胰腺癌静脉血栓栓塞症相关危险因素的研究进展_尹志洁.pdf

胰腺癌静脉血栓栓塞症相关危险因素的研究进展*基金项目:省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室开放课题资助项目(SKL-HIDCA-2022-JZ4)1830054新疆医科大学第一附属医院胰腺外科2通讯作者，E-mail:chenqilong651003 sohucom830054乌鲁木齐新疆医科大学第一附属医院消化血管外科中心尹志洁1，孙永辉1，黄英杰1，陈启龙1，2【摘要】静脉血栓栓塞是常见的恶性肿瘤并发症，其与患者较短的生存时间和更早的疾病复发有关。肿瘤患者发生静脉血栓栓塞是由肿瘤特异性因素、治疗相关因素和患者自身因素共同作用的结果。静脉血栓栓塞症是胰腺癌的主要并发症之一，且胰腺癌患者发生静脉血栓的风险较高。胰腺癌发生静脉血栓栓塞事件涉及多种病理生理机制，且患者血栓前状态的发病机制复杂。本文就胰腺癌患者自身因素、治疗因素、肿瘤因素及生物标志物等方面进行综述，旨在寻找胰腺癌特有的静脉血栓危险因素，为临床医师甄别胰腺癌静脉血栓高风险人群提供理论依据。【关键词】胰腺癌;静脉血栓栓塞症;生物标志物;肿瘤基因组学中图分类号:735.9文献标识码:A文章编号:1009-0460(2023)03-0276-05Progress of risk factors associated with venous thromboembolism in pancreatic cancerYIN Zhijie，SUN Yonghui，HUANG Yingjie，CHEN Qilong Center of Digestive and Vascular Surgery，the FirstAffiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，ChinaCorresponding author:CHEN Qilong，E-mail:chenqilong651003 sohucom【Abstract】Venous thromboembolism is a common complication of malignant tumor，which is related to shorter survival timeand earlier disease recurrence Venous thromboembolism in tumor patients is the result of the joint action of tumor specific factors，treatment related factors and patients own factors Venous thromboembolism is one of the major complications of pancreatic cancer，andpatients with pancreatic cancer have a higher risk of venous thrombosis The occurrence of venous thromboembolism in pancreaticcancer involves a variety of pathophysiological mechanisms，and the pathogenesis of patients with prethrombotic state is complex Thisarticle reviews the self factors，treatment factors，tumor factors and biomarkers of pancreatic cancer in order to find the unique riskfactors of venous thrombosis of pancreatic cancer，and provide theoretical basis for clinicians to identify high-risk groups of venousthrombosis of pancreatic cancer【Key Words】Pancreatic cancer;Venous thromboembolism;Biomakers;Oncogenomics胰腺癌的发病率在世界范围仍呈上升趋势1-2，因其恶性程度极高，目前 5 年生存率仍不足 10%2，且术后复发率高，约 80%患者在 2 年内出现复发3。