右归丸治疗膝骨关节炎实验研究进展_李万云.pdf

膝骨关节炎是一种由多种因素引起的以膝关节软骨退行性改变为主要特点的骨关节疾病，主要包括软骨细胞的凋亡、细胞外基质的降解以及炎性细胞因子的增多等病理变化。右归丸具有温肾补阳、益精填血之功效，大量动物实验研究表明，右归丸可以促进膝骨关节炎软骨细胞的增殖和抑制软骨细胞的凋亡，减少细胞外基质的降解，减少炎性细胞因子的活性，调控钙离子代谢，从而达到膝骨关节炎软骨修复的作用。现将近年来的实验研究成果进行综述。关键词关键词 膝骨性关节炎；右归丸；实验研究；综述 中图分类号中图分类号 R R274274.9 9 文献标识码文献标识码 B B 文章编号文章编号 10081008-18791879(20232023)0808-00660066-0404DOIDOI：1010.1978719787/j/j.issnissn.10081008-18791879.20232023.0808.019019Experimental Research Progress of Yougui Pill in Treating Knee OsteoarthritisExperimental Research Progress of Yougui Pill in Treating Knee OsteoarthritisLI Wan-yun1,4,YAN Chun-lu1,2.3,AN Fang-yu1,2.3,WANG Bin4(1.Gansu University of Traditional Chinese Medicine,Lanzhou,Gansu 730000;2.Dunhuang Key Laboratory of the Ministry of Education,Lanzhou,Gansu730000;3.Key Laboratory of Molecular Medicine and TCM Prevention Research of Major Diseases in Gansu Province,Lanzhou,Gansu730000;4.Liangzhou Hospital,Wuwei City,Gansu Province,Wuwei,Gansu,733000)AbstractAbstractKnee osteoarthritis is a bone and joint disease caused by the degenerative changes of knee cartilage caused by various factors,mainly including the apoptosis of chondrocytes,the degradation of extracellular matrix and the increase of inflammatory cytokines.Right pill has the effect ofwarm kidney fill Yang,essence,a large number of animal experimental studies show that right pill can promote the proliferation of knee osteoarthritischondrocytes and inhibit the apoptosis of chondrocytes,reduce the degradation of extracellular matrix,reduce the activity of inflammatory cytokines,regulate calcium ion metabolism,so as to achieve the role of knee osteoarthritis cartilage repair.The experimental research results in recent years arenow reviewed.KeywordsKeywordsKnee osteoarthritis;right return pill;experimental research;review膝骨性关节炎（knee osteoarthritis,KOA）为中老年人群常见的非感染性退行性、进展性骨关节病，以软骨细胞减少、关节基质崩解为主要特征1，致残率、致畸率在目前慢性、进行性关节疾病中较高，多因膝关节负重大及活动多所致，临床表现以关节疼痛或肿胀，关节活动范围、幅度缩小，旋转屈伸不利等为主。临床上KOA治疗以口服用药为主，包括软骨保护药、非甾体抗炎药、硫酸软骨素等，但不良反应明显，不宜长期应用2。在中医学理论中，KOA多归属“膝痛”“骨痹”等范畴，病位在肝、肾，病性以肾虚为主，兼有实证3。多因肾阳不足，经脉骨骼失养，不荣则痛；外邪包括风、湿、寒，侵袭人体，气血运行受阻，气滞血瘀，痹阻关节、脉络，不通则痛，发为KOA，该病治宜补肝肾，强筋骨，散寒通络，祛风除湿，活血化瘀4。右归丸主治骨髓空虚，肾阳不足，腰膝酸软等病症，对KOA有很好的临床疗效。