降等；④主要及伴随症状：包括偏头痛或类偏头痛样表现、偏盲、癫痫、肢体力弱、认知障碍、意识丧失、耳聋、视力下降、语言障碍等，可伴有糖尿病以及心肌病变等。常表现为以上不同症状的组合或叠加。头痛和癫痫发作是最常见的临床症状，其中72%可发展成卒中样发作。⑤儿童患者的主要症状多表现为偏头痛、听力丧失、癫痫、肌无力、痴呆或智能发育迟缓等。成人头痛伴有呕吐为最主要的症状，其次为意识丧失或癫痫，而认知障碍或痴呆可达50-60%。卒中样症状可出现在不同时期。

三、生化及电生理特点
    血和脑脊液乳酸和丙酮酸增高，肌酶可正常或轻度增高；肌电图约3/5为肌源性损害，也有少数出现神经源性损害或两者兼有，有时出现周围神经传导速度减慢。部分患者出现神经重频刺激波幅递增或递减。VEP、BAEP、SEP等诱发电位有助于MELAS的诊断；EEG不仅具有弥漫全脑性脑电失律，也可有局灶性异常放电，可见到癫痫特有的棘慢综合波及尖慢综合波等。心电图检查有时可发现传导异常或心肌损害的特点。

四、影像学特点
    头颅CT表现：大脑、小脑和脑干可见到多发的低密度灶，尤以颞枕部明显，无明显强化。部分患者可出现底节区对称性钙化，其它部位如丘脑、小脑也可出现[7]。头MRI特点：病变部位表现为单侧或对称性顶枕颞叶皮层及皮层下异常信号，主要累及灰质，白质受累较轻。病变范围不符合血管分布。所有病变急性期主要表现为长T1、长T2 信号，亚急性期和慢性期可见皮层信号不均，呈分层样改变。急性期DWI可见相应部位的高信号，而陈旧病变则无异常改变。增强扫描无明显强化[8]。FLAIR像不仅能显示在DWI和T2WI上不能显示的旧病灶，而且可以清晰显示皮质层状受累的特点。MRS特点：N乙酰天门冬氨酸（NAA）代谢降低，显示明显倒置的乳酸峰。MRA及DSA检查无明显血管狭窄等相关征象，相反有时可见到病灶分布区的小血管增多及增粗，这是因为在急性期主要是乳酸血症导致血管舒张，病变区呈现高灌注和血管源性水肿所致。

五、病理特点
  1、肌肉组织：目前肌肉组织的病理学改变特点如破碎样红边纤维（RRF）、细胞色素C氧化酶异常（COX阴性和/或阳性肌纤维）和血管琥珀酸脱氢酶反应增强（SSV）是诊断线粒体病的重要病理学依据，电镜下线粒体数量增加和形态结构异常对线粒体病的诊断具有决定性作用。最近国内报道了关于线粒体病骨骼肌组织抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody, AMA）的免疫组化研究，光镜观察发现MELAS患者骨骼肌AMA免疫组化染色可见大量破碎样棕褐色肌纤维（ragged brown fibers，RBFs）[9]，其形态类似MGT染色下的RRF。认为AMA免疫组化下的RBF是线粒体异常增生的特异性表现，同样可以成为诊断线粒体病异常线粒体的病理学指标。当然RRF及RBF并非线粒体病的特征性改变，肌炎及其它代谢性肌病患者也可出现。2、脑组织：可见颞顶枕叶皮质多灶性损害，脑皮质萎缩和基底节钙化，颅内多灶性坏死伴小血管增生和星形细胞增多，灶状或层状海绵样改变。采用AMA免疫组化染色方法在颅内血管管壁和神经元内可见到棕褐色物质沉积，具有一定的辅诊价值[10]。电镜下发现颅内血管平滑肌和内皮细胞内线粒体增多，无明显类结晶样包涵体。国外通过尸检研究发现MELAS患者病变大脑和小脑皮层均可见到非血管分布区的多灶性层壮坏死，类似于多灶性脑梗塞[11]。

六、分子生物学特点：
    线粒体基因突变均通过影响线粒体内蛋白合成而致病。80%的MELAS 患者基因学改变是编码亮氨酸tRNA（tRNALeu（UUR））基因的A3243G点突变，因此该突变被称为MELAS突变。后来研究发现mtDNAA3243G点突变同样出现在KSS、MERRF、Leigh、母系遗传性糖尿病伴耳聋（MIDD）、线粒体心肌病以及感音神经性耳聋[12]等。MtDNAT3271C、G1642A和T8316C突变等约见于20%的MELAS患者。目前mitomap 网站（www.mitomap.org）公布的致病性突变有31个（已发表），其中8 个位于tRNA Leu（UUR）；7 个位于其他tRNA 基因，包括赖氨酸tRNA、苯丙氨酸tRNA、丝氨酸tRNA、缬氨酸tRNA、谷氨酸tRNA和组氨酸tRNA；还有1 个位于编码16S rRNA 的基因内。另有15 个突变位于蛋白编码和控制区。同时mitomap 网站还公布了8个未发表的突变位点。最近Rossmanith W等[13]报道了1例临床诊断的MELAS患者没有发现上述任何MELAS线粒体靶基因的突变，而仅发现编码细胞色素氧化酶C的亚单位II基因MT-CO2上的一个核苷（7630delT）的缺失，可见单纯的细胞色素氧化酶C缺乏亦可导致MELAS的发生。还有少数患者由其他线粒体基因或核基因异常所致。