静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)是一种常见但仍未被充分认识的恶性肿瘤并发症4，其与患者较短的生存时间和更早的疾病复发有关5-6。肿瘤患者发生 VTE 是由肿瘤特异性因素、治疗相关因素和患者自身因素共同作用的结果7-9。而在所有肿瘤类型中，首次 VTE 的年发生率在胰腺癌中最高，为 15%10。一项丹麦大型队列研究显示，不同肿瘤类型的 6 个月 VTE 累积发病率不同，而胰腺癌 6 个月 VTE 累积发病率最高(4.4%，95%CI:4.1%4.8%)。11 胰腺癌发生 VTE 事件涉及多种病理生理机制12。胰腺癌患者血栓前状态的发病机制十分复杂，这些机制包括:(1)肿瘤改变宿主系统的蛋白质表达;(2)肿瘤表达促凝蛋白的机制，如组织因子(tissue factor，TF);(3)肿瘤压迫血管至血流淤滞;(4)抗肿瘤治疗造成血管内皮损伤等。Virchow血栓三联征无疑为我们了解胰腺癌发生 VTE 构建了框架，但胰腺癌发生 VTE 的机制尚不确切。胰腺癌患者 VTE 的发生可能是由上述多种途径的联合驱动，而不是由单一途径驱动的。肿瘤基因组分析谱的出现不仅阐明了肿瘤生物学，也为研究 VTE 的发生提供了新思路。本文结合国内外文献，就患者自身因素、肿瘤因素(如672临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3类型、分期、基因组学等)、治疗相关因素以及相关生物标志物进行综述，旨在为建立新型的胰腺癌患者 VTE 风险评估模型提供新思路。1胰腺癌患者自身因素导致胰腺癌患者发生 VTE 的因素是多元的，单用一元论阐明胰腺癌患者 VTE 的发生、发展及结局是不全面的。胰腺癌患者发生 VTE 的危险因素是多种多样的，可分为遗传性因素和获得性因素10，13-15。1.1遗传性因素抗凝血酶、蛋白 C 和蛋白 S 是人体内三种主要的天然凝血抑制剂，对预防异常血栓形成至关重要。这些抗凝蛋白的完全或中度缺乏导致 VTE 风险增加。这些缺陷是由于分别编码抗凝血酶、蛋白 C 和蛋白 S 的 SE-PINC1、POC 和 POS1 基因中的罕见突变或更常见的单核苷酸多态性(SNPs)造成的16。同样，编码凝血因子 V(FV)、凝血酶原和凝血因子 XI(FXI)基因的遗传变异也影响 VTE 的发生风险7，14，16-17。迄今为止，全基因组关联研究(genome-wide association studies，GWAS)18 已识别并验证了许多将遗传变异与 VTE 风险相关联的新基因位点，该研究确定了 34 个独立的遗传变异与非癌症患者的 VTE 有明显关联，这也为癌症患者 VTE 的形成提供了新思路。1.2获得性因素现已明确的患者自身危险因素包括高龄(65 岁以上)、吸烟、肥胖、近期外科手术、创伤、骨折、长期卧床、长途旅行以及心脑血管系统疾病等合并症11。此外，既往发生过 VTE 患者有 67 倍的 VTE 复发风险19-20。而致残性共病的出现和 VTE 事件的潜在增加，会导致胰腺癌患者总生存率的降低。2肿瘤因素胰腺癌患者发生 VTE 的风险是高度异质性的，并且很大程度上取决于患者的潜在风险状况，包括肿瘤类型、肿瘤分期、肿瘤位置及胰腺癌基因组分析。2.1肿瘤类型大量研究表明，癌症相关血栓(cancer-asso-ciated venous thromboembolism，CAT)的风险很大程度上受到潜在癌症类型的影响，在所有癌症类型中，胰腺癌血栓形成风险最高21。而在胰腺肿瘤中，胰腺腺癌相比于非腺癌胰腺肿瘤(non-adenocarcinoma pancreatic neoplasm，NACPN)预后更差，且更具有侵袭性2，22。一项纳入 441 例胰腺手术患者的研究结果显示，胰腺腺癌和 NACPN 患者的 VTE 发生率都很高。这一比例约为 20%，与之前的研究一致，表明 VTE是胰腺癌患者手术后的常见并发症。但 NACPN 患者的手术时间比胰腺腺癌患者更长，其原因可能是 NACPN 手术切除标本时需要保留脏器以及相关重要血管。尽管手术时长存在差异，但胰腺腺癌患者的 VTE 相关死亡率高于 NACPN患者23。2.2肿瘤分期一些研究表明，胰腺癌患者中 VTE 最重要的危险因素是转移性疾病的存在24-26。在一项纳入 165 例胰腺癌患者的回顾性队列研究中，胰腺癌发生转移与 VTE的风险增加 4.8 倍相关;研究中 51 例发生 VTE 的患者中有41 例在诊断时发生了转移27。大量研究证实，VTE 的风险随着肿瘤分期的增加而增加14，21，26。