大量动物实验研究表明，右归丸可以促进KOA软骨细胞的增殖并抑制软骨细胞的凋亡，减少细胞外基质的降解，减少炎性细胞因子的活性，调控钙离子代谢，从而达到KOA软骨修复的作用。笔者对近年的相关实验进行分析总结如下。1 1右归丸的功效及现代药理作用右归丸的功效及现代药理作用右归丸源于 景岳全书，有补肾养精、温肾助阳之功效，可用于肾阳不足、命门火衰，腰膝酸软的病症。方药组成：山茱萸、当归、菟丝子、附子、枸杞子、山药、熟地黄、鹿角胶、肉桂、杜仲等。方中附子、肉桂、鹿角胶为君药，三者共用补肾中元阳，温里祛寒；山茱萸、枸杞子、熟地黄、山药为臣药，具有滋阴益肾，养肝补脾，填精补髓之功效；杜仲、菟丝子为佐药，兼具补肝肾，强腰膝之功效；再配以当归养血和血，共补肝肾精血。诸药合用，以温肾阳为主，而阴阳兼顾，肝肾并补，阴中求阳为其特点，使元阳得以归原，全方共奏填精益髓、温补肾阳的功效5。现代药理研究发现，补肾活血中药可改善*基金项目基金项目：甘肃省高校重大疾病分子医学与中医药防治研究重点实验室开放基金资助项目（No.FZYX17-18-11）；甘肃省中医药管理局科研项目（GZKP-2021-34）作者简介作者简介：李万云（1984-），男，研究生在读，主治医师，研究方向：中西医结合治疗骨科常见病。通讯作者通讯作者：颜春鲁（1979-），男，医学博士，副教授，研究方向：中西医结合防治慢性骨病研究。66第8期李万云 等右归丸治疗膝骨关节炎实验研究进展KOA大鼠膝关节软骨形态，保护软骨、延缓软骨退变。方中熟地黄性味甘温，功能滋阴补血、益精填髓，药理研究表明从地黄中提取出来的地黄梓醇，属于环烯醚萜苷化合物，地黄梓醇可减轻炎症反应、对成骨细胞具有促进增殖，对炎性成骨细胞有抗炎保护作用6,7；杜仲性味甘温，可强筋骨，补肝肾，研究表明杜仲醇提取物通过减轻炎症反应，抑制细胞凋亡，提高KOA软骨细胞活性，对骨关节炎（osteoarthritis,OA）大鼠关节软骨具有保护作用8,9；山茱萸性味酸温涩，补益肝肾、涩精，其含有的山茱萸总甙可降低炎症因子表达，抑制OA软骨细胞凋亡，促进其增殖10；雷公炮炙论 言：“补人卫气，助人筋脉。”菟丝子性味甘温，滋补肝肾，菟丝子多糖对关节软骨修复作用得到有力的证实11；枸杞子性味甘平，滋补肝肾，药性论 讲到：“能补益精诸不足”，有研究报道枸杞多糖可抑制关节软骨退变，调节机体某些相关因子的表达，降低OA软骨细胞炎性细胞因子水平12-13。当归性味甘辛温，补血活血，较多的文献证实当归治疗 OA 是通过缓解炎症反应、调节雌激素和改善肥胖、保护软骨实现的14。鹿角胶为血肉有情之品，本经 中言：“主伤中劳绝，腰痛羸瘦，补中益气”具有益精养血、温补肝肾之功效，近年来，研究发现鹿角胶对软骨细胞有促进增殖，对软骨细胞凋亡可产生抑制作用，从而一定程度上减缓KOA15,16。附子具有调节关节软骨代谢、抗炎镇痛的作用17。综上所述，补肾中药治疗KOA有效，药理学研究发现右归丸对KOA大鼠有多种作用机制，选择右归丸作为治疗药物，对于延缓KOA病情进展，解除疼痛和关节僵硬，甚至逆转关节恶化，有重要意义。2 2关节软骨功能及退变原因关节软骨功能及退变原因关节软骨是一种无淋巴、无神经及血管的组织，损伤后自身难以修复。膝关节软骨损伤是普通人群和运动员的难治性、多发关节病18。关节软骨具有润滑、减震、传导力的作用，在关节运动中机械力经过关节软骨传导，较均匀分布在软骨下骨，从而减少外力对软骨下骨的损害19。研究表明软骨细胞衰老通过表观遗传学、端粒长度缩短、氧化应激、DNA损伤应答反应、线粒体功能障碍、衰老相关基因p53、p16、p21蛋白表达以及干细胞衰老等途径参与OA的病理过程，以及作用于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、长寿蛋白SIRT6等靶点来缓解OA20。3 3右归丸治疗膝骨关节炎软骨修复实验研究右归丸治疗膝骨关节炎软骨修复实验研究3.1 延缓关节软骨退变 关节软骨发生细胞结构异常、功能消失是KOA的病理特征，应保护软骨功能、使细胞结构得到修复，Wnt诱导分泌蛋白1（WISP1）在退变滑膜及软骨中异常增高，OA滑膜损伤，关节软骨遭到破坏，可能激活 Wnt/-连环蛋白（-catenin）信号通路，使关节软骨中-catenin、Wnt和WISP-1基因表达及蛋白水平明显增高，促进蛋白酶MMPs释放来加速胶原蛋白，软骨蛋白多糖、聚集蛋白聚糖酶等分解，妨碍软骨细胞分化及增殖21。大鼠实验表明22，右归丸能够防止Wnt、WISP1过度表达，有效抑制 Wnt/-catenin 信号通路，从而减轻KOA关节软骨的退化。3.2 抑制软骨细胞凋亡 一般情况下，为维持细胞数量及功能的稳定，软骨细胞凋亡和增殖处于动态平衡，一旦打破这一动态平衡，关节软骨破坏就会发生过度凋亡。Caspase-3阳性细胞数量的变化是评价细胞凋亡的指标之一，细胞质中的 Bcl-2蛋白家族对细胞凋亡进行中心调控，具有抗凋亡作用，caspase-3 促进 DNA 降解而使细胞凋亡，是通过激活DNA降解酶实现的，Bax能够促进细胞凋亡23。