七、诊断与鉴别诊断：
  1、诊断：Iizuka等[14] 与2002年提出了MELAS的诊断标准：①至少一次卒中样发作临床表现；②急性期CT或MRI上可见到与临床表现相关的责任病灶；③脑脊液乳酸升高；④肌肉活检MGT染色可见RRF、SSV。符合前三条为临床诊断，四条均满足为确诊。目前临床上通过临床表现、影像学、生化、病理以及基因检查结果进行综合分析可以做出正确诊断。2、鉴别诊断：MELAS需和下列疾病进行鉴别：①单纯疱疹病毒性脑炎：急性发病的MELAS最易被误诊为单纯疱疹病毒性脑炎，两者都可以出现头痛、发热、癫痫和意识障碍。单纯疱疹病毒性脑炎多缺乏脑外器官的损害表现，病变主要位于大脑前部额叶和颞叶，此外脑脊液检查发现炎细胞增加和抗单纯疱疹病毒抗体lgM阳性可以协助诊断。②中枢神经系统血管炎：MELAS和该病在临床上都可以出现认知障碍、头痛和癫痫发作，病情进行性加重或反复发作。但中枢神经系统血管炎可以伴随其他结缔组织病的临床和免疫学改变。头颅MRI 检查可以发现多发性缺血性改变和病灶强化改变。③散发的偏瘫性偏头痛：临床少见，多在儿童期发病，偏瘫可为偏头痛的先兆症状，也可单独发生，可伴有视幻觉、偏身麻木、失语，偏头痛消退后偏瘫可持续10分钟至数周不等。类似症状反复发作持续多年。头颅MRI多正常。治疗后不遗留任何神经系统症状。此外，还应与激素反应性脑病、胶质瘤以及Fahr综合征等鉴别。

八、治疗
    目前线粒病的治疗主要包括：①运动：通过有氧耐力运动和阻抗训练方法可使患者临床症状得到改善，应进行个体化治疗。②饮食：通过降低食物中碳水化合物的含量以及提高脂肪含量的生酮饮食，有助于丙酮酸脱氢酶复合物缺陷患者的治疗。③药物治疗：给予辅酶Q10、肌酸、肉碱、硫胺素、ATP、维生素C、维生素E以及维生素K等药物，以补充能量、提供辅酶和抗自由基。④基因治疗：基因治疗目前并未得到广泛开展，仅有少数在动物水平进行研究。⑤对症治疗：积极控制癫痫和预防发热，避免诱发脑卒中样发作。

    综上所述，尽管MELAS综合征临床表现的多样性及遗传基因的异质性给本病的诊断带来一定困难，但在实际工作中仍可以通过临床表现、影像学、病理学以及遗传基因对该病作出明确诊断。由于该病的有效治疗方法并不多，基因治疗尚不能在人体水平进行，因此，早期诊断及并发症防治是目前唯一有效的治疗措施。当然，随着研究的进展以及对该病认识的不断深入，基因治疗给我们带来新的希望。

参考文献：
 [1]Kaufmann P, Shungu DC, Sano MC, et al. Cerebral lactic acidosis correlates with neurological impairment in MELAS. Neurology, 2004, 62:1297-1302.
 [2]Stark R, Roden M. Mitochondrial function and endocrine diseases. European Journal of Clinical Investigation. 2007, 37: 236–248.
 [3]Tay SH, Nordli DR Jr, Bonilla E, et al. Aortic rupture in mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes. Arch Neurol, 2006, 63(2): 281-283.
 [4]Iizuka T, Sakai F, Suzuki N, et al. Neuronal hyperexcitabilityin stroke-like episodes of MELAS syndrome. Neurology, 2002, 59: 816- 824.
 [5]Iizuka T, Sakai F. Pathogenesis of Stroke-Like Episodes in MELAS:Analysis of Neurovascular Cellular Mechanisms. Current Neurovascular Research, 2005, 2:29- 45.
 [6]Iizuka T, Sakai F, Suzuki N, et al. Regional cerebral blood flow and cerebrovascular reactivity during chronic stage of stroke-like episodes in MELAS- implication of neurovascular cellular mechanism. Journal of the Neurological Sciences, 2007, 257:126-138.
 [7]戚晓昆, 钱海蓉, 郭玉璞, 等. MELAS型线粒体脑肌病的临床、病理及影像学研究. 中华神经科杂志, 2001, 34（4）: 232-234.