一项来自芬兰的回顾性队列研究显示，与有疾病复发的患者相比，VTE 的发生率明显高于无疾病复发患者20。故可见肿瘤分期越晚可能与VTE 风险增加有关。2.3肿瘤位置一项研究发现，肿瘤原发位置是胰腺癌患者发生 VTE 的独立预测因素(H=2.06，95%CI:1.09 3.01，P=0.027)26。在矫正混杂因素后，多因素分析结果显示，VTE 的发生与肿瘤原发位置和肿瘤分期有关。该研究发现，病变位于胰腺颈部且不可切除的胰腺癌患者发生 VTE的累积概率增加。然而，Blom 等28 发现，患有胰腺体、胰腺尾部肿瘤的患者相比胰腺头部肿瘤患者发生 VTE 的风险增加了 2 倍，这可能与胰腺体和胰腺尾部肿瘤临床症状出现晚且不易发现有关。2.4胰腺癌基因组分析遗传和表观遗传改变是致癌转化的基础，并导致转录组、蛋白质组和分泌组的改变，所有这些都可能间接或直接影响凝血系统。转化的肿瘤细胞可招募血栓形成免疫细胞，或直接上调凝血级联因子29-30。在胰腺癌中，K-as 突变与炎症相关31。与此相一致，一项 726 例实体瘤患者的前瞻性队列研究显示，47 例胰腺癌患者的白细胞介素(IL)-1 和 IL-6 水平与 VTE 相关，但在其他癌症中并无此相关性32。鉴于 K-as 突变不仅是将细胞转化为恶性表型的主要驱动因素之一，而且也是诱导高凝状态的细胞变化的关键因素，K-as 突变状态应被视为胰腺癌 VTE 风险模型的主要候选因素。3治疗相关因素3.1手术治疗手术是发生 VTE 的重要危险因素。一项针对 1915 例胰腺癌患者进行的早期观察性研究显示，383例需要胰腺手术的患者中有 127 例(33.1%)发生了术后VTE。然而，胰腺癌手术患者发生 VTE 受手术方式、手术时间、有无输血及术中有无血管重建等多重因素的影响33。在一项纳入 947 例行胰腺手术的研究中发现，手术时间长且同时伴有多脏器切除是发生 VTE 的危险因素34。另一项研究显示，胰腺癌患者使用微创手术增加了 VTE 的发生风险35。一项分析胰十二指肠切除术联合静脉切除对 VTE影响的研究显示，接受伴有静脉切除和不伴有静脉切除的胰十二指肠切除术的患者中，在 90 天死亡率、术后总并发症发生率、并发症严重程度分级、再手术、再入院及住院时间方面均无差异。但伴有静脉切除的患者长期生存率低，且静脉血栓形成常见，并可发生在手术后很长时间。这可能与联合静脉切除的患者肿瘤分期晚，以及静脉切除造成血管内皮受损导致 VTE 的发生率增加有关36。3.2抗肿瘤治疗3.2.1化疗化疗也是目前 VTE 公认的危险因素23。一772临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3项研究20 对术前抗肿瘤治疗是否会增加术后 VTE 的发生风险进行分析，结果表明，术前抗肿瘤治疗是胰腺癌患者手术后发生 VTE 的独立风险因素。众所周知，以顺铂为基础的化疗会增加癌症患者发生 VTE 的风险37。顺铂诱导血栓形成的确切机制尚不清楚，但可能部分是由于诱导内皮细胞凋亡和随后释放的微粒子所致30。而奥沙利铂尚未被证明会增加 VTE 的发生风险。氟尿嘧啶是另一种细胞毒性药物，已被证明会导致内皮损伤38。但在既往研究中，接受吉西他滨化疗的患者和接受 FOLFIINOX 方案化疗的患者在VTE 发生率方面并没有差异24，39。3.2.2免疫治疗胰腺癌存在多种对化疗抵抗的机制，如遗传和表观遗传学改变以及复杂而致密的肿瘤微环境。肿瘤微环境中存在不同类型的免疫细胞，这些免疫细胞在治疗耐药性、肿瘤进展和致癌性中起着至关重要的作用40。故靶向和调节肿瘤免疫微环境不仅可以使免疫系统转向抗癌，还可以提高肿瘤对化疗的敏感性。免疫检查点抑制剂(im-mune checkpoint inhibitors，ICIs)等免疫治疗的应用可能是逆转胰腺癌治疗困境的有效手段，然而，有报道在使用 ICIs治疗后癌症患者的血栓事件发生率较高41-42。这与患者所处疾病的阶段密切相关，在胰腺癌中，ICIs 的联合用药治疗优于单药治疗40，也是目前无法评估 ICIs 对 VTE 影响的原因。4相关生物标志物既往研究发现，VTE 的发病率在不同的癌症类型中有所不同7，43。这表明 VTE 可能存在癌症类型特异性的通路以及生物标志物。4.1组织因子阳性膜泡(TF+MVs)人类胰腺肿瘤细胞表达高水平的 TF 并释放 TF+MVs，且 TF 表达与组织学分级显著相关44。胰腺肿瘤可分泌高水平的 TF+MVs，TF+MVs 具有较强的促凝活性，可启动外源性凝血途径从而激活凝血系统，而胰腺手术可显著降低循环血液中 TF+MVs 的水平45。