有实验研究发现24，KOA模型大鼠的软骨组织型胶原（COL-）、Bcl-2蛋白表达较正常小鼠明显降低，右归丸通过下调 Bax 和 caspase-3 表达，上调 Bcl-2表达来减缓COL-的降解，从而有效延缓关节软骨退变，保护KOA模型鼠关节软骨，调控蛋白质Beclin-1发挥细胞代谢、增殖、凋亡的重要调控作用，实验表明25右归丸能够通过抑制磷酸化的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/磷酸化的蛋白激酶B/软骨组织磷脂酰肌醇3-激酶的表达，使得Beclin-1的蛋白表达明显升高，KOA大鼠骨关节得到修复，诱导细胞自噬，阻止软骨细胞组织凋亡及退化。3.3 调控钙离子通路 OA多因软骨细胞修复软骨能力下降所导致，病理及热休克蛋白90通过促进机体关节软骨细胞释放NO，加重OA机体的关节软骨退化。蛋白质 Mprip可以提高细胞内 Ca2+敏感性，钙离子（Ca2+）-钙调蛋白信号通路（CaM）及其相关蛋白可促进软骨细胞形成、分化，使软骨损伤修复能力得到提升。相关实验表明26右归丸可能是通过调控钙离子代谢抑制Hsp90，促进KOA模型鼠软骨组织CaM和Mprip的蛋白表达，提高软骨细胞修复能力27。3.4 抑制细胞基质降解 COL、聚集蛋白聚糖等构成关节软骨细胞基质（ECM），ECM 在关节软骨表面大量分布，其在组织的功能和结构上起着重要作用，维持关节软骨的分化、生长，使骨之间摩擦系数 67按摩与康复医学2023年第14卷降低，各种震动得到缓冲。参与调节成骨、破骨的骨的生成诱导因子（OGN）是 ECM 蛋白多糖的一种，骨生成诱导因子（ON）有加速骨形成、重建、钙化的功能，二者在KOA软骨重构过程中发挥作用，动物实验显示28，右归丸减缓软骨退变，是通过上调OGN、ON表达，抑制糖原合成酶激酶-3蛋白的表达，从而抑制Wnt信号通路，来提高骨形成及重建速度，达到控制KOA病情的目的。有研究发现29，如果破坏ECM正常情况下的降解、合成，将导致关节功能下降、完整性丧失，ECM代谢的主要蛋白酶MMPs是一类胶原蛋白水解酶，能够降解ECM中的所有成分，蛋白酶 MMPs异常表达将导致 ECM 降解30，故蛋白酶MMPs已成为多种药物治疗KOA的作用靶点。安方玉等31研究发现，右归丸通过抑制大鼠磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B/核转录因子kappa B信号通路，减轻炎症反应，防止ECM过度降解，缓解 KOA 关节软骨退变。另外一项研究发现32，右归丸通过上调纤连蛋白表达，下调Hsp90的蛋白表达使ECM的降解与合成处于动态平衡，减缓细胞外基质的降解，加速软骨重构，减少软骨细胞凋亡，发挥对KOA的治疗作用。3.5 调控各类炎症因子 近年来，研究表明炎性细胞因子与KOA的发生密切，进行软骨保护和修复，是通过多种药物下调促炎性细胞因子和拮抗促炎性细胞因子的浓度来实现的33。一项研究发现34，右归丸实现对关节软骨细胞的保护作用，主要通过抑制炎症介质白细胞介素-6、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-释放间接增强金属蛋白酶抑制物的的含量表达和进一步降低基质金属蛋白酶的含量，通过减少KOA模型大鼠产生IL-6、IL-1、TNF-；不仅减少软骨基质降解，还能直接抑制炎症反应，保护软骨细胞、组织，延缓关节退化及KOA发展进程。颜春鲁等35的实验研究认为，右归丸通过减低软骨组织转录激活因子3/IL-6信号转导和信号通路活性，抑制炎症反应，延缓其对关节软骨的损害。4 4小结与展望小结与展望由于膝关节主要参与人体稳定、行走及肢体复杂的运动。KOA具有很高的发病率及致残率，而且治疗困难，病程漫长、病情迁延，对社会造成的负担日益加重，现阶段治疗的主要目的是延缓病情、改善症状，中医药具有患者易接受、副作用小、疗效佳、安全性高的优势，在KOA的治疗中，右归丸取得了满意的临床疗效。实验研究表明右归丸可以通过调控钙离子代谢，抑制软骨细胞凋亡，调控炎症因子释放，减轻炎症反应，延缓关节软骨退变，抑制ECM降解等，达到对KOA的治疗作用。以后的实验研究可以从多途径、多靶点、多机制方面入手，将会更好的揭示出右归丸治疗KOA的作用机制。参考文献参考文献1 戴守达,陈刚,周正顺.膝骨性关节炎药物治疗进展J.医学综述,2020,26(02):331-335.2骨关节炎诊疗指南(2018年版)J.中华骨科杂志,2018,38(12):705-715.3 姚东文,张文兵.补肾活血法联合臭氧关节腔注射治疗肾虚血瘀型膝骨关节炎的研究J.中外医学研究,2020,18(34):23-25.4张隽.益骨汤治疗老年膝骨关节炎的临床价值J.中外医学研究,2022,20(27):10-14.5 周敏,方晓阳.左归丸及右归丸创方思想的历史考察J.中医杂志,2015,56(11):901-905.6 何强,钱卫庆,姚年伟,等.地黄梓醇对新生大鼠炎性成骨细胞的保护作用J.中国组织工程研究,2020,24(29):4626-4631.7 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