这些研究表明，TF+MVs 有助于胰腺癌患者的 VTE 形成，并可能是评估胰腺癌患者发生 VTE 风险的一个可靠的生物标志物。4.2血小板血小板聚集在 CAT 的形成过程中也起到重要作用，胰腺癌患者血清中血小板因子 4 的水平与 VTE 形成及胰腺癌预后有关46。Mezouar 等47 在异位癌模型中，用抗血小板药物氯吡格雷治疗移植人类胰腺癌细胞株的小鼠，结果显示，抗血小板策略可以有效地治疗癌症相关的血栓形成，并减少胰腺癌在小鼠体内的进展。4.3中性粒细胞Mauracher 等48 的研究表明，中性粒细胞 可 能 通 过 释 放 中 性 粒 细 胞 胞 外 陷 阱(neutrophilextracellular traps，NETs)来增强血栓形成。而血浆瓜氨酸化组蛋白 H3 是 NET 形成的生物标志物，其血浆水平能预测胰腺癌患者 VTE 的发生。此外，活化的中性粒细胞释放蛋白酶，降解抗凝血 TF 通路抑制剂，从而增加 TF 活性和凝血途径的激活。4.4糖类抗原 CA199CA199 是一种肿瘤特异性大分子糖蛋白抗原，是目前胰腺癌的诊断及复发最敏感的指标49。Peippo 等50 的研究表明，肿瘤标志物 CA199 可预测胰腺癌患者的 VTE 发生率。可能原因为 CA199 升高能促进血小板和中性粒细胞活化从而激活凝血途径，促使血液进入高凝状态，最终导致 VTE 的发生。Faille 等14 将相关生物标志物CA199、D-二聚体、血管性血友病因子等整合到现有的风险预测模型(AM)中，发现 CA199 预测 VTE 的灵敏度和特异度最好。4.5微小 NA(microNAs，miNAs)miNAs 是一种调节蛋白质表达的小的非编码 NA。它们在几乎所有癌症类型中被确定为调节分子和生物标志物。Oto 等51 的一项前瞻性研究显示，miNAs 和中性粒细胞活化标志物可预测胰腺癌患者的 VTE 形成。该研究发现，7 个 miNAs(mi-30e-3p、let-7i-5p、let-7g-5p、mi-144-3p、mi-199a-3p、mi-101-3p和 mi-15a-5p)在 VTE 事件发生前的胰腺癌患者中显著下调，推测其可能参与了 VTE 形成的特异性补体、凝血和级联通路。该研究结果有望改变胰腺癌患者 VTE 的结局，在分子分型等角度为预防及治疗胰腺癌相关 VTE 提供新的思路。5小结与展望综上所述，了解胰腺癌 VTE 的病理生理学机制和危险因素，并纳入可能影响血栓形成风险(包括肿瘤遗传学)等新因素，从而完善现有风险评估模型，继而建立胰腺癌患者的 VTE 评分量表，从而更好地识别具有 VTE 极高风险的胰腺癌患者，最终可以从血栓预防中受益。参考文献1Frere C Burden of venous thromboembolism in patients with pan-creatic cancer J World J Gastroentero，2021，27(19):232523402Siegel L，Miller KD，Fuchs HE，et al Cancer statistics，2022 J CA Cancer J Clin，2022，72(1):7333Groot VP，ezaee N，Wu W，et al Patterns，timing，and pre-dictors of recurrence following pancreatectomy for pancreaticductal adenocarcinoma J Ann Surg，2018，267(5):93693454Chiasakul T，Patell，Maraveyas A，et al Discordant reportingof VTE in pancreatic cancer:A systematic review and meta-anal-ysis of thromboprophylaxis versus chemotherapeutic trials J JThromb Haemost，2021，19(2):4895015Farge D，Frere C，Connors JM，et al 2019 international clinicalpractice guidelines for the treatment and prophylaxis of venousthromboembolism in patients with cancer J/OL Lancet Oncol，2019 2022-05-12 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